Cancer de la thyroïde avec
métastases à distance
Martin Schlumberger
Gustave Roussy et Université Paris Sud,
Villejuif
Réseau TUTHYREF
Disclosure
Relevant financial relationships
Company name: Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Eisai, Exelixis, Genzyme-Sanofi,
Roche.
Nature of relationship: research grants
Off-label usage
Amgen: motesanib
Astra-Zeneca: vandetanib
Bayer: sorafenib,
Eisai: lenvatinib (E70-80)
Exelixis: cabozantinib (XL-184)
GSK: pazopanib
Pfizer: axitinib, sunitinib
Roche: vermurafenib.
Cancers de la thyroïde: classification
Follicule
c
Thyrocyte
Colloide
Cellule C
Cancer
• Differencié (>90%)
(Papillaire, folliculaire, peu
différencié)
Cancer médullaire de la
thyroïde (5%)
• Indifferencié
(anaplasique)
Corée du Sud: dépistage depuis 2000
NEJM; Nov 2014
Corée du Sud: dépistage depuis 2000
Incidence et étendue de la maladie
•
Incidence des petites
tumeurs augmente.
•
T3–T4: incidence stable
~10%
•
Métastases à
distance:<10%.
•
Cancer réfractaires
(350 cas/an en France):
• Différencié : 200 cas
• Médullaire: 50 cas
• Anaplasique: 100 cas
France: 8000 nouveaux cancers de la thyroïde/an, dont 4000 >1cm
Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71
Le cancer
différencié de la
thyroïde
Cancer papillaire et folliculaire: métastases à
distance
• <10% des patients.
• Siège: poumons et
os.
• Souvent associées à
une rechute
cervicale.
• Fixation de l’iode
131: 2/3 des cas
131I
131I
Traitement des métastases a distance
• Le traitement par L-T4 maintient la TSH à une
valeur basse ou indétectable
• Traitements focaux si besoin
• Traitement par l’iode 131
• Surveillance régulière:
– Imagerie anatomique
– Paramètres fonctionnels: fixation de l’iode 131,
dosage de la Tg
La suppression de la sécrétion de TSH améliore
la survie des patients avec métastases
100
Survival, %
80
60
n=450
40
Median
TSH suppressed
TSH unsuppressed
20
all
> 45 yr
15 yr
11 yr
10 yr
6 yr
p < 0.01
p < 0.005
0
0
2
4
6
8
10
Years
12
14
16
18
Jonklaas et al. Thyroid 2006;16:1299
Traitement focal des métastases
– Métastases cérébrales:
• Chirurgie et/ou radiothérapie externe (stéréotaxique)
– Métastases osseuses avec anomalies radiologiques:
• Chirurgie, radiothérapie externe
• Thermoablation (radiofréquence-cryoablation), ciment
– Métastases pulmonaires avec lésions prédominantes:
• Thermoablation
• Chirurgie
• Les traitements focaux sont utilisés seuls ou en association
avec les traitements systémiques.
Chirurgie pour métastases osseuses
• Métastase
vertébrale
unique:
traitement par
131I (3.7GBq x 6)
et radiothérapie
externe:
persistance de la
fixation de l’131I.
• Résection
chirurgicale après
embolisation:
guérison.
Preoperative arteriography
Radiofréquence et FDG-PET
Post
Pre
Radiofréquence
Cryothérapie, cimentoplastie et visses
Radiofréquence des métastases
pulmonaires
Biopsy and treatment with radiofrequency of the lung nodule
TRAITEMENT PAR
Preparation:
131I
Traitements successifs:
• sevrage en •LT4
en cas de persistance de la fixation de
131I sur le WBS post-thérapeutique (pas de
(objectifTSH l’>30)
• absence de WBS diagnostique)
contamination•par
LT4 à dose suppressive entre 2 traitements
l’iode
131I
Tous les 6 mois
Puis 1 fois/an
pendant 2 ans
3.7 GBq
(100 mCi)
0
5 semaines
2 ans
Fixation initiale de l’131I : réponse complète
• 295/444 (2/3) patients ont une
fixation initiale de l’131I
• Après traitements: 43% des
patients (127/295) n’ont aucune
fixation résiduelle de l’131I et une
imagerie sans anomalie: réponse
complète
• Suivi après réponse complète:
• médiane: 14 ans
• 9 (7%) rechutes, 4 décès par cancer
Merci!!
Survie après la découverte des
métastases
– Age jeune à la découverte des
métastases
– Cancer bien différencié
– Petites métastases
– Fixation d’131I présente
444 patients
avec
métastases à
distance
Survie (%)
• Facteurs pronostiques
indépendants de réponse
au traitement et de
survie :
1.0
0.5
• Pas d’essais prospectifs:
intérêt discuté et
méthodes thérapeutiques
variables
0
5
10 15 20 25 30 35 40
Années après la découverte des métastases
1.0
1
0.9
127 patients
4 décès par tumeur
Survie en fonction de
la réponse au
traitement
0.8
Groupe 1: fixation initiale
de l’131I + absence
maladie résiduelle (age
Survie (%)
0.7
0.6
0.5
168 patients
0.4
2
0.3
0.2
3
0.1
0.0
149 patients
0
5
10 15 20 25 30 35 40
Années après découverte des métastases
jeune, T. bien différencié,
petites lésions, pas de fixation
de FDG)
Groupe 2: fixation initiale
de l’131I et maladie
résiduelle
Groupe 3: pas de fixation
initiale de l’131I
FDG-PET
Fixation du FDG, marqueur de résistance à l’131I
Survie estimée à
60 mois
--- RAI +, FDG - :95%
--- RAI +, FDG +:45%
--- RAI - FDG + :45%
Robbins et al, JCEM 2006
Efficacité du traitement par
131I
Survival is related to tumor mass with FDG
uptake (Wang, 2000; Robbins 2006)
L’efficacité du traitement est évaluée par:
•Le taux de Tg sous l-T4 et après stimulation
•La mesure quantitative de la fixation de l’131I sur les scintigraphies postthérapeutiques
•La mesure des lésions cibles (RECIST) sur l’imagerie en coupes
Réponse tumorale: diminution de la Tg, de la fixation de l’iode 131 et de la
taille des lésions
Progression tumorale: augmentation de la taille des lésions même si le taux
de Tg et la fixation diminuent: l’imagerie en coupes est indispensable
Comme pour tout moyen thérapeutique, la progression tumorale (RECIST)
doit faire abandonner le traitement par l’iode 131.
Rémission complète en fonction de l’activité
cumulée administrée
48% 84% 96% 100%
100
CR 80
%
60
40
20
0
0-200 201400
Durante, JCEM 2006
401600
>600
mCi
96% des RC sont
obtenus avec une
activité cumulée
<22 GBq (600
mCi).
L’administration
d’activités >22
GBq est décidée
au cas par cas.
Risques de l’131I
Risque tous cancers
Retrospective analysis of 6841 TC patients treated with 131I. The risk of solid
tumors and leukemias increases with increasing cumulative activity:
significant for > 22 GBq (600mCi). Rubino, Br J Cancer, 2003; 89:1638
L’131I peut guérir la maladie (1/3 des patients)
Dose de radiations élevée
•
Fixation de l’131I
•
Dose de radiation élevée
«
•
•
•
•
Radio-sensibilité »
Age jeune
Tumeur bien différenciée
Métastases petites
Fixation du FDG absente ou
faible
Echec (2/3 des patients): cancers réfractaires
• Absence de fixation au
niveau d’au moins une
lésion cible
• Progression pendant les 12
mois après un traitement
par l’iode 131
« Radio-résistance »
• Age élevé
• Peu différencié ou bien diff.
avec mitoses ou nécrose
• Métastases volumineuses
• Fixation élevée du FDG
Selumetinib et redifférenciation
Ho N Engl J Med 2013
DTC
réfractaires
N=20
I-124 /
rhTSH
Selumetinib
4 semaines
I-124 /
rhTSH
I-131
Selumetinib et redifférenciation
Ho N Engl J Med 2013
Métastases a distance réfractaires à l’iode
131
• Stabilité: surveillance
• Le traitement par LT4
maintient la TSH à une
• Progression:
–>20% (RECIST) en 6-12
valeur indétectable
mois
• Abandon du traitement
–Les thérapies ciblées
131
par
I
sont recommandées en
première ligne
• Traitements locaux (si
(recommandation de
besoin)
l’ATA 2009)
• Surveillance régulière par
imagerie (4-12 mois)
Quand faut-il démarrer un traitement
systémique?
Masse tumorale
Progression
RECIST
Faible
Importante
(>1-2 cm)
OUI
Non (?)
OUI
NON
Non
Non (?)
* Toujours traiter les symptômes
Addiction oncogénique et
cancer de la thyroïde
PI3KCA
AKT
Ras
mTOR
CPT
BRAF
MEK
RET
Autres
CMT
CPT
CDT et mutations
PI3K/AKT
MAP kinase
Anomalie génétique
Papillaire
(%)
Folliculaire
(%)
Peu diff.
(%)
B-Raf V600E
44
0
<5
B-Raf copy gain
3
35
?
RET/PTC (1 and 3)
~20
0
0
RAS
~10
45
25
PI3KCA mutations
3
<10
?
PI3KCA copy gain
12
28
?
PTEN
2
<10
?
Pax8/PPARγ
0
35
0
Total
>70
>65
Nikiforov. Mod Path 2008;21 Suppl 2:S37–43.
Xing. Endocr Relat Cancer 2005;12:245–62.
Wang et al. Ann Surg Oncol 2007;14:3011–8.
NGS: une anomalie activant la voie MAPkinase
est trouvée dans 96% des PTC (Cell, 2014)
Inhibiteurs de Kinases
ATP
KI
ATP
Y P
KI
Y
Activation de la voie
Activation de la voie
Cancer
Cancer
Inhibition de RET,
BRAF…..
Inhibition de VEGFR
(FGFR, PDGFR… )
Croissance
Angiogenèse
tumorale
tumorale
Axitinib
Cohen
Locati
Cabozantinib
Cabanillas
Lenvatinib
Phase 3 vs placebo
Schlumberger
VEGFR et
RET
+
Autres cibles
n
RP
(%)
Stabilité
> 6 mois (%)
SSP médiane
(mois)
45
45
15
31
38
53
38
29
40
18,1
16,1
>12,2 (non atteinte)
261
65
15
18,3 vs 3,6 mois
PDGFR, KIT
+
C-MET
+
FGFR, PDGFR, KIT
Motesanib
Sherman
Pazopanib
Bible
+
PDGFR, KIT
93
14
33
9,2
+
PDGFR, KIT
37
49
NR
11,7
Sorafenib
Phase 3 vs placebo
Brose
+
BRAF, PDGFR, KIT
207
12
42
10,8 vs 5,8 mois
Sunitinib
Carr
+
PDGFR, KIT
29
28
46
NR
Vandetanib
Phase 2 vs placebo
Leboulleux
+
EGFR
73
0
57
11,1 vs 5,9 mois
Toxicités associées à l’inhibition des kinases
• Cardiovasculaire
• Hypertension
• QT prolongation
• Insuffisance coronaire
• Diarrhée
• Asthénie
• Perte de poids
• Potéinurie
• Cutanée: rashs, folliculite,
syndrôme mains-pieds, cancer
malpighien
• Hypothyroidie: augmentation
des besoins en L-T4
Réduction des doses: 11–73%
Arrêt du traitement: 7–25%
Phases 2 et 3
Phase 2: ORR
Seuls les phases 3
peuvent démontrer
une amélioration de
la SSP
Pas de traitement
standard: contrôle
est un placebo
DTC patients avec:
 131I réfractaire
 Lésions cibles
(RECIST)
 Progression
démontrée
Traitement
R
Crossover si
progression
Placebo
Phase 2 randomisée: Vandetanib vs placebo
SSP par relecture centralisée
Targets: VEGFR, RET, EGFR
Progression-free survival
1.0
Vandetanib 300 mg
Placebo
Hazard ratio
0.63 (95% CI 0.43–0.92)
1-sided P = 0.008
2-sided P = 0.017
0.8
0.6
Median PFS
11.0 months (vandetanib)
5.8 months (placebo)
0.4
0.2
ORR<10%
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
10
18
7
8
1
2
0
0
Time (months)
At risk:
Vandetanib
Placebo
73
72
45
59
Leboulleux, S. Lancet Oncol, 2012
34
48
30
38
17
24
Phase 3 et CDT
1
R
 DECISION (417 pts)
•Métastatiques ou
localement avancées
•Naïfs (chimio/TKI)
•Réfractaires à l’iode 131
•Lésions cibles
•Maladie progressive dans
les 14 mois précédents
•Relecture histologique
•Qualité de vie
1
SORAFENIB
n=207
Cross-Over
Placebo
n=210
Survie sans progression
(relecture centralisée)
n
PFS médiane,
jours (mois)
Sorafenib
207
329 (10.8)
Placebo
210
175 (5.8)
100
SSP probabilité (%)
90
80
70
60
HR: 0.587; 95% CI: 0.454–0.758; p<0.0001
50
40
30
20
10
0
0
100
200
300
400
500
600
Jours après randomisation
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival
700
800
SSP dans les sous-groupes prédéfinis
Variable
Region Europe
North America
Asia
Age group <60 years
≥60 years
Histology (central review) Papillary
Hürthle cell
Follicular (non H)
Lung metastases only
Bone metastases
FDG uptake
No. target or non-target lesions
Target lesion size
Gender
Cumulative RAI ≥600 mCi
FDG, fluorodeoxyglucose
Poorly differentiated
No
Yes
No
Yes
Negative
Positive
<Median (n=5)
≥Median
<Median (71 mm)
≥Median
Male
Female
No
Yes
n
249
72
96
161
256
235
74
31
HR (95% CI)
38
347
70
304
113
29
320
163
254
208
209
199
218
264
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
133
Favors sorafenib
Favors placebo
BRAF et bénéfices du sorafenib (SSP)
BRAF WT
BRAF
WT
WT
Treatment
Placebo
Sorafenib
N
87
92
Events
60
56
Median
160
278
BRAF mut
Survival Time
L95% CI
U95% CI
109
220
189
340
BRAF
MT
MT
Treatment
Placebo
Sorafenib
N
43
34
Events
25
14
Median
286
623
Survival Time
L95% CI
U95% CI
174
NR
393
NR
– Interaction p-value = 0.680
– BRAF mutation does not correlate with sorafenib PFS benefit; both BRAF WT and mut
populations derive PFS benefit from sorafenib treatment
RAS et bénéfices du sorafenib (SSP)
RAS WT
RAS
WT
WT
Treatment
Placebo
Sorafenib
N
104
102
Events
67
58
Median
175
337
RAS mut
Survival Time
L95% CI U95% CI
125
286
280
509
RAS
MT
MT
Treatment
Placebo
Sorafenib
N
26
24
Events
18
12
Median
117
168
Survival Time
L95% CI U95% CI
61
330
162
NR
– Interaction p-value = 0.391
– RAS mutation does not correlate with sorafenib PFS benefit; both RAS WT and mut
populations derive PFS benefit from sorafenib treatment
Réduction maximale de la taille des lésions (%)
Meilleure réponse (relecture centralisée)
60
50
40
30
20
73% of patients
27% of patients
10
0
–10
–20
30%
–40
–50
ORR: 12%
–60
–70
Sorafenib
Placebo
Autres critères d’efficacité
Sorafenib
n (%)
Placebo
n (%)
196
201
24 (12.2)
1 (0.5)
<0.0001
0
0
–
24 (12.2)
1 (0.5)
–
Stabilité ≥ 6 mois
82 (41.8)
67 (33.2)
–
Durée médiane de réponse
(PRs): mois (range)
10.2 (7.4–
16.6)
NA
–
Patients évaluables
Taux de réponse
Réponse Complète
Réponse partielle
CR, complete response; PR, partial response;
SD, stable disease; NA, not assessed
p value
Le taux médian de Tg diminue en réponse au Nexavar
puis est parallèle à la réponse tumorale
Thyroglobulin levels
according to treatment arm
Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Lancet. 2014. In Press
Thyroglobulin levels according
to tumor response
Traitement et modifications des doses
(double-aveugle)
Sorafenib
(n=207)
Placebo
(n=209)
651 mg
793 mg
10.6 mois
(2 j−31.1
mo)
6.5 mois
(12 j−30.4
mo)
Modifications de doses pour AEs %
Diminution de doses
Arrêt de traitement
77.8
64.3
66.2
30.1
9.1
25.8
Arrêt définitif pour AEs, %
18.8
3.8
Dose moyenne
Durée médiane de traitement
(range)
AE, adverse event
Les différents stades du syndrôme mains-pieds
HFSR, hand-foot skin reaction.
Data on file. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Inc; 2013.
DECISION
Adverse events
AEa (%)
Sorafenib (n = 207)
Any
Grade 3/4
Grade
Placebo (n = 209)
Any Grade
Grade 3/4
Hand-foot skin reaction (HFSR)*
76.3
20.3
9.6
0
Diarrhea
68.6
5.8
15.3
1.0
Alopecia
67.1
0
7.7
0
Rash/desquamation
50.2
4.8
11.5
0
Fatigue
49.8
5.8
25.4
1.4
Weight loss
46.9
5.8
13.9
1.0
Hypertension
40.6
9.7
12.4
2.4
HFSRevent;
cases
usually Grade
and 2 Medical
and generally
appeared
during
AE*, adverse
TSH,were
thyroid-stimulating
hormone;1MedDRA,
Dictionary for
Regulatory Activities
the first 6
aNational
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0.
weeksCancer
of treatment
bTSH
levels >0.5 mIU/L are included within this NCI CTCAE term and blood TSH increase (MedDRA v15.1 term) is also reported
Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. In Press
DECISION
Adverse events
AEa (%)
Metabolic/lab-other
Sorafenib (n = 207)
Any
Grade 3/4
Grade
35.7
0
Placebo (n = 209)
Any
Grade 3/4
Grade
16.7
0
Serum TSH increase
33.3
Anorexia
31.9
2.4
4.8
0
Oral mucositis
23.2
1.0
3.3
0
Pruritus
Nausea
Hypocalcemia
Headache
Cough
Constipation
21.3
20.8
18.8
17.9
15.5
15
1.0
0
9.2
0
0
0
10.5
11.5
4.8
7.2
15.3
8.1
0
0
1.5
0
0
0.5
13.4
Safety results are consistent with the known safety profile of sorafenib
AE, adverse event.
aNational
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0.
Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. In Press
UNEDITED DRAFT
Mean change in EQ-5D utility score
Mean (95% CI)
(PRO analysis set)
1.2
1.1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
2
4
6
n
Mean (SD) time
adjusted AUC
Sorafenib
193
0.69 (0.22)
Placebo
192
0.76 (0.22)
8
Mean difference: -0.07
(95% CI: -0.10;-0.04),
p<0.0001*
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Cycle
No. patients **
Sorafenib
Placebo
193 175 157 141 124 111 86
194 180 136 105 84 69 62
76
49
62
32
40
19
29
12
20
8
18
6
11
5
*ANCOVA analysis and mixed linear model analysis; **No. patients who completed questionnaires
SD, standard deviation
8
4
5
3
1
1
ESTIMABL: mean change in EQ-5D utility
score during post-operative RAI treatment
Recombinant human thyroid stimulating hormone
Thyroid hormone withdrawal
0.90
0.89
0.88
ABLATION
0.87
0.86
0.85
0.84
0.83
0.82
0.81
0.80
0
0.5
1
1.5
2
Months
Schlumberger MS et al. New Engl J Med 2012; 366:1663−1673
2.5
3
3.5
4
Phase 3 et CDT: SELECT
392 patients avec DTC
•Métastatique ou
localement avancé
•Chimio/TKI: 0/1 ligne
•131I-réfractaire
•Lésions cibles
•Progression <13 mois par
relecture centralisée
•Objectif: SSP par relecture
centralisée
•Pas de relecture
histologique
•Pas de qualité de vie
NEJM 2015
2
R
1
Lenvatinib
24mg
(n=261)
Crossover si
progression
Placebo
(n=131)
Survie sans progression
SSP médiane, mois (95% CI)
Lenvatinib
Placebo
18.3 (15.1, NR)
3.6 (2.2, 3.7)
HR (99% CI): 0.21 (0.14, 0.31)
Log-rank test: P <0.0001
Progression
events, 41%
Progression
events, 86%
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached;
PFS, progression-free survival.
Pas de traitement
antérieur
Progression-Free Survival
SSP en fonction du traitement antérieur par
inhibiteur de VEGF
Median PFS, months (95% CI)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Placebo
3.6 (2.1, 5.3)
HR (95% CI): 0.20 (0.14, 0.27)
Log-rank test: P < 0.0001
Progression
events, 87%
2
Number of subjects at risk:
Lenvatinib
195
167
Placebo
104
56
Progression-Free Survival
18.7 (16.4, NR)
Progression
events, 39%
0
Traitement antérieur (1
ligne)
Lenvatinib
4
6
8
148
36
135
25
123
17
10
12
14
16
Time (months)
116
12
108
10
72
4
52
3
18
34
1
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
20
22
20
1
24
11
1
26
3
0
0
0
Median PFS, months (95% CI)
Progression
events, 47%
Lenvatinib
15.1 (8.8, NR)
Placebo
3.6 (1.9, 3.7)
HR (95% CI): 0.22 (0.12, 0.41)
Log-rank test: P < 0.0001
Progression
events, 93%
0.1
0.0
2
4
6
8
10
Number of subjects at risk:
Lenvatinib
66
58
Placebo
27
15
0
50
7
41
4
36
2
32
1
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached;
PFS, progression-free survival.
12
14
16
Time (months)
28
1
20
1
14
1
18
20
22
24
26
10
1
4
1
0
1
0
0
0
0
PFS Subgroup Analyses (1 of 2)
Events/N
Lenvatinib
Placebo
HR (95% CI)
Median (Months)
Lenvatinib
Placebo
Overall
107/261
113/131
0.21 (0.16, 0.28)
18.3
3.6
Age Group
≤65 years
>65 years
61/155
46/106
74/81
39/50
0.19 (0.13, 0.27)
0.27 (0.17, 0.43)
20.2
16.7
3.2
3.7
Sex
Male
Female
55/125
52/136
69/75
44/56
0.21 (0.14, 0.32)
0.26 (0.16, 0.41)
15.1
18.8
3.5
3.7
Race
White
Asian
Other
85/208
19/46
3/7
89/103
20/24
4/4
0.21 (0.15, 0.29)
0.29 (0.14, 0.61)
<0.01 (<0.01, NR)
18.3
18.8
12.8
3.6
2.2
3.9
Stratification Region
Europe
57/131
North America
29/77
Other
21/53
57/64
32/39
24/28
0.24 (0.16, 0.35)
0.15 (0.08, 0.26)
0.25 (0.13, 0.48)
18.7
18.3
18.8
3.7
3.5
3.7
Target tumor size
at Baseline (mm)
≤35
35−60
60−92
<92
21/28
31/32
31/34
30/37
0.14 ( 0.06, 0.33)
0.19 ( 0.10, 0.36)
0.24 ( 0.13, 0.43)
0.21 ( 0.11, 0.42)
NR
16.4
14.8
13.9
5.6
3.7
3.6
2.4
14/65
31/72
31/63
31/61
Favors Lenvatinib
54
0.01
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached;
PFS, progression-free survival.
0.1
1
HR and 95% CI
Favors Placebo
10
PFS Subgroup Analyses (2 of 2)
Events/N
Lenvatinib
Placebo
Previous VEGF
0
1
HR (95% CI)
Median (Months)
Lenvatinib
Placebo
76/195
31/66
88/104
25/27
0.20 (0.14, 0.27)
0.22 (0.12, 0.41)
18.7
15.1
3.6
3.6
Histology
Poorly differentiated 14/28
Papillary
57/133
Papillary unknown
4/8
Follicular
32/92
18/19
57/68
3/3
35/41
0.21 ( 0.08, 0.56)
0.29 ( 0.19, 0.43)
0.39 ( 0.03, 4.44)
0.10 (0.05, 0.19)
14.8
16.6
10.9
NR
2.1
3.5
9.0
3.7
Baseline TSH (μUI/L)
≤0.5
91/226
>0.5 – 2.0
11/25
>2.0 – 5.5
5/10
105/120
7/10
1/1
0.20 (0.14, 0.27)
0.35 (0.09, 1.39)
<0.01 (<0.01, NR)
18.7
15.1
NR
3.6
5.4
1.9
74/83
39/48
0.18 ( 0.12, 0.27)
0.26 ( 0.16, 0.42)
20.2
14.8
3.7
2.1
Bone Metastasis Only
No
104/249
Yes
3/12
110/128
3/3
0.21 ( 0.16, 0.28)
0.65 ( 0.11, 4.07)
18.3
NR
3.6
7.4
Lung Metastasis
No
Yes
8/8
105/123
0.21 ( 0.07, 0.66)
0.21 ( 0.15, 0.29)
14.8
18.7
2.3
3.6
Bone Metastasis
No
Yes
60/157
47/104
17/35
90/226
Favors Lenvatinib
55
0.01
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached;
PFS, progression-free survival.
0.1 HR and 95% CI 1
Favors Placebo
10
Diminution maximale de la taille des lésions cibles
(relecture centrale)
ORR: 65%
Median tumor size
change (range):
-52%
(-100%, +30)
CR, complete response; PD, progressive disease;
PR, partial response; SD, stable disease.
Median tumor size
change (range):
+2.4%
(-53, +54)
Taux de réponses objectives
n (%)
Taux de réponses objectives
95% IC
Lenvatinib (n=261)
Placebo (n=131)
169 (64.8)
2 (1.5)
59.0–70.5
0.0–3.6
P
<0.0001
Réponse complète
4 (1.5)
0
Réponse partielle
165 (63.2)
2 (1.5)
Stabilité ≥23 semaines
40 (15.3)
39 (29.8)
Progression
18 (6.9)
52 (39.7)
Non évaluable/Inconnue
14 (5.4)
6 (4.6)
P
<0.0001
Temps médian à la réponse au lenvatinib: 2.0 mois (range, 1.9–3.5 mois)
Durée médiane de réponse: NR (95% CI, 16.8–NR)
Effets secondaires
Effets secondaires considérés liés au
traitement, %
Hypertension
Diarrhée
Fatigue / asthénie
Anorexie
Nausées / vomissements
Effets secondaires sérieux, %
Modifications du traitement, %
Diminution de dose
Suspension transitoire
Arrêt définitif
Décès, n (%)
Décès considérés liés au traitement par
l’investigateur, n (%)
Lenvatinib
(n = 261)
Placebo
(n = 131)
97%
60%
68%
60%
59%
50%
46%
51%
9%
8%
28%
12%
15%
24%
68%
82%
14%
20 (8%)
5%
18%
5%
6 (5%)
6 (5%)
0
6/20 décès observés dans le bras lenvatinib ont été considérés liés au traitement par
l’investigateur: Embolie pulmonaire (n = 1), hémorragie cérébrale (n = 1), détérioration de
l’état général (n = 4)
Presented by: Martin Schlumberger, MD
CDT réfractaire
• Première ligne:
– Sorafenib: essai DECISION positif (AMM en cours).
– Lenvatinib: essai SELECT positif (AMM en cours)
– Essais en cours: pazopanib, vandetanib
• Deuxième ligne:
– Essai thérapeutique avec autre anti-angiogénique:
même PFS que première ligne
– Recherche d’autres cibles dans la tumeur
• Deuxième ou troisième ligne:
– Autre anti-angiogénique: nintedanib (essai)
– Autre cibles tumorales: inhibition de la voie de la
PI3Kinase
– Immunothérapie: anti-PD-L1
– Chimiothérapie cytotoxique (GEMOX)
Le cancer
médullaire de la
thyroïde
MTC Treatment Guidelines 2012
Schlumberger M, et al. Eur Thyroid J. 2012;1:5-14.
Caractéristiques du CMT
Caractéristiques
Rare <5% des cancers de la thyroïde
Point de départ
Thyroïde
Extension tumorale
Ganglions cervicaux : précoce et constante
Métastases: poumons=os=foie
Pathologie
Bien différencié > 99%
Symptômes liés aux
sécrétions
Diarrhée>>flush
Pas de réponse à la SMS
Marqueurs tumoraux
Calcitonine-ACE
Syndrome héréditaire
NEM 2 (25%) - Mutation RET
Scintigraphie
Peu d’intérêt (SRS)
Prometteur: F-DOPA
Chirurgie
CMT: METASTASES A DISTANCE
• Imagerie standardisée:
–
–
–
–
–
–
–
Cou: échographie - scanner avec produit de contraste
Médiastin et poumons: scanner avec produit de contraste
Foie: IRM, ou à défaut scanner triple phase
Squelette: scintigraphie osseuse + IRM axiale
Cerveau: IRM ou scanner
FDG-PET scan: peu d’intérêt en général
FDOPA-PET: prometteur mais indications mal précisées
Giraudet AL et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4185–4190
CTN: TEMPS DE DOUBLEMENT (TD)
Progression et TD de la CTN
Survie et TD de la CTN (n=65)
41
12 12
11
10
0.75
10
9
TD >2 yr
TD 0.5–2 yr
8
8
7
0.50
TD <0.5 yr
5
6
4
5
4
0.25
100
11
TD de la Ct (mois)
1.00
3
3
p<0.0001
2
80
60
40
20
2
1
0
0
0
10
20
30
Années
TD < 2 ans chez 24/65 patients
Progressive
Etat de la
maladie
Stable
IGR: Progression de la maladie à 1 an (RECIST: 24/45)
• TD <2 ans: 94% ont une maladie progressive
• TD>2 ans: 86% ont une maladie stable
Barbet J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6077–6084
Giraudet AL et al. Eur J Endocrinol 2008; 158: 239–246
CMT métastatique: pronostic
• Symptômes: diarrhée
• Masse tumorale: imagerie complète
• Progression
– Imagerie: RECIST (+20% en < 6 ou 12 mois)
– Temps de doublement de la CTN et de l’ACE
– Présence de la mutation RET 918 dans la tumeur
– Les TKI qui inhibent RET diminuent la production de CTN et
d’ACE. La diminution des taux de marqueurs n’est pas
parallèle à la diminution des masses tumorales
Addiction oncogénique et cancer
de la thyroïde
Mutation
RET
Mutation RET et CMT
-Héréditaire: ~100%
-Sporadique: ~50%
CMT sans mutation RET
-Mutation RAS: 50%
PI3KCA
AKT
mTOR
Ras
BRAF
MEK
VEGFR et
Autres
RET
cibles
+
EGFR
Sorafenib (Lam)
+
Motesanib
+
Vandetanib (Wells)
n
RP
Stabilité
SSP médiane
(%)
>6 mois (%)
(mois)
231
45
32
30,5 vs 19,3
BRAF
21
10
53
17,9
PDGFR, C-
83
2
43
11,1
Phase 3 vs placebo
KIT
(Schlumberger)
Axitinib (Cohen)
+
12
22
27
NR
Sunitinib
+
6
50
NR
NR
Lenvatinib
+
59
36
29
9,0
C-MET 219
28
66
11,2 vs 4,0
14
57
NR
FGFR,
PDGFR, C-
(Schlumberger)
KIT
Cabozantinib
+
Phase 3 vs placebo
(Elisei)
Pazopanib
(Bible)
+
PDGFR, C-
KIT
35
CMT: phases 3 vs placebo
• Vandetanib (300 mg/j) vs placebo avec cross- over.
– 331 patients
• Cabozantinib (XL-184) (175 mg/j) vs placebo sans
cross-over:
– 330 patients
– Environ 50 nouveaux patients par an en France
Vandetanib: SSP
Progression-free survival
1.0
vandetanib
placebo
0.8
0.6
0.4
HR = 0.46 (95% CI: 0.31, 0.69) p<0.0001
0.2
Median PFS: vandetanib = 30 mo (estimated); placebo = 19 mo
PFS events: vandetanib = 32%; placebo = 51%
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Time from randomization, months
Patients at risk, n
vandetanib
placebo
231
100
219
82
196
71
183
62
169
57
151
54
140
45
78
23
40
13
ORR: 45%; durée estimée > 2 ans
16
6
1
0
Vandetanib: analyse par sous-groupe
Favors vandetanib
Favors placebo
SSP et mutation RET M918T
PFS in RET positive patients
HR 0.45 95% CI (0.26–0.78)
PFS in RET M918T negative patients
HR 0.57 95% CI (0.29–1.13)
CMT sans mutation RET décelée
Baseline Mars 2008.
Vandetanib 300mg/j. Nov 2009
Vandetanib: phase 3
• Les effets indésirables sont en accord avec
l’inhibition de EGFR et VEGFR:
– Diarrhée, Rash, Nausées, Hypertension, Asthénie,
Céphalées
• La prolongation de QT est fréquente mais les
“torsades de pointes” sont très rares: QT avant
traitement <450ms; contrôle de K, Ca, Mg;
éviter les médicaments qui allongent le QT
• La durée médiane de traitement est longue (21
mois) : les effets indésirables doivent conduire à
une diminution des doses et à une prise en charge
précoce
Phase 3. Cabozantinib: survie sans progression
Cabozantinib
Placebo
11.2
4.0
SSP
médiane
(mois)
SSP à 1 an
HR (95% CI)
47.3%
7.2%
0.28 (0.19, 0.40)
ORR: 28%
330 Sujets à risque:
Cabozantinib
219
121
78
55
31
12
2
1
Placebo
111
35
11
6
3
2
0
0
Schöffski P et al., ASCO Annual Meeting, Chicago, 04 June 2012
Response au cabozantinib et statut mutationnel (ASCO, 2013)
• RET status déterminé chez 216/330 pts
– 79% ont une mutation activatrice (21% sont sans mutation)
– Tous les sous-groupes de mutation RET (positive, negative, ou
non déterminée) ont un bénéfice du cabozantinib en termes de
SSP et un ORR de 22% à 32%.
– Sous cabo, les patients avec mutation RET M918T ont une SSP
médiane plus longue (61 semaines) que les patients avec une
autre mutation RET (36 semaines, p=0.049).
Response au cabozantinib et statut mutationnel (ASCO, 2013)
• Le statut mutationnel RAS a été déterminé chez 85 pts
sans mutation RET (ou avec statut RET inconnu)
– Les 16 patients RAS-positifs ont un ORR (31%) et une SSP (47
semaines) similaires à la population RET positive.
ZETA
EXAM
Vandetanib Cabozantinib
Dose reduction (%)
35
79
Discontinuation for
toxicity (%)
Grade 3 & 4 toxicity (%)
Diarrhea
HFS
Rash
Hypertension
QTc prolongation
Fatigue
12
16
11
N/A
15.9
12.6
4
9
8
6
0.9
8.4
N/A
9.3
4
4.7
Decreased appetite
CMT métastatique
• CMT symptomatiques et agressifs (environ
1/1,5 millions de personnes)
• Première et deuxième lignes:
– vandetanib (Caprelsa). AMM conditionnelle:
recherche de mutation somatique RET et éducation
des prescripteurs et des patients
– cabozantinib (XL-184) (AMM en cours)
– Recherche d’autres cibles dans la tumeur
• Troisième ligne:
–
–
–
–
Autres anti-angiogéniques
Autres cibles
Chimiothérapie cytotoxique: 5FU-DTIC, autres?
Autres?
Le cancer
anaplasique de la
thyroïde
Cancer anaplasique de la thyroïde
• Rare: <100 cas / an en France; patients
souvent âgés et déficients
• Traitement:
–Chirurgie puis radio-chimiothérapie
• ADR/CDDP-radiothérapie-ADR/CDDP
• Taxol-carbo en deuxième ligne
–Si progression ou présence de métastases:
• Anti-angiogénique
– Pazopanib: 15 pts évaluables. Pas de réponse.
– Combrestatine: pas d’efficacité
– Lenvatinib: 11 patients. 3 RP
• Traitement ciblé si mutation: BRAF, ALK, PI3Kinase
• Autre approche: déplétion en TAMs. Phase 1
Réseau national pour cancers rares:
TUTHYREF: TUmeurs de la THYroïde
REfractaires labellisé par l’Institut
National du Cancer
- Centre expert national: GR
- 24 centres experts
- Web conférence toutes les 2 semaines,
un meeting annuel, protocoles
- Objectifs:
-Recommandations
-Recherche
-Accès à l’innovation pour tous les
patients sur place
-Liens avec les associations « vivre
sans thyroïde »
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Cancer de la thyroïde avec métastases à distance