Anxiolytiques, hypnotiques, M1 SdM 2016-2017

Les psychotropes
Jacqueline Azay-Milhau :
Anxiolytiques
Hypnotiques
Neuroleptiques
Anti-épileptiques
Catherine Oiry-Cuq:
Antidépresseurs
Classification des Psychotropes
Définition des psychotropes (Delay, 1957):
Substances chimiques qui sont susceptibles de modifier
l’activité mentale sans préjuger du type de cette modification.
Classification de Delay et Deniker
fondée sur la notion de « tonus mental »:
 Substances sédatives ou psycholeptiques
 Substances qui élèvent le tonus mental ou psychoanaleptiques
 Substances qui perturbent l’activité mentale ou psychodysleptiques
PSYCHOLEPTIQUES OU SÉDATIFS PSYCHIQUES
 Les Hypnotiques
 Les Anxiolytiques
 Les Neuroleptiques ou antipsychotiques
 Les Régulateurs de l’Humeur (Thymorégulateurs)
PSYCHOANALEPTIQUES OU STIMULANTS PSYCHIQUES
 Les Antidépresseurs
 Les Stimulants de la Vigilance
 Autres stimulants
PSYCHODYSLEPTIQUES OU PERTURBATEURS DE
L’ACTIVITÉ MENTALE
 Hallucinogènes, Inducteurs d’ivresse, Stupéfiants
Les Anxiolytiques
Dr Jacqueline Azay-Milhau
MCU Pharmacologie
PLAN
Introduction
I-Généralités sur l’anxiété
II- Les médicaments anxiolytiques
A- Les benzodiazépines anxiolytiques (BDZ)
B- La Buspirone®
C- L’Hydroxyzine Atarax®
D- Autres médicaments utilisés dans l’anxiété
(DSM V)
 Les antidépresseurs
 Les antiépileptiques
 Les neuroleptiques atypiques
 Les b bloquants
Conclusion
Introduction:
 Les anxiolytiques sont des substances chimiques de structures variées
 Propriété commune: réduire ou supprimer l’angoisse et
provoquer une sédation
 Sont aussi appelés « Tranquilisants »
 Les anxiolytiques agissent sur les névroses.
Les neuroleptiques agissent sur les psychoses
 Au niveau socio-économique: Pb liés au BDZ
(prescription abusive, pharmacodépendance…)
I-Généralités sur l’anxiété
Etat d’anxiété normal
≠
si interférences
avec des activités quotidiennes
Etat d’anxiété pathologique
Plusieurs désordres dans l’anxiété:
- Anxiété Généralisée
- Anxiété sociale
- Attaque de panique
- Phobies
- Stress post-traumatiques
- Troubles obsessionnels compulsifs (TOC)
Nécessité dans certains cas: approche psychologique
+ Tt Médicamenteux
II- Les médicaments anxiolytiques
Les plus importants et les plus nombreux sont les benzodiazépines
A- Les benzodiazépines anxiolytiques (BDZ)
1) Structure chimique
Alprazolam
Bromazépam
Clorazépate
Xanax®
Lexomil®
Tranxène®
Diazépam
Oxazépam
Prazépam
Valium®
Séresta®
Lysanxia®
Nordazépam
Lorazépam
Clobazam
Nordaz®
Témesta®
Urbanyl®
2) Mécanisme d’action
Les BDZ se fixent sur le R
Les BDZ se
GABAA /CanalChlore
du
fixent sur le
GABA, R membranaire
R GABAA à
/Canal sur
activité de canal ionique
un site allostériqueChlore du
GABA
 Le GABA:
Neuromédia
Le GABA (acide teur
gamainhibiteur
aminobutyrique): du SNC
Neuromédiateur inhibiteur
du SNC
Récepteur GABAA
Canal
Cl-
Canal chlore modulé par le GABA
et par les benzodiazépines (BZD)
Mécanisme d’action des BDZ
Perméabilité anionique :
Fibre inhibitrice
potentiel d’action
Flux entrant
d’ions chlorures
BZD
Neuromédiateur:
GABA
Canal
chlore
Hyperpolarisation
ClPPSI
PPSI: Potentiel Post-Synaptique Inhibiteur
Vm
-65mV
Les BDZ potentialisent l’effet du GABA
temps
3) Effets pharmacologiques
Les BDZ possèdent toutes quatre propriétés:
 Anxiolytiques
 Hypnotiques
 Anticonvulsivantes
 Myorelaxantes
4) Indications thérapeutiques des BDZ anxiolytiques
 Manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes
 Etats névrotiques
 Intoxication alcoolique
Durée de prescription : 12 semaines sauf clorazépate 28 jours
5) Pharmacocinétique
 Absorption digestive complète, Biodisponibilité excellente
 Distribution:
Forte liaison aux protéines plasmatiques
Passe la BHE, BFP, dans le lait
 Métabolisme: hépatique (cyp3A4) avec métabolites actifs
 T1/2 vie long
Anxiolytiques
 Elimination urinaire
6) Effets indésirables
 Amnésie antérograde
 Effets résiduels diurnes
 Dépendance psychique puis physique
Etat de manque
 Syndrome de sevrage si arrêt brutal
 Tolérance
 Réactions paradoxales chez l’enfant et le sujet âgé
 Troubles du comportement
 Perturbation de l’architecture du sommeil
 Dépression respiratoire centrale si administration IV
 Hypotonie musculaire
7) Interactions médicamenteuses et Contre-indications
1- Pharmacocinétiques
 Substances modifiant le métabolisme des BDZ:
Inducteurs et inhibiteurs du cyp3A4
 Substances modifiant la résorption:
topiques intestinaux (pansements gastriques)
2- Pharmacodynamiques
 Potentialisation des effets sédatifs des BDZ avec:
Dépresseurs du SNC (hypnotiques, neuroleptiques…)
Alcool
 Potentialisation de l’activité myorelaxante avec:
Dépresseurs neuromusculaires: (curarisants et myorelaxants)
CI:
• Insuffisance respiratoire sévère
• Syndrome d’apnée du sommeil
• Insuffisance hépatique sévère
• Myasthénie
• Hypersensibilité
• Grossesse, Allaitement
8) Maniement des BDZ et Toxicité
Maniement:
 Débuter le traitement par des doses faibles
 Réduction de posologies chez IH, IR, sujet âgé
 Ne pas reconduire la prescription d’anxiolytiques
 Arrêt progressif du traitement sur 6 à 12 semaines
Toxicité:
 Peu toxiques
 Si intoxication aigue volontaire: coma calme ou simple endormissement
 Si dose plus forte: dépression respiratoire + hypotension
Flumazénil Anexate® , antagoniste compétitif des R. des BDZ si surdosage
B- La Buspirone®
1) Structure chimique
2) Mécanisme d’action non totalement élucidé
 Elle agit sur R. 5HT1A, récepteur
membranaire couplé à une protéine G
A
 Agoniste partiel des R.5HT
1A
présynaptiques
 Antagoniste des récepteurs D2
3) Effet pharmacologique
 Effet anxiolytique non sédatif d’action retardée,
moins intense que celui des BDZ.
4) Indications thérapeutiques
 Anxiété réactionnelle
 Anxiété au cours des névroses
 Anxiété généralisée
Durée maximale de prescription: 12 semaines
5) Pharmacocinétique
Forte liaison aux protéines plasmatiques
Effet de 1er passage hépatique important
T1/2 vie: 2 à 11h
Elimination mixte
6) Effets indésirables
Vertiges, céphalées, sensations ébrieuses
Troubles digestifs
MAIS Pas de dépendance
Pas de syndrome de sevrage
7) Interactions Médicamenteuses et Contre-Indications
CI:
IR
IH
Hypersensibilité
Grossesse et Allaitement
AD: Substances qui augmentent la sédation
C- L’Hydroxyzine Atarax®
1) Structure chimique
2) Mécanisme d’action
Antagoniste des R. H1 de l’histamine
Anticholinergique
3) Effets pharmacologiques
Effet Anxiolytique sédatif
Effet anti-histaminique
Effet anticholinergique
4) Indications thérapeutiques
Anxiété mineure
Traitement symptomatique de l’urticaire
Traitement des insomnies d’endormissement en 2ème intention
Durée maximale de prescription: 12 semaines
5) Pharmacocinétique
Métabolisme hépatique
T1/2 vie: 6 à 8h
6) Effets indésirables
Effets atropiniques
Effets anti-histaminiques
Syndrome de sevrage
Tératogène
7) Interactions Médicamenteuses et Contre-Indications
AD: Médicaments atropiniques
Alcool
CI:
Glaucome à angle fermé
Adénome prostatique
Hypersensibilité
Grossesse Allaitement
Conclusion
Les médicaments anxiolytiques sont nombreux et très utilisés. Depuis 1992, les
traitements de l’anxiété sont prescrits au maximum pour 12 semaines. Ils sont prescrits
à la dose la plus faible et sur la période la plus brève possible.
De nombreux modèles expérimentaux existent pour mettre en évidence l’effet
anxiolytique d’une molécule (Ex: le test de la croix de maze)
Autres traitements:
la phytothérapie
les thérapies cognitivo-comportementales
Conseils pour lutter contre l’anxiété:
- de boissons stimulantes
- d’alcool
+ d’activité physique quotidienne
Technique de relaxation, Psychothérapie
de soutien
Hypnotiques
Dr Jacqueline Azay-Milhau
MCU Pharmacologie
PLAN
Introduction
I-Rappel physiologique sur le sommeil
II- L’insomnie
III- Les médicaments hypnotiques
A Les benzodiazépines hypnotiques
B Dérivés apparentés aux BDZ
C Phénothiazines anti-histaminiques
D Les agonistes des R. de la mélatonine
E L’hydroxyzine Atarax®
Conclusion
Introduction
 Les troubles du sommeil sont un motif fréquent de plainte:
difficulté d’endormissement (délai de plus de 30 min.),
sommeil entrecoupé de réveils, sommeil non réparateur…
 Les hypnotiques sont des substances psycholeptiques
dont le but est de provoquer le sommeil chez l’homme.
La prescription de médicaments hypnotiques doit être évaluée
et ne doit pas être la réponse médicale systématique à une plainte
d’insomnie.
 L’effet hypnotique implique une dépression du SNC
plus prononcée que dans la sédation.
 Dépression graduelle du SNC liée à la dose
 Les hypnotiques sont des médicaments très prescrits. Il
existe de nombreuses spécialités.
 Il y a avec ces médicaments:
• Risque de Tolérance
• Potentialités à induire une dépendance
• Possibilité d’usage abusif
I- Rappel physiologique sur le sommeil
EEG: Différents stades de vigilance avec des ondes de fréquences
différentes:
• La veille
• Le sommeil lent (SL)
• Le sommeil paradoxal (SP)
Le sommeil lent se divise en quatre stades de profondeur croissante:
 Stade 1: stade d’endormissement (tonus musculaire,
mouvements oculaires lents)
 Stade 2: tonus musculaire, pas de mouvements oculaires
 Stade 3 et 4: Sommeil profond (tonus musculaire diminué,
pas de mouvements oculaires)
Le sommeil paradoxal: tonus musculaire aboli, mouvements oculaires
rapides, activité onérique.
Le sommeil:
Cycles de 60 à 100 mn de SL et SP qui se succèdent.
Adulte: 7 à 9h/jour de sommeil idéalement
En une nuit, une personne passe par plusieurs cycles de SL et SP.
Les hypnotiques doivent respecter ces différentes phases.
Chez l’adulte sain:
SL= 80 %
SP= 20 %
II- L’insomnie
Définition: terme qui désigne une plainte de mauvais sommeil.
Ce n’est pas une maladie.
Elle peut être occasionnelle, transitoire,
ou chronique.
De nombreux facteurs peuvent occasionner
une insomnie:
 Facteurs psychophysiologiques: anxiété…
 Facteurs psychiatriques: dépression, schizophrénie..
 Facteurs organiques: douleur
 Facteurs environnementaux: bruit, altitude, lumière…
 Perturbations du cycle circadien: horaires irréguliers du sommeil
Il peut s’agir:
• Insomnie symptomatique ou essentielle
• Insomnie d’endormissement
• Insomnie de la seconde moitié de nuit
Pour l’insomnie d’endormissement, hypnotiques à action
rapide et brève (starter).
Pour l’insomnie de seconde moitié de nuit, les hypnotiques
à action retardée.
III- Les médicaments hypnotiques
A Les benzodiazépines hypnotiques
Elles représentent 30% des prescriptions médicamenteuses
1) Structure chimique (cf. cours sur les anxiolytiques)
2) Mécanisme d’action (cf. cours sur les anxiolytiques)
3) Effets pharmacologiques (cf. cours sur les anxiolytiques)
Leurs effets varient en fonction de leurs propriétés
pharmacocinétiques.
BDZ spécifiquement hypnotiques
Triazolam
Halcion®
Action courte (t1/2vie=3h)
Loprazolam
Lormétazépam
Témazépam
Havlane® Action intermédiaire (t1/2vie=8h)
Noctamide® Action intermédiaire (t1/2vie=10h)
Normison® Action intermédiaire (t1/2vie=8-10h)
Nitrazépam
Flunitrazépam
Estazolam
Mogadon®
Rohypnol ®
Nuctalon®
Action prolongée (t1/2vie=23h)
Action prolongée (t1/2vie=19h)
Action prolongée (t1/2vie=17h)
Les BDZ anxiolytiques ont des demi-vies beaucoup plus longues (m=50h)
 Médicaments qui diminuent le délai d’endormissement et
augmentent la durée totale de sommeil.
 Ils interfèrent peu avec le sommeil paradoxal.
 Ils diminuent la fréquence des mouvements oculaires.
 Ils présentent un « effet résiduel »
Effet rebond à l’arrêt du traitement
Arrêt très progressif
4) Propriétés pharmacocinétiques (cf. cours sur les anxiolytiques)
5) Indications thérapeutiques
Troubles du sommeil
Le traitement doit être le plus court possible
6) Effets indésirables (cf. cours sur les anxiolytiques)
7) Interactions médicamenteuses et Contre-Indications
(cf. cours sur les anxiolytiques)
B Dérivés apparentés aux BDZ
1) Structure chimique
Zopiclone
Imovane®
2) Mécanisme d’action
Idem BDZ
3) Effet pharmacologique
Strictement hypnotiques
Zolpidem
Stilnox®
4) Indications thérapeutiques
Zopiclone Imovane®(1/2 vie de 4 à 7h) : indiquée dans les
insomnies de fin de nuit.
Zolpidem Stilnox®(1/2 vie de 2 à 3h): indiqué dans les
insomnies d’endormissement
5) Effets indésirables
- d’effet amnésiant qu’avec les BDZ
- de dépendance
Bonne tolérance
6) Maniement
 Utiliser la plus faible dose efficace
 Adaptation posologique nécessaire chez sujet âgé et I Hép
 Arrêt progressif
C Phénothiazines anti-histaminiques
1) Structure chimique
Phénothiazines
Doxylamine
Alimémazine
Donormyl®
Théralène®
Prométhazine
Phenergan®
2) Mécanisme d’action
Ce sont des antagonistes compétitifs de l’histamine au niveau
des récepteurs H1 mais aussi activité anticholinergique,
anesthésique locale et faible antagoniste des récepteurs a.
3) Effets pharmacologiques
Effet sédatif,
Effet antitussif
Effet antiémétique
Effet anticholinergique
4) Pharmacocinétique
Résorption>80%
Biodisponibilité faible
½ vie longue
Effet résiduel
Elimination rénale
Passe BFP et dans le lait
5) Effets indésirables
 Effets résiduels avec somnolence diurne
 Effets atropiniques: sécheresse buccale, constipation,…
 Photosensibilisation
Pas de dépendance
Pas d’amnésie antérograde
6) Interactions médicamenteuses et Contre-Indications
CI:
Glaucome à angle fermé
I Resp., Apnée du sommeil
D-Les agonistes des R. de la mélatonine
1) Structure chimique
Mélatonine
Circadin®
2)Mécanisme d’action
Psycholeptique agoniste des récepteurs MT1 et MT2 au niveau
SNC entrainant le sommeil.
3) Indication thérapeutique
Traitement de l’insomnie
E-L’hydroxyzine Atarax® -Anxiolytique sédatif
(cf cours anxiolytiques)
Maniement général des hypnotiques :
Deux contre-indications absolues :
- Allergie aux BDZ
- I. Resp. Sévère
Conclusion
On peut utiliser dans l’insomnie la phytothérapie (aubépine, passiflore,
valériane…)
On peut aussi induire le sommeil par une boisson chaude, bain chaud,
relaxation…
Parmi les hypnotiques, les BDZ et apparentés sont les plus prescrits.
Depuis 1992, prescription à durée limitée:
• 2 semaines : Halcion
• 4 semaines: Nuctalon
Il est recommandé d’utiliser les posologies les plus faibles possibles
Arrêt progressif du traitement si >5 jours.