La GVH hépatique
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La GVH hépatique Journées DES 1er Avril de Hépato-gastro-entérologie 2016 PLAN I) La physiologie du système immunitaire La réponse immunitaire innée La réponse immunitaire adaptative L’ activation-différenciation lymphocytaire T La voie TH 1 La voie TH 2 La voie LT 8 La voie LT régulateur II) La physiopathologie de la maladie du greffon (GVH) LA GVH aigue La GVH chronique III) Les applications thérapeutiques Corticoïdes Ciclosporine Rapamycine Projet thérapeutique Complément Barrière épithéliale Inflammation Réponse immunitaire innée Macrophage Eosinophile NK Mastocyte Neutrophile La réponse immunitaire adaptative LB LT Activation des lymphocytes T naïfs CMH de classe II Activation des lymphocytes T naïfs 1er signal: reconnaissance du complexe-peptide spécifique Synapse immunologique CD 40,80,86 2ème signal = cascade de phosphorylation = MTOR kinase CD40 ligand IL 2 Expansion clonale Différenciation des lymphocytes T naïfs Le 3ème signal= la différenciation IL-6/21/23 IL-4/TLSP LT8 Th17 TGF B /IL 2 Th2 Treg IL-12/ IFNgamma Th1 La voie Th1 Th1 IFN gamma TNF alpha Il2 + + Élimination des pathogènes intracellulaires IL10 + + + + Inflammation chronique Maladie Auto-immune Réactions d’ hypersensibilité retardée LT8 Immunité cellulaire Macrophage La voie Th 2 Th2 IL4/ 5/ 13 + + ++ + + Mastocytes LB IL6 + IL 4 PL LB LB LB LB Immunité humorale IGE Hypersensibilité immédiate. Manifestation allergique Dysfonctionnements immunitaires. La voie du LT8 cytotoxique Peptide d’ origine endogène CMH de classe 1 Protéine tumorale Protéine virale Enzyme protéolytique LT8 Surveillance du contenu protéique intracellulaire Les LT régulateurs LT reg LT reg IL10? (-) Th1 LT reg Th2 (-) LT8 IL10? Effets bénéfiques Prévention des maladies auto-immunes Prévention du rejet du fœtus Contrôle de l’ inflammation IL10? (-) Effets délétères Inhibition des réponses immunes anti-tumorales Régulation des réponses immunes aux agents infectieux La différenciation des lymphocytes T naïfs Le 3ème signal= la différenciation IL-6/21/23 LT8 Th17 IL-4/TLSP TGF B /IL 2 Th2 IL-12/ IFNgamma (-) Immunité cellulaire IL10 Treg (-) Th1 IFN gamma TNF alpha Il2 IFN gamma IL4/ 5/ 13 LB LB LB ++ PL Immunité humorale La physiopathologie de la GVH Th1 Th1 Th2 Th2 Présence de cellules immunocompétentes Différences d'histocompatibilité entre donneur et receveur dans le greffon Conditions nécessaires Conditionnement Immunodépression 60% des patients survivant plus de 100 jours après une allo-transplantation présentent une GVH partielle S. Servais et Coll. Revue med de Liège hématology 2010 Qui est touché par la GVH ? Les facteurs de risques de la GVH : • • • Age du receveur : le risque augmente avec l’âge Antécédents de GVH aiguë Le type de donneur : la GVH chronique est plus fréquente en cas de greffe provenant d’un donneur non apparenté ou en cas de «mismatch» HLA. Les facteurs pronostics: • • • Thrombocytopénie : PL < 100 G / L Mode d’ installation progressif : secondaire à une GVHa Atteinte cutanée S. Servais et Coll. Revue med de Liège hématology 2010 GVH AIGUE + ++ + + Transplantation 100 Jours LT LT Th1 Donneur + LT8 Th1 + Receveur Foie Ictère Cytolyse initiale régressant progressivement Cholestase sans insuffisance hépatocellulaire Sévérité Foie + Bilirubine : 10-30 mg/l ++ Bilirubine : 30-60 mg/l +++ Bilirubine : 60-150 mg/l ++++ Bilirubine : > 150 mg/l PBH indispensable pour pronostic et diagnostic: destruction des canaux péri biliaires GVH CHRONIQUE + >100 Jours + + + + Transplantation LT LT Th2 Donneur + LB Th2 + PL Auto-AC Receveur AI Foie Cholangite subaiguë et chronique Cholestase et cytolyse aspécifique • PBH = Eliminer les diagnostics différentiels: Toxicité médicamenteuse Infection virale. Atteinte mixte fréquente. Liver disease after hematopoietic cell transplantation in adults Transplantation reviews janvier 2015 Diagnostic histologique: Atteinte prédominante des canaux biliaires Destruction hépatocytaire Infiltrats péri-biliaires de type plasmocytaire S. Servais et Coll. Revue med de Liège hématology 2010 1 - Cellule épithéliale bordant le canal biliaire en apoptose: Aspect plus foncé à la coloration 2 - Canal biliaire Apoptose biliaire 1 - Endothélite : invagination des cellules endothéliales dans l’ espace porte. 2 - Cercle noire = image Cf précédent. Apoptose biliaire et endothélite Archives du Dr François Anatomopathologiste CHU de Rouen Espace porte Canal biliaire Infiltration portale lymphocytaire péri biliaire Nécrose hépatocytaire périportale: ligne bordante de l’ espace porte grignotée et irrégulière Cholangite lymphocytaire : Destruction épithéliale Biliaire: cellule apoptotique,et exocytose lymphocytaire Exocytose lymphocytaire: Les lymphocytes pénètrent dans le canal biliaire Archives du Dr François Anatomopathologiste CHU de Rouen Artériole Veine porte Absence de canaux biliaires Ductopénie complète Prolifération ductulaire : reconstruction de canaux biliaires après la ductopénie, en localisation périportale. Prolifération ductulaire et endothélite Archives du Dr François Anatomopathologiste CHU de Rouen ANATOMOPATHOLOGIE o Atteinte biliaire (99%) > hépatocytes 23% > endothélite 8% o Absence de processus fibrotique o La seule différence significative entre GVHa et GVHc retrouvée est l inflammation portale, en faveur de la GVHc P =0,001 2 facteurs pronostiques favorables: Haut niveau d’ inflammation lobulaire Bas niveau de ballonisation hépatocytaire NRM (RR, 5.05; P = .015) and OS (RR, 3.31; P = .038) en multivariée Strasser Sl, Shulman HM, Flowers ME, Reddy R, Margolis DA, Prumbaum M, Seropian SE, McDonald GB Histologic Features of the Liver Biopsy Predict the Clinical .Outcome for Patients with Graftversus-Host Disease of the Liver Biology of blood and marrow transplantation 2005. • L étude propose un cut-off : • atteinte des canaux biliaires <50 % = atteinte précoce majoration des Immunosuppresseurs Atteinte biliaire > 50 % = atteinte tardive Transplantation hépatique A Quaglia1,2,R Duarte3,D Patch4,K NgiangaBakwin5 and A P Dhillon Histopathology of graft versus host disease of the liver: Histopathology 2007 S. Servais et Coll. Revue med de Liège hématology 2010 CORTICOIDE + ++ + + CORTICOIDE LT - LT Th1 Donneur + LT8 Th1 + Receveur CICLOSPORINE Receveur 1er signal: reconnaissance du complexe-peptide spécifique CD 40,80,86 LT donneur NFAT CICLOSPORINE 2ème signal = cascade de phosphorylation = MTOR kinase CD40 ligand IL 2 RAPAMYCINE Receveur 1er signal: reconnaissance du complexe-peptide spécifique RAPAMYCINE CD 40,80,86 - 2ème signal = cascade de phosphorylation = MTOR kinase LT donneur CD40 ligand IL 2 Perspectives thérapeutiques LT reg LT reg IL10? (-) Th1 LT reg Th2 (-) LT8 IL10? IL10? (-) La difficulté de la prévention de la GVH est le bénéfice de la GVLeucémie: Mécanisme indissociable Essai Clinique phase 1 sur la prevention de la GVHa par des Ltreg antigène spécifique: Conservation de l’ effet GVL en traitant la GVH, mécanismes encore inconnus… Dept Pediatric Advances in graft-versus-host disease biology and therapy NCBI HHS 2012 Conclusion Une pathologie fréquente dans les allo-greffes pouvant être fatale. Une pathologie qui implique les voies immunitaires adaptatives. Le rôle majeur de la PBH à visée diagnostique et pronostique. Une prise en charge thérapeutique non consensuelle qui repose sur la corticothérapie et l’ immunosuppression.
