Immunologie de la grossesse Pr Frédéric Bérard Service d’Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon Sud [email protected] Grossesse = paradoxe immunologique Les faits : a) Grossesse = greffe semi allogénique (voire allogénique si « mère porteuse ») b) Présence d’Ac contre des Ag paternels mais pas de rejet du fœtus (primipare = 15%, multipare = 75% si le père reste le même) c) Modèles animaux : greffe de tumeur paternelle tolérée pendant la grossesse puis rejetée ensuite Donc grossesse = tolérance ACTIVE Foetus - placenta - muqueuse utérine - mère • Phase sécrétoire : – les glandes deviennent sécrétoires – les cellules stromales périartériolaires ont un aspect épithélioïde • Infiltration par de nombreux leucocytes, NK, Ly T, mono/macrophages : climat Th2+++ Décidualisation = permettre l’implantation Villosités chorioniques (Couches externes du placenta) = Trophoblaste = 2 couches 1- Externe = syncitiotrophoblaste 2- Interne = cytotrophoblaste les cellules du cytotrophoblaste prolifèrent dans la déciduale (zone d’échange +++) Interface foetus / mère • Trophoblaste (cellules fœtales) : – production PGE2, TGF-β2, IL-10 – Syncitiotrophoblaste : pas d’expression des molécules CMH de classe I – Cytotrophoblaste : expression de HLA-G +++ Récepteurs d’HLA-G Récepteurs ILT « Ig-like transcript » Motif ITIM Expression de HLA-G = inhibition cytotoxicité TCD8+ cytotoxicité NK alloprolifération TCD4 (+ polarisation CD4 vers TH2) maturation des DC HLA G et HLA E Cellules trophoblastiques HLA-E (fixation peptide signal HLA classe I) HLA-G ILT2 NKG2A SHP ITI CD9 NK de la decidua ITI Signal OFF Interface foetus / mère • Les cellule déciduales de la muqueuse utérine (contact avec le placenta) produisent aussi : – TGF-β2 (inhibent la réponse de rejet) – IL-11 – Fas-L (destruction des LT activés) Les lymphocytes T maternels • Dans la décidua : TCD4+ CD8+ ainsi que des LT γδ. • Récepteurs à la progestérone – pas en dehors de la grossesse ni chez certaines patientes avec avortements spontanés – Leur stimulation entraîne sécrétion de substances tolérogènes • Modification de l ’équilibre Th1/Th2 localement +++ : – diminution de la production des cytokines de type Th1 – augmentation des cytokines Th2 qui permettent la tolérisation du conceptus. Les lymphocytes T maternels • les lymphocytes maternels produisent aussi : – LIF = facteur permettant l’implantation de l’oeuf (avec IL-11 = famille de l’IL-6) et shift Th2 • Souris déficientes en IL-11 et/ou LIF : infertilité – des facteurs de croissance du placenta (Th2 / IL-4, IL-5, IL-10) pendant toute la durée de la grossesse, (et un peu d’IFN-γ uniquement pendant le premier trimestre) d’ou balance modifiée avec Th2>Th1 : • amélioration des maladies Th1 pendant la grossesse (PR) • aggravation des maladies Th2 (Lupus,...) Cellules NK (70% des cellules de la decidua au début : remodelage et nidification mais inhibées au contact du fœtus : sinon rejet) Control fertile patient (NK COUNT = 10/field); Patient with implantation failure and NK excess pattern (NK = 135/field) Lédée-Bataille. New role for IL-12 and IL-18 in IVF. Fertil Steril 2004. Lymphocytes T régulateurs • LT (CD3+) CD4+ CD25+ • Présents dans la décidua 14% des TCD4+ • Augmentation des cellules circulantes Cellules T reg • Prolifération stimulée par les hormones maternelles • Fonctionnelles (inhibent in vitro une réponse allogénique) • Production d’IL-10 et de TGF-β1 • Chez la souris : – les lymphocytes de souris prégnantes expriment l’ARN de Foxp3 1000 fois plus que les LT des souris non prégnante – Déplétion en T reg CD4+ CD25+ = perte de la gestation. Rôle inhibiteur (protecteur de la grossesse) des macrophages maternels • Sécrétion d’IL-10 • Production de l’enzyme indolamine 2,3dioxygénase (IDO) qui catabolise le tryptophane (aussi produit / cellules déciduales) • IDO rôle important dans la tolérance des foétus allogéniques +++ (aussi / cellules tumorales) • Faible expression de CD80 et CD86 (B7.1 et B7.2) Avortements spontanés (AS) de cause immunologique • Modèles de souris : – Blocage des avortements spontanés si blocage de l’activité NK (plus de production d’IFN-γ) – Induction de réponses Th1 (IFN-γ) chez les souris sensibles à leishmania : amélioration réponse contre leishmania, mais avortements spontanés – Plusieurs grossesses chez souris = diminution réponse à leishmania • Aussi : immunisations contre les cellules du père (Rhésus, anti-HLA,...) Espèce humaine • Gravité de la listériose chez la femme enceinte : – en début de grossesse induction d ’une réponse Th1 qui est abortive – en fin de grossesse réponse Th2 incapable de contenir l’agent pathogène listériose grave et risque de passage à l ’enfant • Toxoplasmose – Abortive en début de gestation – Risque d’infection chronique chez l ’enfant IL-12 et IL-18 = « Pro-Th1 » • A forte dose IL-12 ou IL-12 + IL-18 sont abortives • Étude immunohistochimique en phase lutéale LédéeBataille. New role for IL-12 and IL-18 in IVF. Fertil Steril 2004. Contrôle Excès d ’IL-12 Défaut d ’IL-12 Toxémie Gravidique • Infiltration des artères de l’utérus par cellules du SI (LT, NK,...) : HTA, oedemes des MI, protéinurie (prééclampsie) : aspect histologique identique à rejet d’un transplant • Surtout lors d’une première grossesse (fréquente amélioration grossesses ultérieures, sauf si changement du père à chaque fois) : = réaction immunitaire anormale de la mère : exemple – pas d’HLA-G – peu de productiond d’IL-10 / placenta – balance Th1/Th2 en faveur de Th1 d’ou stress oxydatif (macrophages stimulés) Conclusion • Nombreux mécanismes immunologiques permettant l’implantation puis le maintien de la gestation par l’induction d’une tolérance sans induction d’immunosuppression. • Rôle aussi du système immunitaire dans les mécanismes pathologiques comme l’éclampsie.