Cancer de la thyroïde avec métastases à distance Martin Schlumberger Gustave Roussy et Université Paris Sud, Villejuif Réseau TUTHYREF Disclosure Relevant financial relationships Company name: Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, Eisai, Exelixis, Genzyme-Sanofi, Roche. Nature of relationship: research grants Off-label usage Amgen: motesanib Astra-Zeneca: vandetanib Bayer: sorafenib, Eisai: lenvatinib (E70-80) Exelixis: cabozantinib (XL-184) GSK: pazopanib Pfizer: axitinib, sunitinib Roche: vermurafenib. Cancers de la thyroïde: classification Follicule c Thyrocyte Colloide Cellule C Cancer • Differencié (>90%) (Papillaire, folliculaire, peu différencié) Cancer médullaire de la thyroïde (5%) • Indifferencié (anaplasique) Corée du Sud: dépistage depuis 2000 NEJM; Nov 2014 Corée du Sud: dépistage depuis 2000 Incidence et étendue de la maladie • Incidence des petites tumeurs augmente. • T3–T4: incidence stable ~10% • Métastases à distance:<10%. • Cancer réfractaires (350 cas/an en France): • Différencié : 200 cas • Médullaire: 50 cas • Anaplasique: 100 cas France: 8000 nouveaux cancers de la thyroïde/an, dont 4000 >1cm Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71 Le cancer différencié de la thyroïde Cancer papillaire et folliculaire: métastases à distance • <10% des patients. • Siège: poumons et os. • Souvent associées à une rechute cervicale. • Fixation de l’iode 131: 2/3 des cas 131I 131I Traitement des métastases a distance • Le traitement par L-T4 maintient la TSH à une valeur basse ou indétectable • Traitements focaux si besoin • Traitement par l’iode 131 • Surveillance régulière: – Imagerie anatomique – Paramètres fonctionnels: fixation de l’iode 131, dosage de la Tg La suppression de la sécrétion de TSH améliore la survie des patients avec métastases 100 Survival, % 80 60 n=450 40 Median TSH suppressed TSH unsuppressed 20 all > 45 yr 15 yr 11 yr 10 yr 6 yr p < 0.01 p < 0.005 0 0 2 4 6 8 10 Years 12 14 16 18 Jonklaas et al. Thyroid 2006;16:1299 Traitement focal des métastases – Métastases cérébrales: • Chirurgie et/ou radiothérapie externe (stéréotaxique) – Métastases osseuses avec anomalies radiologiques: • Chirurgie, radiothérapie externe • Thermoablation (radiofréquence-cryoablation), ciment – Métastases pulmonaires avec lésions prédominantes: • Thermoablation • Chirurgie • Les traitements focaux sont utilisés seuls ou en association avec les traitements systémiques. Chirurgie pour métastases osseuses • Métastase vertébrale unique: traitement par 131I (3.7GBq x 6) et radiothérapie externe: persistance de la fixation de l’131I. • Résection chirurgicale après embolisation: guérison. Preoperative arteriography Radiofréquence et FDG-PET Post Pre Radiofréquence Cryothérapie, cimentoplastie et visses Radiofréquence des métastases pulmonaires Biopsy and treatment with radiofrequency of the lung nodule TRAITEMENT PAR Preparation: 131I Traitements successifs: • sevrage en •LT4 en cas de persistance de la fixation de 131I sur le WBS post-thérapeutique (pas de (objectifTSH l’>30) • absence de WBS diagnostique) contamination•par LT4 à dose suppressive entre 2 traitements l’iode 131I Tous les 6 mois Puis 1 fois/an pendant 2 ans 3.7 GBq (100 mCi) 0 5 semaines 2 ans Fixation initiale de l’131I : réponse complète • 295/444 (2/3) patients ont une fixation initiale de l’131I • Après traitements: 43% des patients (127/295) n’ont aucune fixation résiduelle de l’131I et une imagerie sans anomalie: réponse complète • Suivi après réponse complète: • médiane: 14 ans • 9 (7%) rechutes, 4 décès par cancer Merci!! Survie après la découverte des métastases – Age jeune à la découverte des métastases – Cancer bien différencié – Petites métastases – Fixation d’131I présente 444 patients avec métastases à distance Survie (%) • Facteurs pronostiques indépendants de réponse au traitement et de survie : 1.0 0.5 • Pas d’essais prospectifs: intérêt discuté et méthodes thérapeutiques variables 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Années après la découverte des métastases 1.0 1 0.9 127 patients 4 décès par tumeur Survie en fonction de la réponse au traitement 0.8 Groupe 1: fixation initiale de l’131I + absence maladie résiduelle (age Survie (%) 0.7 0.6 0.5 168 patients 0.4 2 0.3 0.2 3 0.1 0.0 149 patients 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Années après découverte des métastases jeune, T. bien différencié, petites lésions, pas de fixation de FDG) Groupe 2: fixation initiale de l’131I et maladie résiduelle Groupe 3: pas de fixation initiale de l’131I FDG-PET Fixation du FDG, marqueur de résistance à l’131I Survie estimée à 60 mois --- RAI +, FDG - :95% --- RAI +, FDG +:45% --- RAI - FDG + :45% Robbins et al, JCEM 2006 Efficacité du traitement par 131I Survival is related to tumor mass with FDG uptake (Wang, 2000; Robbins 2006) L’efficacité du traitement est évaluée par: •Le taux de Tg sous l-T4 et après stimulation •La mesure quantitative de la fixation de l’131I sur les scintigraphies postthérapeutiques •La mesure des lésions cibles (RECIST) sur l’imagerie en coupes Réponse tumorale: diminution de la Tg, de la fixation de l’iode 131 et de la taille des lésions Progression tumorale: augmentation de la taille des lésions même si le taux de Tg et la fixation diminuent: l’imagerie en coupes est indispensable Comme pour tout moyen thérapeutique, la progression tumorale (RECIST) doit faire abandonner le traitement par l’iode 131. Rémission complète en fonction de l’activité cumulée administrée 48% 84% 96% 100% 100 CR 80 % 60 40 20 0 0-200 201400 Durante, JCEM 2006 401600 >600 mCi 96% des RC sont obtenus avec une activité cumulée <22 GBq (600 mCi). L’administration d’activités >22 GBq est décidée au cas par cas. Risques de l’131I Risque tous cancers Retrospective analysis of 6841 TC patients treated with 131I. The risk of solid tumors and leukemias increases with increasing cumulative activity: significant for > 22 GBq (600mCi). Rubino, Br J Cancer, 2003; 89:1638 L’131I peut guérir la maladie (1/3 des patients) Dose de radiations élevée • Fixation de l’131I • Dose de radiation élevée « • • • • Radio-sensibilité » Age jeune Tumeur bien différenciée Métastases petites Fixation du FDG absente ou faible Echec (2/3 des patients): cancers réfractaires • Absence de fixation au niveau d’au moins une lésion cible • Progression pendant les 12 mois après un traitement par l’iode 131 « Radio-résistance » • Age élevé • Peu différencié ou bien diff. avec mitoses ou nécrose • Métastases volumineuses • Fixation élevée du FDG Selumetinib et redifférenciation Ho N Engl J Med 2013 DTC réfractaires N=20 I-124 / rhTSH Selumetinib 4 semaines I-124 / rhTSH I-131 Selumetinib et redifférenciation Ho N Engl J Med 2013 Métastases a distance réfractaires à l’iode 131 • Stabilité: surveillance • Le traitement par LT4 maintient la TSH à une • Progression: –>20% (RECIST) en 6-12 valeur indétectable mois • Abandon du traitement –Les thérapies ciblées 131 par I sont recommandées en première ligne • Traitements locaux (si (recommandation de besoin) l’ATA 2009) • Surveillance régulière par imagerie (4-12 mois) Quand faut-il démarrer un traitement systémique? Masse tumorale Progression RECIST Faible Importante (>1-2 cm) OUI Non (?) OUI NON Non Non (?) * Toujours traiter les symptômes Addiction oncogénique et cancer de la thyroïde PI3KCA AKT Ras mTOR CPT BRAF MEK RET Autres CMT CPT CDT et mutations PI3K/AKT MAP kinase Anomalie génétique Papillaire (%) Folliculaire (%) Peu diff. (%) B-Raf V600E 44 0 <5 B-Raf copy gain 3 35 ? RET/PTC (1 and 3) ~20 0 0 RAS ~10 45 25 PI3KCA mutations 3 <10 ? PI3KCA copy gain 12 28 ? PTEN 2 <10 ? Pax8/PPARγ 0 35 0 Total >70 >65 Nikiforov. Mod Path 2008;21 Suppl 2:S37–43. Xing. Endocr Relat Cancer 2005;12:245–62. Wang et al. Ann Surg Oncol 2007;14:3011–8. NGS: une anomalie activant la voie MAPkinase est trouvée dans 96% des PTC (Cell, 2014) Inhibiteurs de Kinases ATP KI ATP Y P KI Y Activation de la voie Activation de la voie Cancer Cancer Inhibition de RET, BRAF….. Inhibition de VEGFR (FGFR, PDGFR… ) Croissance Angiogenèse tumorale tumorale Axitinib Cohen Locati Cabozantinib Cabanillas Lenvatinib Phase 3 vs placebo Schlumberger VEGFR et RET + Autres cibles n RP (%) Stabilité > 6 mois (%) SSP médiane (mois) 45 45 15 31 38 53 38 29 40 18,1 16,1 >12,2 (non atteinte) 261 65 15 18,3 vs 3,6 mois PDGFR, KIT + C-MET + FGFR, PDGFR, KIT Motesanib Sherman Pazopanib Bible + PDGFR, KIT 93 14 33 9,2 + PDGFR, KIT 37 49 NR 11,7 Sorafenib Phase 3 vs placebo Brose + BRAF, PDGFR, KIT 207 12 42 10,8 vs 5,8 mois Sunitinib Carr + PDGFR, KIT 29 28 46 NR Vandetanib Phase 2 vs placebo Leboulleux + EGFR 73 0 57 11,1 vs 5,9 mois Toxicités associées à l’inhibition des kinases • Cardiovasculaire • Hypertension • QT prolongation • Insuffisance coronaire • Diarrhée • Asthénie • Perte de poids • Potéinurie • Cutanée: rashs, folliculite, syndrôme mains-pieds, cancer malpighien • Hypothyroidie: augmentation des besoins en L-T4 Réduction des doses: 11–73% Arrêt du traitement: 7–25% Phases 2 et 3 Phase 2: ORR Seuls les phases 3 peuvent démontrer une amélioration de la SSP Pas de traitement standard: contrôle est un placebo DTC patients avec: 131I réfractaire Lésions cibles (RECIST) Progression démontrée Traitement R Crossover si progression Placebo Phase 2 randomisée: Vandetanib vs placebo SSP par relecture centralisée Targets: VEGFR, RET, EGFR Progression-free survival 1.0 Vandetanib 300 mg Placebo Hazard ratio 0.63 (95% CI 0.43–0.92) 1-sided P = 0.008 2-sided P = 0.017 0.8 0.6 Median PFS 11.0 months (vandetanib) 5.8 months (placebo) 0.4 0.2 ORR<10% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 10 18 7 8 1 2 0 0 Time (months) At risk: Vandetanib Placebo 73 72 45 59 Leboulleux, S. Lancet Oncol, 2012 34 48 30 38 17 24 Phase 3 et CDT 1 R DECISION (417 pts) •Métastatiques ou localement avancées •Naïfs (chimio/TKI) •Réfractaires à l’iode 131 •Lésions cibles •Maladie progressive dans les 14 mois précédents •Relecture histologique •Qualité de vie 1 SORAFENIB n=207 Cross-Over Placebo n=210 Survie sans progression (relecture centralisée) n PFS médiane, jours (mois) Sorafenib 207 329 (10.8) Placebo 210 175 (5.8) 100 SSP probabilité (%) 90 80 70 60 HR: 0.587; 95% CI: 0.454–0.758; p<0.0001 50 40 30 20 10 0 0 100 200 300 400 500 600 Jours après randomisation CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival 700 800 SSP dans les sous-groupes prédéfinis Variable Region Europe North America Asia Age group <60 years ≥60 years Histology (central review) Papillary Hürthle cell Follicular (non H) Lung metastases only Bone metastases FDG uptake No. target or non-target lesions Target lesion size Gender Cumulative RAI ≥600 mCi FDG, fluorodeoxyglucose Poorly differentiated No Yes No Yes Negative Positive <Median (n=5) ≥Median <Median (71 mm) ≥Median Male Female No Yes n 249 72 96 161 256 235 74 31 HR (95% CI) 38 347 70 304 113 29 320 163 254 208 209 199 218 264 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 133 Favors sorafenib Favors placebo BRAF et bénéfices du sorafenib (SSP) BRAF WT BRAF WT WT Treatment Placebo Sorafenib N 87 92 Events 60 56 Median 160 278 BRAF mut Survival Time L95% CI U95% CI 109 220 189 340 BRAF MT MT Treatment Placebo Sorafenib N 43 34 Events 25 14 Median 286 623 Survival Time L95% CI U95% CI 174 NR 393 NR – Interaction p-value = 0.680 – BRAF mutation does not correlate with sorafenib PFS benefit; both BRAF WT and mut populations derive PFS benefit from sorafenib treatment RAS et bénéfices du sorafenib (SSP) RAS WT RAS WT WT Treatment Placebo Sorafenib N 104 102 Events 67 58 Median 175 337 RAS mut Survival Time L95% CI U95% CI 125 286 280 509 RAS MT MT Treatment Placebo Sorafenib N 26 24 Events 18 12 Median 117 168 Survival Time L95% CI U95% CI 61 330 162 NR – Interaction p-value = 0.391 – RAS mutation does not correlate with sorafenib PFS benefit; both RAS WT and mut populations derive PFS benefit from sorafenib treatment Réduction maximale de la taille des lésions (%) Meilleure réponse (relecture centralisée) 60 50 40 30 20 73% of patients 27% of patients 10 0 –10 –20 30% –40 –50 ORR: 12% –60 –70 Sorafenib Placebo Autres critères d’efficacité Sorafenib n (%) Placebo n (%) 196 201 24 (12.2) 1 (0.5) <0.0001 0 0 – 24 (12.2) 1 (0.5) – Stabilité ≥ 6 mois 82 (41.8) 67 (33.2) – Durée médiane de réponse (PRs): mois (range) 10.2 (7.4– 16.6) NA – Patients évaluables Taux de réponse Réponse Complète Réponse partielle CR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease; NA, not assessed p value Le taux médian de Tg diminue en réponse au Nexavar puis est parallèle à la réponse tumorale Thyroglobulin levels according to treatment arm Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. Lancet. 2014. In Press Thyroglobulin levels according to tumor response Traitement et modifications des doses (double-aveugle) Sorafenib (n=207) Placebo (n=209) 651 mg 793 mg 10.6 mois (2 j−31.1 mo) 6.5 mois (12 j−30.4 mo) Modifications de doses pour AEs % Diminution de doses Arrêt de traitement 77.8 64.3 66.2 30.1 9.1 25.8 Arrêt définitif pour AEs, % 18.8 3.8 Dose moyenne Durée médiane de traitement (range) AE, adverse event Les différents stades du syndrôme mains-pieds HFSR, hand-foot skin reaction. Data on file. Whippany, NJ: Bayer HealthCare Inc; 2013. DECISION Adverse events AEa (%) Sorafenib (n = 207) Any Grade 3/4 Grade Placebo (n = 209) Any Grade Grade 3/4 Hand-foot skin reaction (HFSR)* 76.3 20.3 9.6 0 Diarrhea 68.6 5.8 15.3 1.0 Alopecia 67.1 0 7.7 0 Rash/desquamation 50.2 4.8 11.5 0 Fatigue 49.8 5.8 25.4 1.4 Weight loss 46.9 5.8 13.9 1.0 Hypertension 40.6 9.7 12.4 2.4 HFSRevent; cases usually Grade and 2 Medical and generally appeared during AE*, adverse TSH,were thyroid-stimulating hormone;1MedDRA, Dictionary for Regulatory Activities the first 6 aNational Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0. weeksCancer of treatment bTSH levels >0.5 mIU/L are included within this NCI CTCAE term and blood TSH increase (MedDRA v15.1 term) is also reported Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. In Press DECISION Adverse events AEa (%) Metabolic/lab-other Sorafenib (n = 207) Any Grade 3/4 Grade 35.7 0 Placebo (n = 209) Any Grade 3/4 Grade 16.7 0 Serum TSH increase 33.3 Anorexia 31.9 2.4 4.8 0 Oral mucositis 23.2 1.0 3.3 0 Pruritus Nausea Hypocalcemia Headache Cough Constipation 21.3 20.8 18.8 17.9 15.5 15 1.0 0 9.2 0 0 0 10.5 11.5 4.8 7.2 15.3 8.1 0 0 1.5 0 0 0.5 13.4 Safety results are consistent with the known safety profile of sorafenib AE, adverse event. aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0. Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, et al. In Press UNEDITED DRAFT Mean change in EQ-5D utility score Mean (95% CI) (PRO analysis set) 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 2 4 6 n Mean (SD) time adjusted AUC Sorafenib 193 0.69 (0.22) Placebo 192 0.76 (0.22) 8 Mean difference: -0.07 (95% CI: -0.10;-0.04), p<0.0001* 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Cycle No. patients ** Sorafenib Placebo 193 175 157 141 124 111 86 194 180 136 105 84 69 62 76 49 62 32 40 19 29 12 20 8 18 6 11 5 *ANCOVA analysis and mixed linear model analysis; **No. patients who completed questionnaires SD, standard deviation 8 4 5 3 1 1 ESTIMABL: mean change in EQ-5D utility score during post-operative RAI treatment Recombinant human thyroid stimulating hormone Thyroid hormone withdrawal 0.90 0.89 0.88 ABLATION 0.87 0.86 0.85 0.84 0.83 0.82 0.81 0.80 0 0.5 1 1.5 2 Months Schlumberger MS et al. New Engl J Med 2012; 366:1663−1673 2.5 3 3.5 4 Phase 3 et CDT: SELECT 392 patients avec DTC •Métastatique ou localement avancé •Chimio/TKI: 0/1 ligne •131I-réfractaire •Lésions cibles •Progression <13 mois par relecture centralisée •Objectif: SSP par relecture centralisée •Pas de relecture histologique •Pas de qualité de vie NEJM 2015 2 R 1 Lenvatinib 24mg (n=261) Crossover si progression Placebo (n=131) Survie sans progression SSP médiane, mois (95% CI) Lenvatinib Placebo 18.3 (15.1, NR) 3.6 (2.2, 3.7) HR (99% CI): 0.21 (0.14, 0.31) Log-rank test: P <0.0001 Progression events, 41% Progression events, 86% CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival. Pas de traitement antérieur Progression-Free Survival SSP en fonction du traitement antérieur par inhibiteur de VEGF Median PFS, months (95% CI) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Placebo 3.6 (2.1, 5.3) HR (95% CI): 0.20 (0.14, 0.27) Log-rank test: P < 0.0001 Progression events, 87% 2 Number of subjects at risk: Lenvatinib 195 167 Placebo 104 56 Progression-Free Survival 18.7 (16.4, NR) Progression events, 39% 0 Traitement antérieur (1 ligne) Lenvatinib 4 6 8 148 36 135 25 123 17 10 12 14 16 Time (months) 116 12 108 10 72 4 52 3 18 34 1 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 20 22 20 1 24 11 1 26 3 0 0 0 Median PFS, months (95% CI) Progression events, 47% Lenvatinib 15.1 (8.8, NR) Placebo 3.6 (1.9, 3.7) HR (95% CI): 0.22 (0.12, 0.41) Log-rank test: P < 0.0001 Progression events, 93% 0.1 0.0 2 4 6 8 10 Number of subjects at risk: Lenvatinib 66 58 Placebo 27 15 0 50 7 41 4 36 2 32 1 CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival. 12 14 16 Time (months) 28 1 20 1 14 1 18 20 22 24 26 10 1 4 1 0 1 0 0 0 0 PFS Subgroup Analyses (1 of 2) Events/N Lenvatinib Placebo HR (95% CI) Median (Months) Lenvatinib Placebo Overall 107/261 113/131 0.21 (0.16, 0.28) 18.3 3.6 Age Group ≤65 years >65 years 61/155 46/106 74/81 39/50 0.19 (0.13, 0.27) 0.27 (0.17, 0.43) 20.2 16.7 3.2 3.7 Sex Male Female 55/125 52/136 69/75 44/56 0.21 (0.14, 0.32) 0.26 (0.16, 0.41) 15.1 18.8 3.5 3.7 Race White Asian Other 85/208 19/46 3/7 89/103 20/24 4/4 0.21 (0.15, 0.29) 0.29 (0.14, 0.61) <0.01 (<0.01, NR) 18.3 18.8 12.8 3.6 2.2 3.9 Stratification Region Europe 57/131 North America 29/77 Other 21/53 57/64 32/39 24/28 0.24 (0.16, 0.35) 0.15 (0.08, 0.26) 0.25 (0.13, 0.48) 18.7 18.3 18.8 3.7 3.5 3.7 Target tumor size at Baseline (mm) ≤35 35−60 60−92 <92 21/28 31/32 31/34 30/37 0.14 ( 0.06, 0.33) 0.19 ( 0.10, 0.36) 0.24 ( 0.13, 0.43) 0.21 ( 0.11, 0.42) NR 16.4 14.8 13.9 5.6 3.7 3.6 2.4 14/65 31/72 31/63 31/61 Favors Lenvatinib 54 0.01 CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival. 0.1 1 HR and 95% CI Favors Placebo 10 PFS Subgroup Analyses (2 of 2) Events/N Lenvatinib Placebo Previous VEGF 0 1 HR (95% CI) Median (Months) Lenvatinib Placebo 76/195 31/66 88/104 25/27 0.20 (0.14, 0.27) 0.22 (0.12, 0.41) 18.7 15.1 3.6 3.6 Histology Poorly differentiated 14/28 Papillary 57/133 Papillary unknown 4/8 Follicular 32/92 18/19 57/68 3/3 35/41 0.21 ( 0.08, 0.56) 0.29 ( 0.19, 0.43) 0.39 ( 0.03, 4.44) 0.10 (0.05, 0.19) 14.8 16.6 10.9 NR 2.1 3.5 9.0 3.7 Baseline TSH (μUI/L) ≤0.5 91/226 >0.5 – 2.0 11/25 >2.0 – 5.5 5/10 105/120 7/10 1/1 0.20 (0.14, 0.27) 0.35 (0.09, 1.39) <0.01 (<0.01, NR) 18.7 15.1 NR 3.6 5.4 1.9 74/83 39/48 0.18 ( 0.12, 0.27) 0.26 ( 0.16, 0.42) 20.2 14.8 3.7 2.1 Bone Metastasis Only No 104/249 Yes 3/12 110/128 3/3 0.21 ( 0.16, 0.28) 0.65 ( 0.11, 4.07) 18.3 NR 3.6 7.4 Lung Metastasis No Yes 8/8 105/123 0.21 ( 0.07, 0.66) 0.21 ( 0.15, 0.29) 14.8 18.7 2.3 3.6 Bone Metastasis No Yes 60/157 47/104 17/35 90/226 Favors Lenvatinib 55 0.01 CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; PFS, progression-free survival. 0.1 HR and 95% CI 1 Favors Placebo 10 Diminution maximale de la taille des lésions cibles (relecture centrale) ORR: 65% Median tumor size change (range): -52% (-100%, +30) CR, complete response; PD, progressive disease; PR, partial response; SD, stable disease. Median tumor size change (range): +2.4% (-53, +54) Taux de réponses objectives n (%) Taux de réponses objectives 95% IC Lenvatinib (n=261) Placebo (n=131) 169 (64.8) 2 (1.5) 59.0–70.5 0.0–3.6 P <0.0001 Réponse complète 4 (1.5) 0 Réponse partielle 165 (63.2) 2 (1.5) Stabilité ≥23 semaines 40 (15.3) 39 (29.8) Progression 18 (6.9) 52 (39.7) Non évaluable/Inconnue 14 (5.4) 6 (4.6) P <0.0001 Temps médian à la réponse au lenvatinib: 2.0 mois (range, 1.9–3.5 mois) Durée médiane de réponse: NR (95% CI, 16.8–NR) Effets secondaires Effets secondaires considérés liés au traitement, % Hypertension Diarrhée Fatigue / asthénie Anorexie Nausées / vomissements Effets secondaires sérieux, % Modifications du traitement, % Diminution de dose Suspension transitoire Arrêt définitif Décès, n (%) Décès considérés liés au traitement par l’investigateur, n (%) Lenvatinib (n = 261) Placebo (n = 131) 97% 60% 68% 60% 59% 50% 46% 51% 9% 8% 28% 12% 15% 24% 68% 82% 14% 20 (8%) 5% 18% 5% 6 (5%) 6 (5%) 0 6/20 décès observés dans le bras lenvatinib ont été considérés liés au traitement par l’investigateur: Embolie pulmonaire (n = 1), hémorragie cérébrale (n = 1), détérioration de l’état général (n = 4) Presented by: Martin Schlumberger, MD CDT réfractaire • Première ligne: – Sorafenib: essai DECISION positif (AMM en cours). – Lenvatinib: essai SELECT positif (AMM en cours) – Essais en cours: pazopanib, vandetanib • Deuxième ligne: – Essai thérapeutique avec autre anti-angiogénique: même PFS que première ligne – Recherche d’autres cibles dans la tumeur • Deuxième ou troisième ligne: – Autre anti-angiogénique: nintedanib (essai) – Autre cibles tumorales: inhibition de la voie de la PI3Kinase – Immunothérapie: anti-PD-L1 – Chimiothérapie cytotoxique (GEMOX) Le cancer médullaire de la thyroïde MTC Treatment Guidelines 2012 Schlumberger M, et al. Eur Thyroid J. 2012;1:5-14. Caractéristiques du CMT Caractéristiques Rare <5% des cancers de la thyroïde Point de départ Thyroïde Extension tumorale Ganglions cervicaux : précoce et constante Métastases: poumons=os=foie Pathologie Bien différencié > 99% Symptômes liés aux sécrétions Diarrhée>>flush Pas de réponse à la SMS Marqueurs tumoraux Calcitonine-ACE Syndrome héréditaire NEM 2 (25%) - Mutation RET Scintigraphie Peu d’intérêt (SRS) Prometteur: F-DOPA Chirurgie CMT: METASTASES A DISTANCE • Imagerie standardisée: – – – – – – – Cou: échographie - scanner avec produit de contraste Médiastin et poumons: scanner avec produit de contraste Foie: IRM, ou à défaut scanner triple phase Squelette: scintigraphie osseuse + IRM axiale Cerveau: IRM ou scanner FDG-PET scan: peu d’intérêt en général FDOPA-PET: prometteur mais indications mal précisées Giraudet AL et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4185–4190 CTN: TEMPS DE DOUBLEMENT (TD) Progression et TD de la CTN Survie et TD de la CTN (n=65) 41 12 12 11 10 0.75 10 9 TD >2 yr TD 0.5–2 yr 8 8 7 0.50 TD <0.5 yr 5 6 4 5 4 0.25 100 11 TD de la Ct (mois) 1.00 3 3 p<0.0001 2 80 60 40 20 2 1 0 0 0 10 20 30 Années TD < 2 ans chez 24/65 patients Progressive Etat de la maladie Stable IGR: Progression de la maladie à 1 an (RECIST: 24/45) • TD <2 ans: 94% ont une maladie progressive • TD>2 ans: 86% ont une maladie stable Barbet J et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:6077–6084 Giraudet AL et al. Eur J Endocrinol 2008; 158: 239–246 CMT métastatique: pronostic • Symptômes: diarrhée • Masse tumorale: imagerie complète • Progression – Imagerie: RECIST (+20% en < 6 ou 12 mois) – Temps de doublement de la CTN et de l’ACE – Présence de la mutation RET 918 dans la tumeur – Les TKI qui inhibent RET diminuent la production de CTN et d’ACE. La diminution des taux de marqueurs n’est pas parallèle à la diminution des masses tumorales Addiction oncogénique et cancer de la thyroïde Mutation RET Mutation RET et CMT -Héréditaire: ~100% -Sporadique: ~50% CMT sans mutation RET -Mutation RAS: 50% PI3KCA AKT mTOR Ras BRAF MEK VEGFR et Autres RET cibles + EGFR Sorafenib (Lam) + Motesanib + Vandetanib (Wells) n RP Stabilité SSP médiane (%) >6 mois (%) (mois) 231 45 32 30,5 vs 19,3 BRAF 21 10 53 17,9 PDGFR, C- 83 2 43 11,1 Phase 3 vs placebo KIT (Schlumberger) Axitinib (Cohen) + 12 22 27 NR Sunitinib + 6 50 NR NR Lenvatinib + 59 36 29 9,0 C-MET 219 28 66 11,2 vs 4,0 14 57 NR FGFR, PDGFR, C- (Schlumberger) KIT Cabozantinib + Phase 3 vs placebo (Elisei) Pazopanib (Bible) + PDGFR, C- KIT 35 CMT: phases 3 vs placebo • Vandetanib (300 mg/j) vs placebo avec cross- over. – 331 patients • Cabozantinib (XL-184) (175 mg/j) vs placebo sans cross-over: – 330 patients – Environ 50 nouveaux patients par an en France Vandetanib: SSP Progression-free survival 1.0 vandetanib placebo 0.8 0.6 0.4 HR = 0.46 (95% CI: 0.31, 0.69) p<0.0001 0.2 Median PFS: vandetanib = 30 mo (estimated); placebo = 19 mo PFS events: vandetanib = 32%; placebo = 51% 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Time from randomization, months Patients at risk, n vandetanib placebo 231 100 219 82 196 71 183 62 169 57 151 54 140 45 78 23 40 13 ORR: 45%; durée estimée > 2 ans 16 6 1 0 Vandetanib: analyse par sous-groupe Favors vandetanib Favors placebo SSP et mutation RET M918T PFS in RET positive patients HR 0.45 95% CI (0.26–0.78) PFS in RET M918T negative patients HR 0.57 95% CI (0.29–1.13) CMT sans mutation RET décelée Baseline Mars 2008. Vandetanib 300mg/j. Nov 2009 Vandetanib: phase 3 • Les effets indésirables sont en accord avec l’inhibition de EGFR et VEGFR: – Diarrhée, Rash, Nausées, Hypertension, Asthénie, Céphalées • La prolongation de QT est fréquente mais les “torsades de pointes” sont très rares: QT avant traitement <450ms; contrôle de K, Ca, Mg; éviter les médicaments qui allongent le QT • La durée médiane de traitement est longue (21 mois) : les effets indésirables doivent conduire à une diminution des doses et à une prise en charge précoce Phase 3. Cabozantinib: survie sans progression Cabozantinib Placebo 11.2 4.0 SSP médiane (mois) SSP à 1 an HR (95% CI) 47.3% 7.2% 0.28 (0.19, 0.40) ORR: 28% 330 Sujets à risque: Cabozantinib 219 121 78 55 31 12 2 1 Placebo 111 35 11 6 3 2 0 0 Schöffski P et al., ASCO Annual Meeting, Chicago, 04 June 2012 Response au cabozantinib et statut mutationnel (ASCO, 2013) • RET status déterminé chez 216/330 pts – 79% ont une mutation activatrice (21% sont sans mutation) – Tous les sous-groupes de mutation RET (positive, negative, ou non déterminée) ont un bénéfice du cabozantinib en termes de SSP et un ORR de 22% à 32%. – Sous cabo, les patients avec mutation RET M918T ont une SSP médiane plus longue (61 semaines) que les patients avec une autre mutation RET (36 semaines, p=0.049). Response au cabozantinib et statut mutationnel (ASCO, 2013) • Le statut mutationnel RAS a été déterminé chez 85 pts sans mutation RET (ou avec statut RET inconnu) – Les 16 patients RAS-positifs ont un ORR (31%) et une SSP (47 semaines) similaires à la population RET positive. ZETA EXAM Vandetanib Cabozantinib Dose reduction (%) 35 79 Discontinuation for toxicity (%) Grade 3 & 4 toxicity (%) Diarrhea HFS Rash Hypertension QTc prolongation Fatigue 12 16 11 N/A 15.9 12.6 4 9 8 6 0.9 8.4 N/A 9.3 4 4.7 Decreased appetite CMT métastatique • CMT symptomatiques et agressifs (environ 1/1,5 millions de personnes) • Première et deuxième lignes: – vandetanib (Caprelsa). AMM conditionnelle: recherche de mutation somatique RET et éducation des prescripteurs et des patients – cabozantinib (XL-184) (AMM en cours) – Recherche d’autres cibles dans la tumeur • Troisième ligne: – – – – Autres anti-angiogéniques Autres cibles Chimiothérapie cytotoxique: 5FU-DTIC, autres? Autres? Le cancer anaplasique de la thyroïde Cancer anaplasique de la thyroïde • Rare: <100 cas / an en France; patients souvent âgés et déficients • Traitement: –Chirurgie puis radio-chimiothérapie • ADR/CDDP-radiothérapie-ADR/CDDP • Taxol-carbo en deuxième ligne –Si progression ou présence de métastases: • Anti-angiogénique – Pazopanib: 15 pts évaluables. Pas de réponse. – Combrestatine: pas d’efficacité – Lenvatinib: 11 patients. 3 RP • Traitement ciblé si mutation: BRAF, ALK, PI3Kinase • Autre approche: déplétion en TAMs. Phase 1 Réseau national pour cancers rares: TUTHYREF: TUmeurs de la THYroïde REfractaires labellisé par l’Institut National du Cancer - Centre expert national: GR - 24 centres experts - Web conférence toutes les 2 semaines, un meeting annuel, protocoles - Objectifs: -Recommandations -Recherche -Accès à l’innovation pour tous les patients sur place -Liens avec les associations « vivre sans thyroïde »