Les épilepsies-absences - site de l`association GENS

DOSSIER
Les épilepsies-absences
Dossier coordonné par Stéphane Auvin
L
es absences sont un type de crise épileptique classé parmi les crises généralisées. On observe les crises absences dans plusieurs syndromes épileptiques. C’est le plus souvent dans le cadre de l’épilepsie-absence de l’enfant que ce type de crise est observé. On retrouve bien entendu des absences
typiques dans d’autres syndromes épileptiques.
Ces dernières années, plusieurs publications sont venues améliorer nos connaissances physiopathologiques, étiologiques et thérapeutiques dans ce domaine.
Enfin, les données concernant l’impact neuropsychologique des épilepsiesabsences sont maintenant de plus en plus précises. Elles permettent de cerner
les possibles conséquences de ces épilepsies. Ce dossier abordera ces différents
aspects.
n
Stéphane Auvin
(Hôpital Robert Debré, Paris)
1 Physiopathologie de l’épilepsie-absence :
les avancées récentes ��������������������������������������������������������������������������� p. 234
Mathilde Chipaux et Stéphane Charpier (Paris)
2 Les absences chez l’enfant : le diagnostic étiologique ��������������� p. 240
Mathieu Milh et Nathalie Villeneuve (Marseille)
3 Retentissement neuropsychologique des épilepsies-absences :
les troubles neuropsychologiques et comportementaux ��������� p. 244
Christine Bulteau (Paris)
4 Traitement des épilepsies avec crises de type absences :
quelle prise en charge chez l’enfant et l’adolescent ? ����������������� p. 248
Stéphane Auvin (Paris)
Les épilepsies-absences
DOSSIER
1 Physiopathologie
de l’épilepsie-absence
Les avancées récentes
n
Les données cliniques et expérimentales récentes, issues de modèles génétiques, montrent
que les décharges pointes-ondes associées aux absences prennent naissance dans le cortex,
puis sont secondairement propagées dans l’ensemble des circuits cortico-thalamiques. Les
mécanismes de déclenchement et de maintien de ces paroxysmes sont en cours d’élucidation.
Une avancée majeure a été la caractérisation d’une sous-population de neurones pyramidaux
corticaux ayant des propriétés ictogéniques spécifiques, résultant d’un dysfonctionnement des
canaux ioniques voltage-dépendants et/ou dans la “balance” entre l’excitation et l’inhibition synaptique. La récente démonstration d’une inhibition tonique des neurones thalamiques chez les
animaux épileptiques appuie l’hypothèse que le thalamus n’aurait qu’un rôle dans le maintien des
oscillations synchrones lors de la crise. Définition
L’épilepsie-absence est un syndrome épileptique débutant
dans l’enfance, caractérisé par
des crises brèves (souvent inférieures à 30 secondes) et parfois très fréquentes (jusqu’à 200
par jour) (1). D’un point de vue
clinique, la crise d’absence s’exprime essentiellement par un
arrêt de l’activité psychomotrice
volontaire et une altération des
perceptions sensorielles, parfois
accompagnée d’automatismes
moteurs.
Ces perturbations comportementales sont associées sur
l’EEG de surface à des décharges
pointes-ondes (DPO) bilatérales,
1 Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle
épinière, UPMC/INSERM
UMR-S 975; CNRS UMR 7225, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
2 Neurochirurgie pédiatrique, Fondation A. de Rothschild, Paris
234
Mathilde Chipaux1,2 et Stéphane Charpier1
synchrones et symétriques, à
début et fin brusques, dont la
fréquence est d’environ 3 Hz.
Le seuil de réaction à des stimulations sensorielles, y compris
nociceptives, est accru, mais
d’intenses stimulations peuvent
parfois interrompre les DPO et
arrêter la crise.
Association
thalamuscortex dans le
déclenchement des
crises d’absence :
historique
Le site de déclenchement des
crises d’absence au sein du circuit cortico-thalamique a été
l’objet d’intenses débats, suggérant une origine “centrencéphalique”, thalamique ou néocorticale (2).
La théorie centrencéphalique,
émise en 1954 par Penfield,
propose que les décharges sont
issues d’un pacemaker souscortical, situé dans le thalamus
central et le tronc cérébral, ayant
des projections néocorticales
diffuses.
En 1991, la théorie d’une “horloge” thalamique propose que
ce pacemaker est en fait le noyau
réticulé du thalamus (Fig. 1A), lequel imposerait son propre
rythme aux circuits thalamocorticaux.
Dans cette revue, nous examinerons les plus récentes données
cliniques et expérimentales démontrant une origine corticale
des DPO et nous décrirons les
mécanismes neuronaux, synaptiques et membranaires, et de
circuits pouvant sous-tendre le
déclenchement et le maintien
des crises.
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
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Les épilepsies-absences
Figure 1 - Origine corticale des DPO.
A. Les DPO sont principalement présentes dans les boucles cortico-thalamo-corticales. Celles-ci sont constituées de neurones cortico-thalamiques (C-T) réciproquement connectés par des synapses excitatrices avec les neurones thalamo-corticaux (T-C). Ces derniers sont inhibés
par les neurones du noyau réticulaire du thalamus (nRT), excités à la fois par les neurones C-T et T-C.
B. Prédominance frontale des DPO humaines. Gauche. DPO enregistrées chez une patiente de onze ans atteinte d’absence typique. Noter
la présence d’oscillations précoces dans les régions frontales, suivies de DPO de grande amplitude. Les cartes temps-fréquence montrées à
droite indiquent que les oscillations précoces sont exclusivement présentes dans la région frontale (F4), que les DPO prédominent dans cette
région et qu’elles surviennent secondairement dans les aires occipitales (O2). Modifié d’après (3).
C. Schéma représentant les dynamiques de déclenchement (à partir d’un foyer cortical) et de propagation des DPO chez les rats WAG/Rij (rats
ayant spontanément des absences). Modifié d’après (2).
D. Enregistrements EEG corticaux et thalamiques chez le GAERS (autre souche de rats ayant également des absences spontanément), montrant le déclenchement des DPO dans le cortex somato-sensoriel. Modifié d’après (4).
Crise généralisée
ou focale
corticale ?
Selon la classification établie par
la Ligue Internationale Contre
l’Epilepsie (révisée en 2010), les
crises généralisées sont définies
par un engagement très rapide
de réseaux bilatéraux, corticaux
et/ou sous-corticaux, mais n’impliquant pas nécessairement
l’ensemble du manteau cortical.
Les récentes données résumées
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
ci-dessous, concernant à la fois
les modèles génétiques d’absence et les patients, convergent
vers une nouvelle hypothèse
physiopathologique pour l’épilepsie-absence : les DPO associées aux crises d’absence sont
initialement déclenchées dans
un foyer cortical, frontal ou pariétal selon les espèces, puis sont
rapidement généralisées à l’ensemble des boucles cortico-thalamo-corticales (Fig. 1).
Chez l’animal : données EEG
et pharmacologiques
L’utilisation des modèles génétiques a fourni de cruciales données électrophysiologiques et
pharmacologiques en faveur de
l’existence d’un “foyer” cortical à
l’origine des DPO.
• Chez les rats WAG/Rij, la survenue spontanée de DPO dans
l’EEG est corrélée à une immobilité de l’animal, des myoclonies
235
Les épilepsies-absences
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faciales et une augmentation du
seuil de réactivité à des stimuli
sensoriels (5). Dans ce modèle
animal, l’analyse des degrés
d’association statistique et des
délais temporels entre les activités critiques enregistrées simultanément dans différentes régions corticales et thalamiques
révèle qu’une région restreinte
du cortex (somato-sensoriel)
mène les activités paroxystiques
dans les premiers instants de la
crise (Fig. 1C) (6). Ces activités épileptiques initiées à partir d’un
foyer cortical se propagent à la
vitesse de 2 m/sec, vitesse compatible avec une propagation
des paroxysmes via des circuits
synaptiques. Lorsque la crise
est pleinement généralisée, les
relations d’association varient
suivant les crises entre le cortex
et le thalamus, les deux structures pouvant indifféremment
contrôler les activités paroxystiques (6).
• Dans un autre modèle, le Genetic Absence Epilepsy Rats from
Strasbourg (GAERS), modèle génétique le mieux décrit et présentant les plus fortes homologies avec la maladie humaine
(5), notre équipe a également
identifié un foyer néocortical
à l’origine des DPO. Ce foyer,
localisé dans le cortex somatosensoriel primaire, présente
des décharges épileptiques qui
précèdent
systématiquement
celles du cortex moteur et des
noyaux thalamiques correspondants (4, 7) (Fig. 1D). L’inactivation
pharmacologique de ce foyer
cortical prévient la survenue des
DPO généralisées (corticales et
thalamiques), alors que le blocage fonctionnel des autres aires
corticales ou des noyaux thalamo-corticaux est sans effet sur
la capacité endogène du foyer
cortical à générer des décharges
épileptiques (7). De plus, l’injec236
tion d’éthosuximide (médication anti-absence de première
intention) à des doses thérapeutiques a pour effet d’arrêter les
DPO et de “normaliser” les propriétés ictogéniques (voir plus
bas) des neurones initiateurs des
crises (8).
Chez l’animal : identification
des neurones “ictogéniques”
Des enregistrements intracellulaires in vivo réalisés chez le
GAERS ont permis d’identifier
une sous-population de neurones
corticaux à l’origine des évènements paroxystiques. Ces neurones “initiateurs” des crises sont
des cellules pyramidales excitatrices (glutamatergiques) localisées dans les couches profondes
(V et VI) du foyer (4, 7) (Fig. 2A). Ils
sont plus dépolarisés et plus actifs durant les périodes critiques
et inter-critiques, comparés aux
autres neurones corticaux et thalamiques. Lors des pointes sur
l’EEG, ces neurones ictogéniques
émettent des bouffées de potentiels d’action à haute fréquence
(Fig. 2B, C), lesquelles précèdent la
décharge, souvent modérée, des
autres neurones corticaux et des
cellules thalamo-corticales correspondantes (Fig. 2C).
L’hyperactivité des neurones
des couches profondes du foyer
cortical pourrait provenir d’une
augmentation de la transmission glutamatergique (de type
NMDA), combinée à une réduction de l’activité GABAergique
de type A (9), ce qui pourrait
également rendre compte de
leur potentiel de membrane
plus dépolarisé. Cependant, de
récents résultats obtenus dans
notre laboratoire indiquent que
la décharge des neurones ictogéniques est négativement contrôlée par les interneurones locaux
(Fig. 2E), démontrant ainsi la fonctionnalité du système GABAer-
gique au sein du foyer cortical,
et suggérant un effet inhibiteur
sur les neurones ictogéniques. Il
est également proposé que l’hyperactivité de ces neurones soit
due à une modification d’excitabilité intrinsèque résultant
d’une expression accrue de canaux sodiques voltage-dépendants (10) et/ou d’une réduction
d’un courant cationique activé
lors de l’hyperpolarisation (11).
De manière cohérente avec leur
propriété d’initiation des crises,
les neurones des couches profondes du foyer présentent spontanément des oscillations membranaires (Fig. 2D) non signalées
sur l’EEG de surface pouvant,
par un effet de recrutement local
progressif, embraser les circuits
neuronaux du foyer (4). La compréhension des mécanismes cellulaires sous-tendant ces oscillations “anticipatrices” des crises
permettrait de préciser les processus dynamiques de genèse et
de généralisation des DPO à partir du foyer. L’ensemble de ces
données fournit une base cellulaire pour l’hypothèse électroclinique, émergeante depuis
peu, que les crises d’absence ne
seraient pas au sens “classique”
strictement généralisées mais
“focales néocorticales”, se généralisant rapidement (10-15 ms
chez le rat, 40 ms chez l’homme)
aux deux hémisphères.
Données humaines :
implication
du lobe frontal
De récentes investigations EEG
en “haute résolution” chez de
jeunes patients atteints d’épilepsie-absence démontrent une
implication du lobe frontal dans
les processus dynamiques de genèse des DPO (3) (Fig. 1B).
Par ailleurs, deux études en
magnétoencéphalographie décrivent une origine frontale
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
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Figure 2 - Propriétés morpho-fonctionnelles des neurones ictogéniques du GAERS.
A. Microphotographie d’un neurone pyramidal, initiateur des crises, localisé dans les couches profondes du cortex somato-sensoriel du GAERS.
B. Enregistrements simultanés des activités EEG (EEG foyer) et intracellulaires d’un neurone ictogénique du foyer cortical (intra-couche 5) lors
d’une DPO.
C. Alignement temporel (en fonction des pointes EEG du foyer, tracés du haut) des activités intracellulaires d’un neurone ictogénique du foyer,
d’un neurone du cortex moteur (Cx Mot) et d’un neurone thalamo-cortical (thalamus).
D. Les neurones du foyer peuvent présenter des oscillations intracellulaires (tracé du bas) isolées et non représentées dans l’EEG de surface
correspondant (tracé du haut).
E. Enregistrements intracellulaires d’un interneurone GABAergique (int. GABA) et d’un neurone pyramidal du foyer, alignés avec les pointes
EEG correspondantes (tracés du haut). La décharge des interneurones est corrélée avec des potentiels synaptiques inhibiteurs (astérisques)
qui interrompent la décharge dans les neurones pyramidaux (résultats non publiées). Les potentiels d’action ont été tronqués.
A et D modifiés d’après (4).
centrale des décharges (12) ou
de fortes associations entre les
cortex frontaux droit et gauche
au moment de l’apparition des
DPO, suivies d’une activation
frontale latérale et pariétale mésiale au cours de la décharge
(13).
En période pré-critique, une
étude en spectroscopie proche
de l’infrarouge (Near-infrared
spectroscopy : NIRS) a mis en
évidence une augmentation de
l’oxygénation frontale dans les
10 secondes précédant les crises
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
(14).
Enfin, les données en IRM fonctionnelle montrent, soit une
diminution du métabolisme
en frontal et en temporopariétal (15-17) concomitante aux
décharges, soit une activation
frontale orbitale/médiale et pariétale, débutant plusieurs secondes avant le début des crises
(18, 19). Dans tous les cas, l’activation frontale précède l’activation thalamique, avec une topographie spécifique pour chaque
patient (18).
Participation des
noyaux thalamiques :
maintien des
oscillations
paroxystiques
Aucune donnée électro-clinique
ou d’imagerie métabolique cérébrale ne démontre un déclenchement initial des DPO au sein
des noyaux thalamiques.
Ceci est corroboré par les nombreuses expériences électrophysiologiques et pharmacologiques
réalisées dans divers modèles
animaux de l’épilepsie-absence.
237
Les épilepsies-absences
DOSSIER
Chez le GAERS, les neurones
thalamo-corticaux, notamment
ceux se projetant vers le foyer
cortical, ont un taux de décharge,
durant les périodes critiques et
inter-critiques, très inférieur à
celui des neurones cortico-thalamiques correspondants (7). De
plus, les potentiels d’action émis
par ces neurones thalamiques
lors de crises sont systématiquement “retardés” (≈ 9 ms) par rapport à ceux des neurones ictogéniques du foyer cortical (Fig. 2C)
(7). Ce résultat est concordant
avec l’analyse temporelle du flux
d’information entre le foyer cortical et les noyaux thalamiques
correspondants chez le GAERS
démontrant une propagation
unidirectionnelle, du cortex vers
le thalamus, au moins durant la
première seconde de la crise (7).
De manière cohérente, une interruption de l’activité électrique
dans le foyer cortical supprime
les oscillations dans les neurones thalamiques alors que leur
propre inactivation est sans effet
sur les capacités endogènes du
foyer à générer des DPO (7). Ce
rôle “secondaire” des projections
thalamo-corticales dans l’expression DPO a été également
démontré dans un modèle pharmacologique félin dans lequel
les neurones thalamiques sont
fortement hyperpolarisés lors
des paroxysmes corticaux et génèrent peu de potentiel d’action
(20). La relative inhibition des
neurones thalamo-corticaux lors
des crises est vraisemblablement
sous-tendue par des phénomènes
synergiques, de réseaux et moléculaires, amplifiant l’inhibition
synaptique dans les noyaux thalamiques de relais. Les neurones
du noyau réticulaire du thalamus,
principale source d’inhibition
GABAergique des neurones thalamo-corticaux (Fig. 1A), présentent lors des DPO des décharges
rythmiques, et en bouffées, de
238
potentiels d’action (21), résultant
probablement d’une sur-activation des canaux calciques de type
T (22). Cette hyperactivité des afférences GABAergiques produirait
un accroissement de l’inhibition
“tonique” de type GABA-A dans
les neurones thalamiques, laquelle serait de surcroît accrue par
un dysfonctionnement dans la recapture synaptique de GABA (23).
Ainsi, la relativement faible activité des neurones thalamocorticaux lors des crises, mais
néanmoins périodique et synchronisée, participerait, via des
excitations rythmiques glutamatergiques des neurones corticothalamiques, à l’ “entraînement”
et au maintien des oscillations
paroxystiques cortico-thalamocorticales lors des DPO.
Conclusions et
perspectives
L’épilepsie-absence est une épilepsie d’origine génétique multifactorielle, qui engage vraisemblablement des déficits fonctionnels
dans le cortex et le thalamus, lesquels sont responsables de la genèse et du maintien d’oscillations
synchrones anormales entre ces
deux structures.
Les données cliniques et fondamentales les plus récentes
convergent vers une nouvelle
hypothèse physiopathologique
dans laquelle les circuits et leurs
neurones corticaux constituent
le “déclencheur” de la crise alors
que les neurones thalamo-corticaux n’auraient pour fonction
que de favoriser et de maintenir
les processus rythmiques dans
la boucle cortico-thalamo-corticale.
Au sein de la région corticale
initiatrice, considérée maintenant comme un véritable foyer
épileptogénique, l’hyperactivité
neuronale résulterait d’une synergie pathologique associant
un accroissement d’excitabilité
intrinsèque et un déséquilibre
entre la transmission glutamatergique et GABAergique, cette
dernière restant néanmoins
fonctionnelle et inhibitrice,
contrairement à d’autres formes
d’épilepsie (24).
La récente démonstration d’une
sur-inhibition GABAergique des
neurones thalamiques, cohérente avec le faible taux de décharge de ces neurones lors des
crises, réfute la possibilité d’une
origine thalamique des DPO et
renforce l’hypothèse que le thalamus participe essentiellement
au maintien de la cohérence
temporelle dans les oscillations
cortico-sous-corticales.
Les processus dynamiques initiant les DPO au sein même du
foyer ictogénique restent inconnus. Cependant, les oscillations,
isolées ou synchrones, survenant dans le foyer au cours des
périodes inter-critiques et précritiques constituent une piste
prometteuse pour établir un
schéma mécanistique complet
des processus de déclenchement des absences. n
Correspondance
Dr Mathilde Chipaux
Institut du Cerveau et de la Moelle
épinière - INSERM U975
Faculté de Médecine de l’Hôpital
de la Pitié-Salpêtrière, Porte 419 A
91 boulevard de l’Hôpital
75013 Paris
E-mail : [email protected]
Mots-clés :
Epilepsie-absence, Physiopathologie,
Foyer cortical, Décharge pointe-onde,
EEG, Excitabilité, Ictogenèse, Cortex,
Thalamus, GABA, EEG, Enfant,
Modèles animaux
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
Les épilepsies-absences
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
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Les épilepsies-absences
DOSSIER
2 Les absences chez l’enfant
Le diagnostic étiologique
n La mise en évidence d’absences chez l’enfant doit être suivie par une démarche syndromique
qui tient compte de l’âge de début, de la séméiologie des crises, de l’examen neurologique, du
développement psychomoteur et de l’EEG intercritique et critique. Il est donc indispensable de
pouvoir enregistrer des absences avant de débuter un traitement et un éventuel bilan étiologique.
syndromes
épileptiques
avec absences
L’épilepsie-absence
de l’enfant (EAE)
Le début se situe généralement
entre 4 et 8 ans. Les épisodes de
rupture de contact sont isolés ou
associés à des clonies des paupières sans valeur pronostique
particulière. Les absences sont
pluriquotidiennes,
favorisées
par l’hyperpnée. L’EEG intercritique est généralement normal,
il peut tout au plus retrouver
quelques rares pointes-ondes
généralisées, mais il doit être
correctement organisé. Au cours
des absences, on retrouve des
pointes-ondes généralisées à
3 Hz de début et fin brutaux.
La guérison est la règle, la survenue de crises généralisées (dans
40 % des cas environ), est un élément péjoratif (1).
L’EAE est une épilepsie généralisée d’origine génétique dans
la nouvelle classification des
épilepsies proposée par la Ligue
internationale contre l’épilepsie.
L’origine génétique de ces épi-
*Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital de la Timone,
Marseille
240
Mathieu Milh et Nathalie Villeneuve*
lepsies est attestée par la grande
fréquence de cas familiaux ;
cependant, les formes monogéniques sont exceptionnelles
et, la plupart du temps, il s’agit
de formes familiales d’hérédité
complexe. Ainsi, au sein d’une
même famille, peuvent cohabiter plusieurs types d’épilepsies
génétiques : convulsions fébriles
plus, épilepsie avec crises généralisées, épilepsie myoclonique
juvénile et épilepsie-absence de
l’enfant ou de l’adolescent.
Plusieurs anomalies génétiques
ont été associées à la survenue
d’EAE, le plus souvent au sein
d’autres crises généralisées, avec
une pénétrance incomplète.
Une mutation dominante du
gène codant pour la sous-unité
gamma du récepteur GABA-A
(GABRG2) a été identifiée dans
une famille de GEFS plus avec
plusieurs individus présentant
des absences (2). Une anomalie
dominante de GABRB3 a été retrouvée dans une famille d’EAE
avec myoclonies palpébrales et
photosensibilité (3).
Des variants alléliques du gène
CACNA 1H ont été associés à la
survenue d’EAE et sont considérés comme des facteurs de susceptibilité, plus que des facteurs
étiologiques (4).
L’épilepsie-absence
juvénile
Les absences débutent après
8 ans. Elles sont souvent moins
nombreuses et plus longues que
dans l’EAE. La persistance des
absences à l’âge adulte est plus
fréquente (30 à 50 %), ainsi que
la survenue de crises généralisées (1).
L’épilepsie myoclonique
juvénile (EMJ)
Cette épilepsie débute, après
12 ans, par des myoclonies et
des crises généralisées tonicocloniques, le plus souvent matinales. Les absences sont rapportées dans 1/3 des cas, mais elles
sont rarement au premier plan.
Deux gènes ont été associés aux
EMJ : GABRA1 en 2002 et EFHC1
en 2004, mais de nombreux
autres loci de susceptibilité existent pour cette épilepsie (5, 6).
Les absences “myocloniques”
L’âge de début est globalement
celui de l’EAE, mais les absences
sont associées à des secousses
myocloniques des membres supérieurs. Il existe un retard mental dans plus de 50 % des cas ; il
s’agit probablement dans ce cas
d’un trouble du développement
neurologique et non d’une épiNeurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
lepsie idiopathique, qu’il faut
considérer comme tel sur le plan
étiologique (1).
clinico-électro-encéphalographique du terme.
Le syndrome de De Vivo
Le syndrome de Doose :
épilepsie myoclonoastatique
Elle débute entre 2 et 5 ans par
des crises tonico-cloniques, des
chutes myoclono-astatiques et
parfois des crises toniques. Les
absences sont rarement au premier plan. L’EEG intercritique
montre une activité de fond
lente et des bouffées de pointeondes généralisées à 2Hz. L’enregistrement des crises myoclono-astatiques est indispensable
pour porter le diagnostic.
L’évolution est en règle favorable
en quelques années (1).
le syndrome
de Lennox-Gastaut
L’âge de début se situe entre 2
et 8 ans. Il débute par des crises
toniques et des absences atypiques. Les absences atypiques
comportent un arrêt de l’activité, une hypotonie plus ou
moins marquée, une rupture de
contact plus ou moins complète
et, sur l’EEG, des pointes-ondes
lentes bilatérales, entre 1 et
2,5 Hz, irrégulières en fréquence
et en amplitude, dont le début et
la fin sont beaucoup moins nets
que dans l’EAE. Des états d’absence prolongés sont fréquents.
Les causes sont multiples, le plus
souvent anoxo-ischémiques ou
malformatives, et la réalisation
d’une IRM cérébrale est indispensable dans le bilan étiologique initial de ce syndrome (1).
Le diagnostic
différentiel
Certaines épilepsies de l’enfant
peuvent comporter des épisodes
de rupture de contact qui ne
sont pas des absences au sens
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
Ce syndrome épileptique peut
à la fois être considéré comme
une étiologie d’épilepsie-absence typique ou atypique, mais
aussi comme un diagnostic différentiel, avec des aspects EEG
de pointes-ondes dégradées
survenant en bouffées, sans manifestations cliniques évidentes.
Des épisodes de chute de tête,
de secousses myocloniques, de
ruptures prolongées du contact
parfois associés à une modification du tonus ont été observés.
En dehors du jeune âge de l’épilepsie, l’association des crises au
jeun doit être recherchée et doit
faire évoquer le diagnostic.
La forme classique débute par
une épilepsie de la première année de vie, associée à des mouvements oculaires anormaux, une
microcéphalie acquise et, plus
tard, un retard mental, une ataxie,
une dysarthrie et une spasticité et
des dyskinésies paroxystiques. Le
type d’épilepsie est variable, mais
l’entrée dans la maladie par une
épilepsie-absence précoce est
souvent décrite.
En 2009, Suls et al. ont analysé
GLUT1 chez 34 patients ayant
débuté des absences avant l’âge
de 4 ans, ils ont retrouvé une
anomalie chez 4 patients, soit
12 % (7). Les absences débutaient entre 1 et 3 ans, considérées comme typiques, suivies de
crises généralisées dans 2 cas.
De manière intéressante, ces patients avaient tous un PC normal,
aucun n’avait d’autres symptômes neurologiques francs et 2
patients avaient un niveau intellectuel normal en fin de suivi (7 et
28 ans respectivement).
La recherche d’un déficit en
transporteur du glucose par mu-
tation de GLUT1 est donc fortement recommandée si les absences débutent avant l’âge de
4 ans, même en l’absence de microcéphalie et d’autres anomalies de l’examen neurologique.
Le diagnostic est fait par l’étude
du ratio glycorachie/glycémie
qui est abaissé (valeur normale :
0,6). Idéalement, la ponction
lombaire doit être faite à jeun
pour augmenter sa sensibilité.
Dans notre série de 5 patients
avec mutation de GLUT1, 2 se
sont présentés avec une épilepsie-absence précoce (12 et 18
mois respectivement - Fig. 1 a et b).
La reconnaissance de cette pathologie a une incidence sur la
prise en charge, en effet, le régime cétogène est le seul traitement ayant prouvé son efficacité
sur l’épilepsie (8).
La maladie de Lafora
Il s’agit d’une épilepsie myoclonique progressive qui peut débuter par des absences isolées,
mais qui évolue en quelques
années vers une épilepsie plus
complexe, avec des crises généralisées, des myoclonies erratiques et des crises occipitales.
L’EEG retrouve initialement
des anomalies généralisées en
bouffées, puis il se ralentit avec
des anomalies qui prédominent
dans les régions postérieures. La
détérioration mentale devient
évidente après quelques années
d’évolution.
Deux gènes expliquent l’immense majorité des cas de Lafora : EPM2A et EPM2B, mais
il existe probablement un troisième locus (9, 10).
Les épilepsies partielles
idiopathiques atypiques
L’épilepsie partielle idiopathique
est une épilepsie fréquente de
l’enfant, qui débute entre 3 et
13 ans.
241
DOSSIER
Les épilepsies-absences
Les épilepsies-absences
DOSSIER
Le diagnostic de la forme classique est facile, avec des crises
liées au sommeil, intéressant
essentiellement la sphère oropharyngée, plus ou moins un
membre, avec une rupture partielle du contact et un bavage
per et post-critique important.
Le diagnostic est confirmé par
l’EEG, qui montre des pointes
dites fonctionnelles caractéristiques, dans les régions centrotemporales, d’allure bi- ou triphasique, en bouffées, qui ont
la particularité d’être activées
pendant le sommeil. Le tracé de
fond est normal. Les crises sont
en règle rares et le traitement
doit être évité si possible.
A côté des formes classiques,
il existe des formes atypiques
beaucoup plus rares, mais non
exceptionnelles.
Ces formes sont caractérisées
par la survenue, en plus des
crises “classiques”, d’autres
types de crises, diurnes, à type
de
myoclonies
péri-orales
continues pendant plusieurs
minutes, isolées ou associées
à une discrète modification du
tonus et de la conscience. Ces
crises sont volontiers pluriquotidiennes, l’EEG peut montrer de
longues séquences de pointesondes prédominant dans les
régions
centro-temporales,
mais pouvant être prises pour
des pointes-ondes généralisées,
faisant alors porter à tort le diagnostic d’épilepsie myoclonoastatique.
La reconnaissance de cette
forme d’épilepsie partielle atypique est importante car le traitement est très différent des
autres épilepsies avec absence ;
en effet la lamotrigine, mais
aussi le valproate tendent à aggraver les épilepsies partielles
atypiques et doivent être évités.
242
Figure 1 - Epilepsie-absence précoce chez des enfants de 12 (a) et 18 mois respectivement, avec mutation du gène GLUT1 (syndrome de De Vivo).
Le syndrome
du chromosome 20
en anneau
Ce syndrome est caractérisé
par une épilepsie pharmacorésistante et un retard mental variable. Les crises débutent entre
la naissance et l’âge adulte.
Un élément caractéristique de
ce syndrome est l’existence
d’états de mal épileptiques non
convulsifs se traduisant par des
ruptures de contact prolongées. L’EEG retrouve alors des
longues séquences rythmiques
de pointes-ondes à 2/3 Hz de
grande amplitude prédominant
dans les régions frontales.
Ces épisodes sont rares avant
10 ans.
Le diagnostic peut être fait sur
un caryotype standard, mais, en
cas de forte suspicion, il faut demander spécifiquement l’étude
de 100 à 200 mitoses, car il s’agit
constamment de mosaïques son
matiques. Correspondance
Dr Mathieu Milh
Assistance Publique-Hôpitaux
de Marseille
Service de Neurologie Pédiatrique
Hôpital de la Timone
264 rue Saint-Pierre
13005 Marseille
E-mail : [email protected]
Mots-clés : Epilepsie-absence de
l’enfant, Epilepsie-absence juvénile,
Epilepsie myoclonique juvénile,
Absences myocloniques, Syndrome
de Doose, Syndrome de LennoxGastaut, Syndrome de De Vivo,
Maladie de Lafora, Syndrome du
chromosome 20 en anneau, Clinique,
Diagnostic, Diagnostic différentiel
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
Les épilepsies-absences
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Les épilepsies-absences
DOSSIER
3 Retentissement
neuropsychologique
des épilepsies-absences
Les troubles neuropsychologiques
et comportementaux
n
Si les crises de l’épilepsie-absence sont habituellement bien contrôlées par le traitement
antiépileptique et disparaissent dans l’enfance, des troubles neuropsychologiques sont rapportés. Ils peuvent pénaliser le rendement scolaire des enfants.
L
e diagnostic d’épilepsieabsence de l’enfant (EAE)
ou de l’adolescent (EAA)
repose sur des critères électrocliniques bien définis et dont les
composantes génétiques et développementales sont maintenant clairement établies (1).
Si les crises sont habituellement
bien contrôlées par le traitement
antiépileptique (TAE) et disparaissent dans l’enfance, des
troubles neuropsychologiques
sont rapportés. Ils peuvent pénaliser le rendement scolaire
de ces patients (2). Il s’agit le
plus souvent de difficultés attentionnelles, d’une hyperactivité motrice, d’une lenteur et/
ou de désordres anxieux tout à
fait spécifiques. Le dépistage de
ces difficultés doit être systématique en consultation et doit
conduire à des prises en charge
spécifiques sur le plan scolaire et
parfois rééducatif.
*Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild, Unité de
Neurochirurgie Pédiatrique, Paris ; Hôpital Robert-Debré,
Service de Neurologie Pédiatrique, Paris ; Inserm, U663, Paris ;
Université Paris Descartes, Groupe de Neuropsychologie du
Développement
244
Fréquence
des troubles
cognitifs
Le caractère de “bénignité” dans
l’EAE a depuis longtemps été
controversé en raison du retentissement neuropsychologique,
comportemental, langagier et
scolaire (3, 4).
• Echenne et al. (3) retrouvent
une atteinte de la mémoire, une
lenteur dans le travail scolaire,
de moins bonnes habiletés motrices et des troubles d’hyperactivité dans 30 à 50 % des cas.
• Récemment, l’étude menée par
Glauser et al. (5) chez 453 enfants
avec EAE a montré qu’avant tout
traitement, 35 % d’entre eux présentaient un déficit attentionnel ; ce déficit persistait malgré
l’arrêt des crises sous traitement
antiépileptique.
• Dans une étude incluant 69 enfants avec EAE appareillés à 103
enfants contrôles, Caplan et al. (6)
ont mis en évidence des troubles
comportementaux et/ou émo-
Christine Bulteau*
tionnels chez 61 % d’entre eux
(contre 15 % dans la population
contrôle), qui étaient principalement un trouble d’hyperactivité
et un déficit attentionnel (THADA) et, à un moindre degré, une
anxiété ou des plaintes somatiques. Les auteurs rapportaient
également des difficultés linguistiques (43 %) ou des déficits cognitifs subtils (25 %). Ces troubles
étaient d’autant plus sévères que
la maladie était ancienne, les
crises fréquentes et le traitement
antiépileptique (TAE) lourd. Seulement 23 % des patients bénéficiaient d’une prise en charge
adaptée.
• Wirell et al. (7) ont étudié le
devenir à l’âge adulte de 55 patients avec EAE, comparés à
61 patients avec une arthrite
chronique juvénile. La différence était significative entre ces
deux groupes (p < 0,001) avec un
niveau scolaire plus faible, des
difficultés psycho-sociales et
émotionnelles plus importantes
en cas d’EAE, surtout lors de la
persistance des crises.
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
Types de
troubles neuro­
psychologiques
Contrairement à certains syndromes épileptiques où les
troubles neuropsychologiques
sont bien caractérisés (syndrome
de Landau-Kleffner, épilepsies
avec POCS), le profil cognitif des
EAE est moins bien décrit.
Les déficits cognitifs concernent
principalement (4, 6, 8-10) :
- les processus attentionnels,
- les capacités visuo-spatiales,
- et la mémoire non verbale en
rappel différé.
• Pavone (8) a étudié un groupe
de 16 patients avec EAE appareillés à 16 enfants contrôles.
Tous les enfants étaient droitiers,
avec un âge moyen de 9,3 ans
(6 à 16 ans). 13/16 des patients
avec EAE étaient libres de crises
sous TAE (le plus souvent en
monothérapie), confirmé par
l’interrogatoire des parents et
par un EEG prolongé. Les patients avec EAE présentaient un
QI plus faible (90,8 ± 15,4 contre
103,2 ± 6,3) et des troubles de la
mémoire non verbale en rappel
différé. Par contre, il n’existait
pas de différence entre les deux
groupes aux épreuves de langage.
L’effet du traitement restait difficile à évaluer. Ces déficits cognitifs entraînaient des difficultés
d’apprentissages chez la majorité d’entre eux. Il n’y avait pas de
corrélation entre la durée de la
rémission et l’atteinte cognitive.
Les déficits étaient plus marqués
lorsque les crises avaient débuté
avant l’âge de 4 ans.
• Les troubles attentionnels ont
été parfois évalués par des questionnaires incluant le déficit attentionnel dans le spectre des
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
troubles psychopathologiques
(6, 7). Sont ainsi rapportés un
THADA, des désordres anxieux,
des problèmes attentionnels,
des troubles de la pensée et un
comportement retrait.
D’autres études retrouvent un
déficit attentionnel net lors de
tâches cognitives spécifiques,
telles que la mesure de l’empan
et des épreuves de tapping (4).
• Vega et al. (10) ont étudié le rôle
des variables médicales dans
l’apparition de déficit attentionnel chez 36 patients avec EAE
comparés à 46 contrôles, âgés
de 6 à 16 ans. Le groupe des enfants avec EAE avaient plus de
problèmes d’hyperactivité motrice et d’inattention et nécessitaient plus souvent une supervision par un adulte. Les troubles
étaient d’autant plus marqués
que la maladie était ancienne et
les crises persistantes.
• Ce critère de l’effet de l’âge de
début des crises sur le pronostic
des EAE reste controversé en raison du petit nombre de patients
rapportés dans chaque étude
(11). Verrotti et al. (12) ont réalisé
une étude multicentrique sur le
devenir de 40 enfants ayant débuté des absences avant l’âge de
3 ans. L’âge moyen de début des
absences était de 26,4 ± 7,1 (12
à 36 mois) avec une prédominance de garçons (23/40) et des
antécédents familiaux de convulsions fébriles (CF) ou des crises
d’épilepsie dans 41 % des cas ;
de plus, 33 % avaient aussi des
antécédents personnels de CF.
Les crises ont été contrôlées chez
90 % des enfants traités par une
monothérapie (N = 31), contre
43 % de ceux traités en bithérapie
(N = 7) et 2 n’ont reçu aucun traitement en raison d’une guérison
spontanée de l’épilepsie (arrêt
des absences et normalisation
de l’EEG) quelques mois après le
début. Ces patients ont été suivis
sur une période de 2,1 à 14,9 ans
et 85 % d’entre eux présentaient
une efficience intellectuelle normale. Pour les autres (N = 6), il
existait un retard mental léger à
moyen parmi lesquels, 4 avaient
encore des crises.
• Les difficultés attentionnelles
retrouvées chez les enfants avec
EAE diffèrent de celles mises en
évidence chez les enfants avec
THADA sans épilepsie. En particulier, les enfants avec THADA
sans épilepsie obtiennent des
scores plus bas aux questions
sur l’inattention, sur leur difficulté à terminer une tâche ou à
ne pas finir leurs devoirs (9).
Mécanismes de ces
troubles neuro­
psychologiques
Pour certains auteurs, le déficit attentionnel serait présent
dans les épilepsies généralisées
idiopathiques, conséquence du
dysfonctionnement des réseaux
neuronaux entre le thalamus et
les régions sous-corticales (4).
D’autres soutiennent l’idée que
ce déficit est un marqueur de
l’EAE (15).
Des études d’EEG-vidéo couplées à l’imagerie par IRMf
pendant le déroulement des
absences ont montré une augmentation discrète et précoce
des activations dans le cortex
frontal orbito-médial et le cortex
pariétal médial latéral environ
5 secondes avant le début de la
crise et suivie d’une diminution
des activations dans les mêmes
régions se poursuivant plus de
20 secondes après la fin de la
crise (13). Pendant la décharge
245
DOSSIER
Les épilepsies-absences
Les épilepsies-absences
DOSSIER
de PO, il existe une augmentation des activations dans le
thalamus, le cortex frontal et le
cortex primaire moteur somatosensoriel, auditif et visuel et une
diminution des activations dans
le cortex pariétal médial, le gyrus cingulaire et les ganglions de
la base. Ces données suggèrent
que la décharge de PO pendant
une absence met en jeu un réseau cortical-sous-cortical normalement impliqué dans les
mécanismes attentionnels et les
processus primaires de traitement de l’information (14). Les
décharges de PO viendraient
interrompre les relations interhémisphérique antérieures du
cortex frontal, le gyrus cingulaire
et le thalamus (10).
La persistance de troubles neuropsychologiques entre les
crises et même lorsqu’elles sont
contrôlées pourraient être expliquée par des anomalies cérébrales
développementales.
Caplan et al. (6) ont mis en évidence une diminution de volume de la substance grise (SG)
en IRM dans le gyrus orbitofrontal gauche et les 2 lobes temporaux, dans une population de
26 enfants avec EAE comparés à
37 enfants sans épilepsies. Ces
résultats corroborent les études
faites chez le rat GAERS qui ont
montré que la décharge épileptique était initiée dans la région
de la face du cortex somato-sensoriel en faveur d’une hypothèse
focale et frontale des EA (16)
(Voir article de M. Chipaux et S.
Charpier sur la physiopathologie
en p. 234).
Discussion et prise en
charge scolaire et
rééducative
Les données de la littérature montrent que poser un diagnostic
d’EA nécessite de faire un dépistage systématique des troubles
neuropsychologiques associés.
Il s’agit le plus souvent de difficultés attentionnelles qui persistent même lorsque les crises
disparaissent et que l’EEG se
normalise sous traitement. Il ne
faut donc pas les banaliser.
Ces troubles cognitifs surviennent à un moment où l’enfant
est en plein apprentissage de la
lecture et du calcul et peuvent
générer un retard des acquisitions parfois même un échec
scolaire. Des aménagements
pédagogiques simples suffisent
souvent à aider l’enfant et le
médecin peut faire un certificat
dans ce sens (annexe).
Parfois, un bilan neuropsychologique est nécessaire pour poser un diagnostic plus subtil de
troubles cognitifs et mettre en
place des aides rééducatives.
Parfois, une Aide de Vie Scolaire
(AVS) peut être utile et nécessite
qu’un dossier MDPH soit réalisé afin qu’un Projet Personnel
de Scolarisation (PPS) soit mis
en place. Grâce à ces aménagements pédagogiques et, éventuellement, à certaines aides
rééducatives, on évite la spirale
de l’échec scolaire. Dans la mesure où le potentiel intellectuel
est préservé, une telle prise en
charge globale de l’épilepsie et
des troubles associés devrait réduire l’impact des troubles psycho-sociaux à long terme.
n
Correspondance
Dr Christine Bulteau
Fondation Ophtalmologique
A. de Rothschild
Unité de Neurochirurgie Pédiatrique
25 rue Manin - Paris 75019
E-mail : [email protected]
Mots-clés : Epilepsie-absence,
Enfant, Neuropsychologie,
Troubles cognitifs, Déficit
attentionnel, Capacités visuospatiales, Mémoire, Hyperactivité,
Troubles d’apprentissages scolaires,
Scolarité
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Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
Les épilepsies-absences
DOSSIER
ANNEXE
CERTIFICAT MÉDICAL
Je, soussigné(e) Docteur ..................................................................................................................................
certifie suivre .....................................................................................................................................................
né(e) le ..........................., pour une épilepsie-absence infantile ayant débuté vers l’âge de ................. ans
et bien contrôlée par un seul anti-épileptique.
Il n’existe plus aucune manifestation depuis ...........................
Il est bien connu que cette forme d’épilepsie peut s’associer à des troubles neuropsychologiques spécifiques à type de déficit attentionnel et de concentration, de lenteur et troubles anxieux1,2 . Dans ces cas,
il peut exister des troubles d’apprentissages scolaires avec, très souvent, un retard d’acquisition de la
lecture. Habituellement, ces troubles vont s’amender au fur et à mesure de l’évolution lorsque l’épilepsie
est contrôlée et que l’enfant devient adolescent.
Ainsi, certains aménagements pédagogiques doivent être proposés pendant la période aiguë de la maladie pour limiter et prévenir les troubles des acquisitions scolaires :
d mettre l’enfant au premier rang ;
d s’assurer de sa compréhension en lui demandant de répéter la consigne ;
d vérifier qu’il prend le bon cahier et que l’ensemble des devoirs a été noté ;
d proposer des évaluations orales autant que faire se peut ;
d laisser un temps supplémentaire lors des contrôles écrits ou proposer des exercices à trous.
Certificat à l’attention de M. ou Mme ..............................................................................................................,
Professeur des écoles de l’enfant ....................................................................................................................
né(e) le ......................... et scolarisé(e) à l’école ................................................. à ........................................
(Aux bons soins des parents)
Fait à .........................................., le ....................................
Docteur
1. Caplan R, Siddarth P, Stahl L et al. Childhood absence epilepsy: behavioral, cognitive, and linguistic comorbidities. Epilepsia 2008 : 49 : 1838-46.
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Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
247
Les épilepsies-absences
DOSSIER
4 Traitement des épilepsies
avec crises de type absences
Quelle prise en charge chez l’enfant et l’adolescent ?
n
Nous aborderons ici la stratégie thérapeutique des épilepsies-absences de l’enfant, avec
une actualité récente issue d’un essai randomisé américain. Nous discuterons également de la
prise en charge des épilepsies-absences de l’adolescent qui est différente du fait de la survenue des crises tonicocloniques généralisées. Enfin, nous aborderons les possibilités thérapeutiques en cas d’épilepsie avec des absences pharmacorésistantes.
I
l existe plusieurs syndromes
épileptiques comportant des
crises de type absence. Parmi les traitements disponibles,
un certain nombre de molécules
sont bien identifiées comme
ayant une efficacité particulière
sur les crises absences, telles
que l’éthosuximide, la lamotrigine et le valproate. D’un autre
côté, certains antiépileptiques
peuvent être responsables d’une
augmentation de la survenue
des absences. Il faut savoir que
la carbamazépine et l’oxcarbazépine ont un rôle constamment
aggravant dans le cas des absences. Les données cliniques
et expérimentales sont assez
robustes à ce sujet (1). Mais les
erreurs thérapeutiques dans ces
syndromes sont rares.
Prise en charge
thérapeutique chez
l’enfant
Jusqu’à récemment, il n’y avait
pas de données comparatives
permettant un choix de traite-
* Service de Neurologie Pédiatrique, et INSERM U676, Hôpital
Robert Debré, Paris
248
ment parmi les molécules ayant
une efficacité sur les absences de
l’épilepsie-absence de l’enfant.
• Le groupe d’experts européens,
faisant part de son opinion de
traitement en 2007 (2), mettait
en premier choix de traitement
le valproate pour les épilepsiesabsences de l’enfant, ainsi que
l’éthosuximide et la lamotrigine.
Il ne s’exprimait pas sur un ordre
de priorité sur un traitement par
rapport à un autre, mais le valproate obtenait dans cette évaluation le meilleur score pour
une utilisation en première intention.
• L’essai américain publié en
2010 permet maintenant d’avoir
une vision plus claire sur le traitement à utiliser en première intention (3). Il s’agit d’une étude
randomisée en double aveugle
comparant ces trois molécules
(éthosuximide, lamotrigine, valproate). Le critère de jugement
principal était la disparition des
absences après 16 semaines
de traitement et le critère secondaire était la présence d’un
trouble attentionnel. 453 enfants
Stéphane Auvin*
ont été inclus dans cette étude :
148 dans le groupe valproate,
156 dans le groupe éthosuximide et 149 dans le groupe lamotrigine. A l’issue des périodes
de 16 semaines, le valproate et
l’éthosuximide avaient le même
taux de disparition des absences
(58 % et 53 % ; NS). Ces taux
étaient meilleurs que celui observé avec la lamotrigine (29 %)
(qui pouvait cependant être augmentée jusqu’à 12 mg/kg/j). Il
n’y avait pas de différence entre
ces groupes en ce qui concerne
les arrêts de traitement en lien
avec des effets secondaires. Lors
de l’étude des troubles attentionnels, on retrouvait une dysfonction de ces fonctions chez
49 % des patients sous valproate,
alors que cela n’était observé que
chez 33 % des enfants recevant
de l’éthosuximide (p = 0,03).
Au total
• Cet essai place donc l’utilisation de l’éthosuximide en première intention dans le cas des
épilepsies-absences de l’enfant.
• Il ne faut pas oublier d’avertir
la famille des effets secondaires
digestifs.
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
• En cas d’échec, il semble alors
logique d’utiliser le valproate.
• En prenant en considération
les données de l’essai publié par
Glauser, il faut avoir une évaluation précise des fonctions d’attention et de leurs conséquences
sur les performances scolaires,
ainsi que sur les activités extra­
scolaires.
• Des recommandations simples
peuvent être rapidement mises
en place (voir article de G. Bulteau).
• Après deux monothérapies, il
est habituel d’utiliser une bithérapie comme cela est la règle générale.
Prise en charge
thérapeutique de
l’adolescent
Les épilepsies-absences de
l’adolescent se caractérisent par
la survenue de crises tonicocloniques généralisées, à côté des
crises de type absences. Les absences sont en général moins
nombreuses en fréquence quotidienne que dans l’épilepsie-absence de l’enfant. Ces caractéristiques cliniques sont à prendre
en compte dans le choix des traitements.
Il faut éviter une extrapolation trop rapide de l’essai sur
l’épilepsie-absence publié par
Glauser et al. (3). En effet, l’éthosuximide a un effet limité sur la
survenue des crises tonico-cloniques généralisées. C’est donc
le valproate et la lamotrigine qui
ont une place importante dans
la prise en charge. L’avis des
experts sur les traitements des
épilepsies pédiatriques en 2007
était d’ailleurs conforme à cela
(2). L’absence de données comparatives ne permet pas de proposer un ordre de priorité dans
Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
l’utilisation de ces molécules.
Même si le nombre de patients
avec
pharmacodépendance
n’atteint pas le niveau de l’épilepsie myoclonique juvénile (4),
le risque de récurrence des crises
tonicocloniques
généralisées
n’est pas négligeable (5, 6). On
peut alors envisager dans certaines circonstances d’utiliser la
lamotrigine en première intention chez les jeunes filles, si l’on
pense que le traitement pourrait
être maintenu jusqu’à un âge de
désir de grossesse.
Prise en charge
des épilepsies
avec absences
pharmacorésistantes
Bien que les épilepsies comportant des absences, comme
l’épilepsie-absence de l’enfant
et l’épilepsie-absence de l’adolescent, soient des syndromes
“relativement” bénins, tous les
patients ne sont pas indemnes
d’une implication neurocognitive (voir article de G. Bulteau)
et tous les patients ne sont pas
répondeurs au traitement. Le
taux de rémission après arrêt de
traitement reste meilleur dans
l’épilepsie-absence de l’enfant
que dans l’épilepsie-absence de
l’adolescent (7).
évoquer un déficit en GLUT1
Au vu des données récentes, il
semble que la première chose à
faire devant une épilepsie avec
des absences résistantes est
d’évoquer des diagnostics différentiels. Il faut bien entendu
évoquer un déficit en GLUT1.
Cela doit être d’autant plus recherché s’il s’agissait d’une épilepsie comportant des absences
à début précoce. En l’absence de
données complémentaires sur le
phénotype des patients avec un
déficit en GLUT-1, on peut suggérer d’évoquer ce diagnostic en
particulier si les caractéristiques
cliniques ne sont pas typiques.
Des séries plus larges de patients
nous amèneront peut-être à affiner cette pratique dans un futur
proche. Etant donnée l’implication sur le plan thérapeutique
d’une découverte d’un déficit
en GLUT1 (efficacité du régime
cétogène) et la simplicité diagnostique (ponction lombaire),
une recherche assez large peut
se discuter, en particulier s’il
s’agit d’une épilepsie avec des
absences mais n’ayant pas les
caractéristiques syndromiques
typiques de l’épilepsie-absence
de l’enfant ou de l’adolescent.
évoquer une épilepsie focale
générant des absences
En cas de résistance au traitement, il faut savoir évoquer une
épilepsie focale qui génère des
absences (8). S’il s’agit d’une
épilepsie résistante, cela pourra
donner accès à certains médicaments traditionnellement moins
utilisés dans ces cas. De plus,
une exploration et une prise en
charge chirurgicale pourront
également se discuter.
Quelles stratégie
thérapeutique ?
Dans le cas d’épilepsies avec des
absences, des données cliniques
suggèrent que des molécules
comme le lévétiracétam et le zonisamide puissent être efficaces.
Il semble donc logique de les utiliser en deuxième intention en
cas d’épilepsie résistante, après
les molécules dont l’efficacité est
mieux établie.
Le régime cétogène et la stimulation du nerf vague peuvent
également avoir un intérêt dans
la prise en charge des épilepsies
249
DOSSIER
Les épilepsies-absences
Les épilepsies-absences
DOSSIER
avec des absences résistantes.
Même si les données sont encore limitées dans ces stratégies
de recours, elles semblent très
encourageantes. Le ratio bénéfice-risque doit être envisagé
pour chaque patient afin de faire
des choix parmi les combinaisons antiépileptiques, en ayant
une appréciation étroite de la tolérance des polythérapies.
❚❚Les antiépileptiques
• Dans une analyse des données
de deux premiers essais réalisés
avec le lévétiracétam en add-on
dans les épilepsies généralisées
idiopathiques, on retrouvait un
total de 15 patients avec épilepsie-absence de l’adolescent ayant
reçu du lévétiracétam et 12 ayant
reçu du placebo. Chez ces patients, le taux de répondeurs (>
50 %) était de 53 % dans le groupe
lévétiracétam contre 25 % dans le
groupe placebo (p = 0,004) (9).
Dans une étude prospective en
ouvert, 21 patients avec épilepsie-absence ont été traités en
première intention par le lévétiracétam. A 6 mois, 11 patients
sur 21 étaient libres de crise et
1 avait une réduction des absences > 50 % (10).
Dans un essai randomisé plus
récent évaluant le lévétiracétam
versus placebo, seule une tendance était notée. 9 patients sur
38 étaient répondeurs dans le
groupe lévétiracétam alors que
1 des 21 patients du groupe placebo était répondeur (p = 0,08)
(11).
Que ce soient les résultats de cet
essai randomisé ou les autres
données disponibles, il semble
que le lévétiracétam ait un effet
possible sur les absences. Il peut
donc être essayé, en particulier
pour les formes résistantes dans
lesquelles les traitements classiques ont échoué.
250
• Peu de données sont disponibles sur le zonisamide dans le
traitement des absences. Dans
les données de l’essai de Kim
et al. (12), les auteurs suggèrent
que le zonisamide a un effet sur
un large type de crises comprenant les absences.
Dans une étude rétrospective
incluant des patients avec absences, sans que l’on puisse bien
évaluer les différents types de
syndromes, 45 dossiers ont été
évalués. L’utilisation du zonisamide a permis de rendre libre de
crise 51 % des patients. Le taux
d’arrêt du médicament était de
4 %, suggérant une bonne tolérance. Les deux effets secondaires les plus fréquents étaient
le manque d’appétit et la somnolence (13).
❚❚Le régime cétogène
Le régime cétogène ainsi que
le régime d’Atkins sont une solution thérapeutique tout à fait
acceptable en cas de pharmacorésistance avérée.
Une série existe dans la littérature : il s’agit d’un travail de
l’équipe de Baltimore (14). Dans
cette publication, les auteurs reprennent les données publiées
et font part de leur propre expérience. Dans le travail de review,
ils ont identifié 113 enfants avec
absence. Parmi ceux-ci, 69 %
avaient une réduction de la fréquence des absences > 50 %, et
34 % devenaient libres de crises.
Pour son expérience, l’équipe de
Baltimore rapporte 21 patients
dont l’analyse a été réalisée rétrospectivement. Huit patients
avaient reçu un régime cétogène
classique et 13 avaient eu un régime modifié d’Atkins (forme de
régime cétogène dans lequel les
proportions des différents aliments sont plus souples, y compris les sucres). Dix huit patients
(82 %) ont eu une réduction de la
fréquence de leurs crises > 50 %,
parmi lesquels 10 avaient une
réduction de la fréquence des
crises de plus de 90 %, et 4
étaient libres de crise. Dans une
analyse complémentaire, les auteurs n’ont pas pu mettre en évidence de critères cliniques permettant de prédire le succès de
ce type de prise en charge.
❚❚La stimulation du nerf vague
Il semble que le stimulateur du
nerf vague puisse faire partie des
stratégies de traitement dans
les absences résistantes. Peu de
données sont disponibles.
On retrouve un travail réalisé
chez 16 patients avec une épilepsie-absence de l’enfant pharmacorésistante (15). Chez ces
patients, le nombre d’absences
était diminué de 31 % à 6 mois,
de 67 % à 12 mois et de 76 % à 18
mois. Trois patients sont devenus libres de crise, alors que le
nombre de patients avec une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises était de 38 % à
6 mois, 92 % à 12 mois et 88 % à
18 mois.
L’utilisation du stimulateur du
nerf vague semble donc se discuter en ayant évalué pour chaque
patient le ratio bénéfice-risque.
Conclusion
La prise en charge des épilepsies
avec absences dépasse la prise
en charge médicamenteuse. Sur
le plan des choix de traitement,
de récentes données sont venues clarifier la prise en charge
initiale de l’épilepsie-absence
de l’enfant. Chez les patients
ayant des épilepsies avec des
absences pharmacorésistantes,
une évaluation du ratio bénéfices-risques doit être réalisée à
chaque modification thérapeuNeurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
Les épilepsies-absences
Correspondance
Dr Stéphane Auvin
Hôpital Robert Debré
Service de Neurologie Pédiatrique
48 Bd Sérurier
75935 Paris Cedex 19
E-mail : [email protected]
Mots-clés : Epilepsie, Absences,
Enfant, Adolescent, Antiépileptiques,
Valproate, Ethosuximide, Lamotrigine,
Zonisamide, GLUT1, Régime cétogène,
Régime Atkins, Stimulation du nerf
vague, Pharmacorésistance
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(VNS) therapy for the treatment of medically refractory childhood absence epilepsy. Epilepsia 2006 ; 47 (Suppl 4) : 146.
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Neurologies • Avril 2011 • vol. 14 • numéro 137
251
DOSSIER
tique. Outre les antiépileptiques,
des procédures de recours
comme le régime cétogène ou
le régime modifié d’Atkins, ainsi
que l’utilisation d’un stimulateur
du nerf vague, doivent s’envisager à l’échelle individuelle. n