Re´sultat de l`e´tude ToGA et importance de rechercher HER2 dans

R etour de congres
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Résultat de l’étude ToGA
et importance
de rechercher HER2
dans les cancers
de l’estomac et de la
jonction œso-gastrique
Olivier Bouche
^pital Robert-Debre, service
CHU Reims, ho
h
epato-gastroent
erologie et cancerologie
digestive, avenue du General-Koenig,
51092 Reims Cedex, France
e-mail : <[email protected]>
y
Tir
es a part : O. Bouche
404
du doc
etaxel chez les patients en bon
en
eral [3].
etat g
Le trastuzumab est un anticorps
monoclonal humanis
e dirige contre
HER2 efficace chez des patientes
atteintes d’un cancer du sein m
etastatique ou pr
ecoce HER2+ [1]. Le
trastuzumab a fait l’objet d’un essai
clinique evaluant son efficacit
e et sa
tol
erance dans le cancer de l’estomac
ou de la jonction œso-gastrique,
localement avanc
e ou m
etastatique.
L’essai randomis
e international ToGA
a d
emontr
e la sup
eriorit
e de l’association trastuzumab a la bi-chimioth
erapie par fluoropyrimidines (5FU
ou cap
ecitabine) plus cisplatine (FP)
toutes les 3 semaines par rapport a la
chimioth
erapie seule en terme de
survie globale : 13,8 vs 11,1 mois
(HR 0,74 ; IC 95 % : 0,60-0,91 ; p
= 0,004 6) dans les cancers gastriques
ou de la JOG localement avanc
es ou
m
etastatiques HER2+ [4]. Le risque de
d
ec
es etait r
eduit de 26 % (HR 0,74 ;
IC 95 % : 0,60-0,91). Les autres
crit
eres de jugement (survie sans
progression, d
elai avant progression,
taux de r
eponse globale, taux de
b
en
efice clinique, dur
ee de la r
eponse,
tol
erance) etaient egalement meilleurs
dans le bras avec trastuzumab [4].
Dans une analyse post-hoc, l’efficacit
e
du trastuzumab etait limit
ee au sous-
Pour citer cet article : Bouche O. Resultat de l’etude ToGA et importance de rechercher HER2
dans les cancers de l’estomac et de la jonction œso-gastrique. Hepato Gastro 2011 ; 18 :
404-406. doi : 10.1684/hpg.2011.0623
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 18 n8 4, juillet-ao^
ut 2011
doi: 10.1684/hpg.2011.0623
HEPATO GASTRO
et Oncologie digestive
evolution de l’incidence des
cancers
gastriques
est
diff
erente selon le type histologique
et la topographie tumorale. Ainsi,
l’incidence des ad
enocarcinomes de
type bien diff
erenci
e dit « intestinal »
selon Lauren et/ou des cancers distaux diminue, alors que celle des
types diffus (indiff
erenci
e a cellules
ind
ependantes) et/ou proximaux de
la jonction œso-gastrique (JOG ou
cardia) augmente [1]. La fr
equence
r
eelle des cancers de la JOG regroupant les ad
enocarcinomes du bas
œsophage, du cardia et de l’estomac
proximal est incertaine car plusieurs
classifications existent ; la plus
utilis
ee est celle de Siewert.
Le pronostic des cancers gastriques
avanc
es reste m
ediocre. Une m
etaanalyse Cochrane mise a jour en 2010
a confirm
e que la m
ediane de survie
de 1 an n’a encore jamais et
e atteinte
dans les etudes de phase III evaluant
les polychimioth
erapies [2]. Aucun
sch
ema standard ne fait l’objet d’un
consensus international. Le Th
esaurus
national de canc
erologie digestive
(TNCD) proposait en 2007 comme
r
ef
erence les chimioth
erapies a base
de fluroropyrimidine (5-Fluorouracile
(5FU) ou cap
ecitabine) associ
ee a un
sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine), plus ou moins de l’
epirubicine ou
L’
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Cancer gastrique et HER2
groupe de malades IHC2+/Fluorescent in situ Hybridization
(FISH)+ et IHC3+. Dans cette population, l’am
elioration de la
survie globale etait encore plus importante avec des
m
edianes de survie globale respectives de 11,8 mois vs
16 mois dans les bras FP et FP+trastuzumab [4].
Suite aux resultats de l’
etude ToGA, le trastuzumab a
obtenu en janvier 2010 une extension de l’autorisation de
mise sur le marche (AMM) en Europe dans le traitement de
l’adenocarcinome m
etastatique de l’estomac ou de la
jonction œsogastrique, avec surexpression tumorale de
HER2, en association a la cap
ecitabine ou au 5FU et au
cisplatine chez les patients n’ayant pas et
e pr
ec
edemment
traites pour leur maladie m
etastatique (premi
ere ligne
m
etastatique) [1]. La surexpression de HER2 doit ^
etre
d
eterminee par une m
ethode pr
ecise et valid
ee, d
efinie par
IHC2+ confirmee par un r
esultat FISH+, ou par IHC3+.
^t 2010, il est reconnu que
Suite au rectificatif d’AMM d’aou
la technique SISH (Silver in situ Hybridization) est une
alternative a la FISH. L’IHC doit ^
etre le test initial. Seules les
tumeurs IHC 2+ doivent ^
etre test
ees par Hybridation in situ
(HIS).
HER2 doit ^etre analys
e sur bloc en paraffine de pi
ece
operatoire ou de biopsies de la tumeur primitive ou de
m
etastases. L’evaluation est plus difficile sur les biopsies
compte tenu de la fr
equente h
et
erog
en
eit
e du marquage
HER2 ; c’est pourquoi il est tr
es important de respecter les
recommandations de la SFED (« le protocole de biopsies
doit comprendre au minimum 8 biopsies) et du TNCD [3] :
« Cinq a huit biopsies doivent ^
etre r
ealis
ees et atteindre
autant que possible la sous-muqueuse ; dans la forme
linitique, il est utile de r
ealiser soit des biopsies multiples
profondes au m^eme endroit, soit une macrobiopsie a l’anse
diathermique. »
Dans le cadre de l’AMM, le trastuzumab doit ^
etre associ
e
toutes les 3 semaines a une bi-chimioth
erapie par 5FU
a J5 ou cap
ecitabine
800 mg/m2/j en IV continu de J1 a J14 et cisplatine 80 mg/m2 IV
2 000 mg/m2/j per os de J1 a J1 toutes les 3 semaines durant 6 cycles [4]. Compte tenu
de la dose de cisplatine, le sch
ema est difficilement
r
ealisable en ambulatoire, sauf hydratation orale chez les
patients compliants. D’un point de vue pratique, il est a
noter quelques contraintes a prendre en compte : d’une
part concernant l’administration de l’association trastuzumab toutes les 3 semaines, et d’autre part, concernant le
cisplatine [1]. En effet, le cisplatine est le plus souvent
prescrit toutes les 2 semaines a une dose plus faible
(50 mg/m2) associ
e au sch
ema LV5FU2 [1]. Par ailleurs, le
cisplatine a ete largement supplant
e par l’oxaliplatine selon
le schema Folfox, Xelox ou Eox. De plus, lorsque la
capecitabine orale ne peut ^
etre prescrite (notamment en
cas de dysphagie), l’alternative intraveineuse 5FU est
administree toutes les 2 semaines selon le sch
ema LV5FU2
et non sur 5 jours toutes les 3 semaines [1]. Les seules
donnees disponibles en phase III concernent l’administra-
tion toutes les 3 semaines (dose d’AMM 6 mg/kg) ou
hebdomadaire du trastuzumab a la dose de 2 mg/kg dans
les cancers du sein en situation palliative ou adjuvante [1].
Seulement deux etudes de phase II ont montr
e la faisabilit
e
d’administrer le trastuzumab toutes les 2 semaines a la
dose de 4 mg/kg [1].
En cas de contre-indication au cisplatine, une option est
d’associer le trastuzumab a une monochimioth
erapie par
5FU ou cap
ecitabine (avis d’expert). Il est egalement
tentant d’administrer le trastuzumab en association avec
de l’oxaliplatine (Folfox ou Xelox). Cependant, dans une
etude pr
eclinique sur une lign
ee cellulaire de cancer
gastrique SNU-216, le trastuzumab et le cisplatine avaient
un effet synergique alors que le trastuzumab et l’oxaliplatine n’avaient qu’un effet additif [5]. Dans une phase II
evaluant l’association oxaliplatine-trastuzumab dans les
cancers du sein m
etastatiques, le taux de r
eponse objective
etait de 20 % et l’activit
e modeste, avec un temps m
edian
de progression de seulement 1,8 mois [6]. Le niveau de
preuve d’une substitution du cisplatine par de l’oxaliplatine
en association avec le trastuzumab reste donc insuffisant.
Cela peut ^
etre un avis d’expert hors AMM et hors TNCD qui
doit ^
etre discut
e en Reunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) [1].
La gestion pratique du trastuzumab est simple : dose de
charge (8 mg/kg) puis de 6 mg/kg toutes les 3 semaines et
traitement jusqu’
a progression (en monoth
erapie d’entre
tien apres les 6 cures de chimioth
erapie) [4]. Les effets
ind
esirables possibles sont les r
eactions li
ees a la perfusion et
les troubles cardiaques ou respiratoires. Les rares r
eactions a
la premi
ere perfusion justifient un d
ebit initial de perfusion
faible (90 minutes puis 30 minutes aux cures suivantes) et
une surveillance avec equipement de r
eanimation d’urgence
disponible [1]. Une pr
em
edication syst
ematique n’est pas
recommand
ee. Le trastuzumab peut induire une diminution
de la fraction d’
ejection ventriculaire gauche (FEVG)
r
eversible et favoris
ee par un ant
ec
edent de cardiopathie
ou de chimioth
erapie. Une evaluation cardiaque (clinique,
ECG et mesure de la FEVG par echographie, IRM ou
scintigraphie) est donc recommand
ee en pr
eth
erapeutique,
puis tous les 3 mois. L’association a une anthracycline est
contre-indiqu
ee. Si la FEVG diminue de 10 points et qu’elle
est inf
erieure a 50 %, le traitement doit ^
etre suspendu avec
nouvelle evaluation dans un d
elai de 3 semaines.
Le trastuzumab est la premi
ere bioth
erapie d
emontr
ee
efficace dans le traitement des cancers gastriques. C’est
donc une potentielle perte de chance de ne pas rechercher
HER2 chez un patient avec cancer gastrique ou de la JOG
et
erog
en
eit
e tumorale
metastatique. Compte tenu de l’h
de HER2, les biopsies endoscopiques doivent ^
etre multiples
notamment dans deux situations : absence de r
esection de
la tumeur primitive (m
etastases synchrones) ou chimioth
erapie pr
eop
eratoire qui peut g^
ener l’analyse de
l’expression de HER2 sur la pi
ece op
eratoire.
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 18 n8 4, juillet-ao^
ut 2011
405
Les donnees pr
esent
ees dans ce compte rendu sont
susceptibles de ne pas ^
etre valid
ees par l’Afssaps et ne
doivent donc pas ^
etre mises en pratique. Ce compte rendu
a ete realise avec le soutien des laboratoires Roche et est
sous la responsabilit
e de l’auteur.
re
^ts : laboratoires Roche.
Conflits d’inte
&
Références
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