CANCER COLORECTAL Généralités Formes non

CANCER COLORECTAL
Généralités
Dr David Malka
Département de Médecine Oncologique
Gustave Roussy
Université Paris Saclay
Villejuif
Définition
• Côlon = en amont de la jonction recto-sigmoïdienne
• > 15 cm de la marge anale en rectoscopie
• Au dessus de S3
Quelle partie du colo-rectum est atteinte ?
 Sièges les plus fréquents du cancer :
- Côlon (60%)
• Notamment côlon gauche, particulièrement
la charnière recto-sigmoïdienne
- Rectum (40%)
 Mais toutes les parties du côlon et du
rectum peuvent être atteintes
3
Fréquence des cancers, France, hommes
Nombre de nouveaux cas (2002)
Nombre de décès (2004)
Prostate
Poumon
Colon et rectum
Bouche, pharynx & larynx
Vessie
Lymphome non hodgkinien
Estomac
Œsophage
Foie
Rein
Leucémies
Pancréas
Encéphale
Mélanome
Testicule
Myélome
Source INSERM
Source: IARC 2005
-30000
-20000
-10000
0
10000
20000
Thyroïde
Fréquence des cancers, France, femmes
Nombre de nouveaux cas (2002)
Nombre de décès (2004)
Source: IARC 2005
-40 000
-30 000
-20 000
-10 000
Sein
Colon et
Endomètre
Mélanome
Ovaire
Poumon
Col utérin
Lymphome
Leucémies
Bouche,
Thyroïde
Estomac
Rein
Pancréas
Encéphale
Vessie
Myélome
Foie
Oesophage
Hodgkin
Source
INSERM
0
10 000
Mortalité par cancer (homme)
Poumon
70
Bouche, pharynx,
larynx, oesophage
En vie à 5 ans
du diagnostic,
tous stades :
Année
Taux
1990
54 %
2010
63%
Taux pour 100 000, à âge égal (standard Europe)
60
50
40
Prostate
30
Colon & rectum
20
Estomac
10
Foie
Vessie
0
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Épidémiologie du cancer colorectal
 36 000 nouveaux cas par an en France, stable depuis 1980
 Espérance de vie 63% à 5 ans, tous stades, en 2010
- Stades 1 : 95%
 Raisons :
- Amélioration de la chirurgie et de l’endoscopie
- Introduction de radiothérapie préopératoire (stades 3)
- Amélioration de la chimiothérapie (stades 3 et 4)
- Stades I = 20% : amélioration du dépistage ?
7
Lésion pré-cancéreuse : l’adénome
•
1/3 des sujets > 65 ans
•
2 formes
– polype (pédiculé ou sessile)
– Adénome plan
•
Séquence d’oncogenèse
– Foyer de cryptes aberrantes
– Adénome
– Adénocarcinome
•
 risque de dégénérescence si
–
–
–
–
3
 1 cm (10% des polypes)
Contingent villeux > 25%
Dysplasie de haut grade
Séquence foyer de cryptes aberrantes – adénome –
adénocarcinome
Métastases
Mutation 17p
Cancer
Dysplasie
bas grade
Epithélium Délétion 5q 21
normal
APC
p53, p73
Dysplasie
Délétion 18q 21
haut grade
DCC
Mutation 12p/1p
Smad2,4
K-ras
Types d’anomalies
chromosomiques
Gènes
Oncogénèse : voies LOH et MSI
normal
APC (5p) /
-caténine
Gènes MMR
(hMLH1, hMSH2,...)
Adénome
précoce
K-ras
Adénome
tardif
TGFRII, BAX,
IGF-RII,...
LOH 17p (p53)
Instabilité
chromosomique
(aneuploïdie)
(CIN, LOH)
(85 % CCR,
dont PAF)
CCR proximaux (30-40 %) :
- 40 % MSI+
- 60 % LOH+
CCR
C
C
R
C
C pro
R
x
di ima
st
au ux
x
LOH 18q
(DCC, DPC4,
Smad2...)
Instabilité
génétique
(diploïdie)
(MSI, RER)
(15 % CCR,
dont HNPCC)
CCR distaux (60-70 %) :
- 5-10 % MSI+
- 90-95 % LOH+
Towards a molecular taxonomy of CRC
Mesenchymal
TGF VEGF up
MSI BRAFmut CIMP+
Immune up
CIN+ WNT & MYC activation
KRAS mut
Metabolic deregulation
78%
Guinney J et al. Submitted to Nature
22%
Guinney J et al. Submitted to Nature
Quels sont les facteurs de risque environnementaux du CCR ?
Protecteurs
Néfastes
Activité physique
Sédentarité
Poids normal
Surpoids
Apport excessif de calories
Fibres alimentaires (légumes, fruits)
Régimes riches en protéines (notamment
Vitamines (notamment A, C, D, E)
viandes rouges, grasses, grillées)
Calcium (?)
Régimes riches en graisses (notamment
Antioxydants (?)
saturées, animales)
Alcool & tabac (sur-risque modéré)
L’action sur ces facteurs permettrait de réduire le risque de 30 %
Le dépistage est une autre réponse au problème
19
Quels sont les facteurs de risque génétiques du cancer colorectal ?
Niveaux de
risques
Sujets concernés
Risque
Fréquence
spontané
(parmi les
de CCR
cas de
sur
CCR)
l’existence
Syndromes de prédisposition héréditaire :
Très élevé
- Polyposes adénomateuses
- Syndrome de Lynch
<5%
40-100 %
15 %
5-10 %
80 %
3-4 %
 Antécédent d’adénome « avancé » ou de CCR :
Élevé
- Personnel
- Ou chez un apparenté au 1er degré < 60 ans (ou
quelque soit l’âge si  2 apparentés)
 Antécédent personnel de MICI
Moyen
Population générale (sans symptômes ni antécédents
personnels ou familiaux)
CCR : cancer colorectal. MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique)
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Syndromes familiaux
1. Polyposes adénomateuses familiales




Forme classique précoce : 100-1 000 adénomes, dès l’adolescence
Forme atténuée tardive : 10-100 adénomes, début à l’âge adulte
Adénomes : colorectum, mais aussi intestin grêle
Risque de transmission aux enfants : 25-50 % (garçons = filles)
 PAF (APC) (autosomique dominante)
 MAP (MUTYH Associated Polyposis) (autosomique récessive)
2. Syndrome de Lynch
Syndrome de Lynch (HNPCC)
•
Autosomique dominant : risque de transmission aux enfants : 50 % (garçons = filles)
•
Mutation d’un gène MMR (MisMatch Repair : réparation mésappariements de l’ADN)
•
Surtout hMLH1, hMSH2; plus rarement hMSH6; exceptionnellement PMS2
•
Cancers : phénotype MSI (MicroSatellite Instability)
•
•
•
Test RER (Replication ERror) (comparaison ADN somatique [tumeur] vs germinal [sang])
Immunohistochimie tumorale des protéines MMR
Spectre : CCR +++, endomètre ++, estomac, ovaire, grêle, voies urinaires,…
•
A rechercher si
–
–
–
CCR < 50 ans (60 ans si proximal ou histologie évocatrice)
CCR multiples (synchrones ou métachrones)
CCR + ATCD personnel ou familial au 1er degré de cancer du spectre HNPCC
Comment dépister le cancer colorectal ?
Niveaux de
risques
Sujets concernés
Fréquence
Risque
(parmi les spontané Dépistage
de CCR sur
cas de
l’existence
CCR)
Syndromes de prédisposition héréditaire :
Très élevé
- Polyposes adénomateuses
- Syndrome de Lynch
<5%
40-100 %
Coloscopie
10-15 %
5-10 %
Coloscopie
85 %
3-4 %
Test fécal
 Antécédent d’adénome « avancé » ou de CCR :
Élevé
- Personnel
- Ou chez un apparenté au 1er degré < 60 ans (ou
quelque soit l’âge si  2 apparentés)
 Antécédent personnel de MICI
Moyen
Population générale (sans symptômes ni antécédents
personnels ou familiaux)
CCR : cancer colorectal. MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique)
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Comment dépister le cancer colorectal ?
Risque moyen (population générale) : Hemoccult remplacé par
test immunologique
Nouveau test
 Dépistage national de masse
 TOUS les hommes et femmes
-
Sans symptômes (saignement,…)
Sans antécédents personnels ou familiaux
d’adénome ou cancer colorectal
 Dès 50 ans
 Tous les 2 ans
 Recherche d’un saignement invisible
dans les selles
 Un seul; prélèvement
 Sans danger
  si positif (3 %) : coloscopie (positive
dans ~ 40% des cas : adénome, cancer
[10%] généralement débutant)
26
Dépistage organisé : le test immunologique
 Sensibilité : 80%
 Spécificité : 95%
 Plus simple que l’Hemoccult
 Cible les candidats à la coloscopie
 Valeur prédictive positive : 40 % (cancer : 10%)
 Plusieurs campagnes avec l’hémoccult ont prouvé son efficacité
sur la réduction de la mortalité par cancer (-40%) : répéter tous
les 2 ans
27
Modalités de mise en place
 Envoi d’une invitation à participer à partir de 50 ans
 Fourniture du test par le médecin de famille
 Envoi du test au laboratoire agréé
 Si test normal : nouvelle invitation 2 ans plus tard
 Si test positif : coloscopie
- Probabilité de polypes : 30 %
- Probabilité de cancer : 10 %
Comment dépister le cancer colorectal ?
Risque élevé ou très élevé : coloscopie
Coloscopie









Acte médical réalisé par un gastro-entérologue
Tube flexible, introduit par l’anus
Déplacé à l’intérieur du colorectum
Visualisation : écran vidéo numérique
Nécessite une préparation du côlon (régime, purge)
Anesthésie générale dans > 95 % des cas (donc indolore)
Rapide (15-30 mn)
Réalisable en ambulatoire (hôpital de jour)
Acte diagnostique
-

Acte thérapeutique
-


Visualise la totalité de la muqueuse colorectale
Permet de détecter des lésions planes ou surélevées (polypes)
Permet de réaliser des prélèvements (biopsies) pour examen au
microscope (diagnostic d’adénome, dysplasie, cancer)
Permet l’ablation des lésions planes ou surélevées (si pas trop
grosses), en règle au moment même de leur diagnostic
Complications rares (perforation, hémorragie)
N.B. : coloscopie virtuelle (par scanner) : place non validée
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Mucosectomie colique
Surveillance colique ultérieure
 Risque de la population générale
- Dépistage de masse (test immunologique)
- Coloscopie selon symptomes
 Moins de 3 adénomes, en dysplasie de bas grade
- Coloscopie à 5 ans
 Adénome avancé ou cancer colorectal
- Coloscopie à 3 ans puis tous les 5 ans en l’absence de lésion nouvelle
 Risque très élevé : coloscopie tous les 1 à 2 ans
Peut-on prévenir le cancer colorectal ?
Alimentation, hygiène de vie

On peut conseiller :
-

Activité physique régulière, lutte contre la surcharge pondérale
Arrêt du tabac, consommation d’alcool modérée
Régime pauvre en graisses animales et viande rouge, riche en fibres, fruits et légumes
Toutefois : nombreuses études d’intervention nutritionnelle (modifications des habitudes
alimentaires, suppléments en fibres, vitamines ou oligo-éléments) : toutes négatives (ou
réduction modeste du risque d’adénome)
Anti-inflammatoires non stéroïdiens


Réduction des adénomes dans la polypose adénomateuse familiale (nombre, taille)
Mais effet transitoire et inconstant, et toxicité potentielle à long terme
Aspirine (à faible dose)


Nombreuses études d’observation et d’intervention positives
Mais prise prolongée nécessaire, réduction modeste du risque de récidive des
adénomes
La prévention ne suffit pas : le dépistage est indispensable
37
CCR : synthèse en 5 points
1.
2.
3.
4.
5.
ONCOGENESE : multi-étapes (séquence adénome-cancer, voies LOH & MSI)
FACTEURS DE RISQUE : nutritionnels & génétiques (PAF, HNPCC)
PREVENTION : aspirine ?
DEPISTAGE : risque moyen : Hemoccult ; risque (très) élevé : coloscopie
DIAGNOSTIC : coloscopie