CANCERS DE LA THYROIDE SOPHIE LEBOULLEUX [email protected] Département de Médecine Nucléaire et de Cancérologie Endocrinienne Institut de Cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif 08 janvier 2016 c Follicule Thyrocyte Colloide Cellule C Carcinome médullaire Cancers thyroïdiens différenciés: - papillaire - folliculaire - peu différenciés Cancers indifférenciés = anaplasiques Histologie des Cancers de la Thyroïde C médullaires ≅ 5% C anaplasiques <5% C peu différenciés ≅ 5% C folliculaires ≅ 15% C papillaires ≅ 75% Cancers de souche folliculaire Cancers Anaplasiques Cancers Médullaires de la thyroïde Autres Mortalité et Incidence des cancers de la thyroïde < 1/100 000 Number of new cases: 13.5 per 100 000 men and women per year Number of deaths: 0.5 per 100 000 men and women per year Prevalence in the US: 601 789 patients Davies 2006, http://seer.cancer.gov/statfacts/html/thyro.html Incidence des cancers de la thyroïde L’augmentation de l’incidence des cancers de la thyroïde est quasiment universelle dans les pays à niveau de vie élevé L’incidence des cancers le thyroïde a plus que doublée depuis la fin des années 1990 Dans certains pays les cancers de la thyroïde représentent les cancers dont l’incidence augmente le plus rapidement Mac Ledo & D Cooper 2013 Corée du Sud: dépistage depuis 2000 Dépistage Gratuit : sein, col utérin, colon, estomac, foie Thyroïde pour 30 à 50 dollars) Ahn, NEJM 2014 Augmentation de l’incidence des CTD: augmentation aux dépends des cancers papillaires de petite taille (≤2 cm) Davies 2006 Classification pTNM Tumeur primitive Ganglions cervicaux Métastases à distance T1a tumeur de diamètre ≤ 1 cm ne dépassant pas la capsule thyroïdienne T1b tumeur de diamètre > 1cm et ≤ 2 cm ne dépassant pas la capsule thyroïdienne T2 tumeur de diamètre de 2 à 4 cm ne dépassant pas la capsule thyroïdienne T3 tumeur de diamètre > 4 cm ou avec extension extra-thyroïdienne minime (muscle sterno-cléido-mastoïdien, tissus péri-thyroïdiens T4a tumeur dépassant largement la capsule thyroïdienne avec envahissement des tissus sous cutanés ou du larynx ou de la trachée, ou de l’œsophage, ou des nerfs récurrent T4b tumeur dépassant largement la capsule thyroïdienne avec envahissement du fascia prévertébral, des vaisseaux médiastinaux ou envahissement carotidien N0 absence de métastase ganglionnaire N1a présence de métastases ganglionnaires dans le compartiment central du cou N1b présence de métastases ganglionnaires homo ou controlatérales M0 absence de métastase à distance M1 présence de métastase à distance Stade selon pTNM Age < 45 ans ≥ 45 ans Stade I Stade II Stade III Stade IVA pT1-4 N0-1 M0 pT1-4 N0-1 M1 --- Stade IVB Stade IVC -- pT1 N0 pT2-3 N0 pT1-3 N1a M0 pT1-3, N1a M0 pT4a N 0-1 M0 pT4b N0-1 M0 pT1-4 N0-1 M1 Facteurs pronostiques de rechute • Taille tumorale • Extension extra thyroïdienne • Envahissement ganglionnaire • Nombre de ganglions envahis • Nombre de ganglions avec extension extra-capsulaire • Taille des métastases ganglionnaires • Critères histologiques • Type histologique • (Cellules hautes, cylindriques, trabéculaires, sclérosant diffus) • Angioinvasion • Nécrose Risk of Structural Disease Recurrence Risk stratification by ATA category High Risk Risk stratification within categories* FTC, extensive vascular invasion (30-55%) pT4a gross ETE (23-40%) pN1, any LN > 3 cm (27%) Clinical N1 (≈22%) BRAF mutated, not intrathyroidal (11-40%) PTC, vascular invasion (16-30%) pN1, > 5 LN involved (≈19%) Intermediate Risk BRAF mutated, intrathyroidal, < 4 cm (≈8%) pT3 minor ETE (3-8%) pN1, all LN < 0.2 cm (≈5%) pN1, < 5 LN involved (≈4%) Intrathyroidal 2-4 cm PTC (5-6%) Multifocal PMC (4-6%) Minimally invasive FTC (0-7%) Low Risk BRAF wild type, intrathyroidal, < 4 cm (≈1%) BRAF mutated, intrathyroidal unifocal PMC (<1%) Intrathyroidal, encapsulated, FV-PTC (≈1%) Unifocal PMC (1-2%) *See text for specific references that correspond to percentage estimates Tuttle et al., 2013 Classification Risque de rechute ETA 2006 SFE 2008 Pacini et al 2006 Borson Chazot et al 2008 Très faible Faible Elevé pT1a unifocal N0 M0 et chirurgie R0 et absence de sous type histologique agressif pT1a Nx M0 pT1b-2 N0-x M0 ou histologie agressive pT1-4 N1 M0-1 ou pT3-4 N0 M0-1 ou chirurgie R1-2 pT1a unifocal N0 M0 et absence de sous type histologique agressif pT1-2 N0 M0 et carcinome papillaire ou folliculaire bien différencié pT3 pT4 N0-x M0-1 pT1-4 N1 M0-1 pT1-4 N0-1 M1 Histologie agressive Risque de rechute Faible Classification ATA 2015 Carcinome papillaire de la thyroïde avec les caractéristiques suivantes : - pT1-2 N0-x M0 - et chirurgie R0 et absence de sous type histologique agressif (cellules hautes, insulaire…) et absence d’invasion vasculaire à l’histologie - - ou si N1 sur des curages prophylactiques, leur nombre est ≤ 5 et leur taille maximale <0,2 cm et absence d’adénopathie diagnostiquées en pré opératoire et si de l’iode est administré, absence de fixation en dehors du lit thyroïdien sur la première scintigraphie corps post-ablation Carcinome papillaire à variante folliculaire encapsulé pT1-2 et pT3 intra thyroïdien Carcinome folliculaire bien différencié avec invasion capsulaire et invasion vasculaire absente ou minime (<4 foyers) (pT1-2 et pT3 intra thyroïdien) Carcinome pT1a uni ou multifocal avec ou sans mutation V600E BRAF Intermédiaire pT3 en lien avec l’invasion extra thyroïdienne M0 fixation en dehors du lit thyroïdien sur la scinti postablation sous type histologique agressif Carcinome papillaire avec invasion vasculaire Adénopathie cervicale diagnostiquée en pré opératoire ou nbre de N1>5 avec taille du plus gros ganglion <3 cm Elevé carcinome papillaire intrathyroidien pT1b pT2 avec mutation V600EBRAF (si connu) Micro Carcinome papillaire multifocal avec extension extra thyroidienne (pT3) et mutation V600E BRAF (si connue) Extension extra-thyroidienne macroscopique pT3-pT4 N0-x-1 M0-1 Chirurgie incomplète R1-2 ou M1 ou Tg post-operatoire au moment du traitement par iode 131 ou très élevée ou pN1 avec plus grande taille du ganglion >= 3 cm ou carcinome folliculaire avec invasion vasculaire importante (>4 foyer d’invasion vasculaire) Haugen et al 2015 Présentation initiale : nodule thyroïdien Nodule Palpable : 4 à 7% de la population Plus fréquents chez les femmes, et augmentation de la prévalence avec l’âge L’échographie est plus sensible que la palpation 50% des femmes de plus de 50 ans ont un nodule de la thyroïde Les nodules qui sont responsables d’une hyperthyroïdie ne sont ≅ jamais des cancers Mazzaferri, NEJM 1993 Nodule thyroïdien: CAT initiale TSH ≥0.5µU/mL <0.5µU/mL Scinti thyroïdienne hyper fixant hypo/iso fixant Cyto/echo selon taille et TIRADS Cyto/echo selon taille et TIRADS Facteurs prédictifs de Malignité à l’échographie ? • Tissulaire hypoéchogène • Plus haut que large • Bords irréguliers • Microcalcifications • Fixation FDG Micro Calcifications STRATIFICATION DU RISQUE – CATÉGORIES D’ÉVALUATION Comparaison prospective aux résultats cytologiques – 9634 cas SCORE TI-RADS SIGNIFICATION NOMBRE DE NODULES RISQUE DE CARCINOME (%) % DES CARCINOMES 2 BÉNIN 3% (259) 0 0 3 TRÈS PROBABLEMENT BÉNIN 43% (4187) 4A FAIBLE RISQUE DE MALIGNITÉ 48% (4639) 2-6 21 - 54 4B HAUT RISQUE DE MALIGNITÉ 5% (516) 14 - 69 33 - 58 5 PRESQUE CERTAINEMENT MALIN 0,33% (33) 100 9 – 19 Russ, 2013 0.25 - 0.05% 1-3 STRATIFICATION DU RISQUE – Classification ATA 2015 ATA Russ and Co High suspicion Solid hypoechoic nodule or solid hypoechoic component of a TIRADS 5 partially cystic nodule with one or more of the following TIRADS 4B features: irregular margins (infiltrative, microlobulated), microcalcifications, taller than wide shape, rim calcifications with small extrusive soft tissue component, evidence of extrathyroidal extension Intermediate suspicion Hypoechoic solid nodule with smooth margins without microcalcifications,extrathyroidal extension, or taller than wide shape TIRADS 4A Low suspicion Isoechoic or hyperechoic solid nodule, or partially cystic nodule with eccentric solid areas, without microcalcification, irregular margin or extrathyroidal extension, or taller than wide shape. TIRADS 3 Very low suspicion Spongiform or partially cystic nodules without any of the sonographic features described in low, intermediate or high suspicion patterns Qq TIRADS 3 TIRADS 2 Benign Purely cystic nodules (no solid component) TIRADS 2 Haugen et al, 2015 But de la cytoponction Sélectionner les patients à risque de malignité Tout en essayant d’éviter des chirurgies inutiles Classification Bethesda Fréquence Risque de malignité Prise en charge Non diagnostique <15% ? Nouvelle Cyto Benin 60% 0-3% Surveillance Atypies de significativité indéterminée <7% 5-15% Nouvelle Cyto Suspicion de néoplasme folliculaire 6-11% 15-30% Lobectomie Suspicion de malignité 2-8% 60-75% Thyroïdectomie totale Malin 5-8% 97-99% Thyroïdectomie totale Baloch ZW 2008, Cochand Priollet 2012 → > 15% =chirurgie Les outils moléculaires Mutation BRAF, RAS, RET, TRK, & PPRg : Examen avec très bonne spécificité (98%), et une sensibilité moyenne (61%) ThyroSeq v2 Next-Generation Sequencing Assay : Très bonne sensibilité (90%) et spécificité (93%) Afirma Test: Examen avec mauvaise spécificité ( 55%), et une tres bonne sensibilité (95%) Cantara et al. 2010, Alexander et al. 2013, Nikiforov 2014 Cancers différenciés: traitement initial Chirurgie: thyroidectomie totale +/- curages ganglionnaires Traitement par iode 131 (ablation) Traitement par I 131 à visée ablative Détruire le reliquat thyroïdien restant pour obtenir un taux plasmatique de thyroglobuline indétectable et faciliter la surveillance ultérieure Irradier les cellules cancéreuses résiduelles pour diminuer le risque de rechute Réaliser une scintigraphie corps entier pour diagnostiquer la maladie résiduelle Pas d’effet de l’ablation par 131I sur la mortalité par cancer n Suivi Médian P Ohio 1510 16.6 P<0.001 UCSF 187 10.6 NS Hong Kong 587 9.2 NS Toronto 382 10.8 NS Illinois 2282 6.5 NS Pisa 964 12 NS Reims/Dijeon 1298 10.3 NS Adapté de Sawka, JCEM 2004 Effets de l’iode 131 sur le risque de rechute discuté n Suivi Médian P Ohio 1510 16.6 0.016 Gunderson 177 7.2 NS Institut Gustave Roussy 273 7.3 NS UCSF 187 10.6 <0.0001 MDA 1599 6.5 <0.001 Mexico 229 15 NS Pisa 964 12 <0.001 Reims/Dijeon 1298 10.3 NS Adapté de Sawka, JCEM 2004 Après 4 traitements de 100 mCi (3.7 GBq) I-131 Nécessité de déterminer les sous groupes de patients qui bénéficient des traitements par iode 131 Recommandations européennes pour le traitement isotopique par iode 131 • Faible ou Très faible risque de rechute: • T< 1cm, • Et unifocal, Pas de traitement par iode 131 • Et intra-thyroïdien • et N0 • Risque élevé de rechute: • T avec envahissement extrathyroïdien (pT3, pT4), • Ou N1 important • Ou Maladie résiduelle R1-R2 Traitement par iode 131, forte activité, stimulation max (sevrage) • Ou M1 • Risque intermédiaire: tous les autres patients. Activité minimale d’iode 131, rhTSH > sevrage Pacini et al 2006 ESTIMABL HILO Conclusions Sous groupe de patients à risque intermédiaire Définition d’un standard : 30mCi I 131 après rhTSH Vers une décroissance thérapeutique pour les risques intermédaires Iode 131: Son Activité ? 30 mCi plutôt que 100 mCi : ESTIMABL , HILO Surveillance simple a discuter: ESTIMABL 2, ION Stimulation par TSH : comment ? rhTSH plutôt que sevrage : ESTIMABL, HILO Métastases à distance Chez moins de < 10% des patients Présentes au diagnostic initial : 50% Poumons, Os ++ Fixation iode 131: 2/3 of cases Durante et al. 2006 Traitements des métastases à distance par Iode 131 • Si Fixation d’I 131 : Traitements successifs tous les 6 mois pendant 2 ans (puis tous les ans) tant que persistent des fixations de l’131I sur la SCE post-thérapeutique • LT4 à dose suppressive entre 2 traitements – Réponse complète après Iode 131 : 43% 1/3 des patients sont guéris par l’I131 Durante et al. 2006. Après 4 traitements par 100 (3.7 GBq) I-131 Survie et Réponse au traitement 1.0 1 0.9 0.8 127 patients 4 DC liés au cancer de la thyroïde Survival (%) 0.7 0.6 0.5 168 patients 0.4 0.3 2 0.2 0.1 3 149 patients • Groupe 1: Fixation d’iode et réponse complète: – Age < 40 years – Cancer bien différencié – Petites taille des métastases • Groupe 2: Fixation d’iode et persistance de fixation • Groupe 3: pas de fixation d’iode 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Years after the discovery of metastases Durante et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2892-2899. Taux de rémission complète selon l’activité cumulée d’Iode 131 48% 84% 96% 100% CR 100 % 96% des CR sont obtenus avec une activité de 600mCi ou moins. 80 60 40 20 0 0-200 201400 401600 >600 mCi FDG PET-CT : un facteur pronostic de survie Survie à 2 ans: 60% vs 100% Deandreis et al, Endocr Relat Cancer 2011 Fixation du FDG: un marqueur de résistance à l’iode 131 Estimation of 60 months survival *: --- RAI +, FDG - ≈ 95% --- RAI +, FDG + ≈ 45% --- RAI - FDG + Robbins et al, JCEM 2006 ≈ 45% 2 groupes de patients avec métastases à distance de CTD I131 • • • • • 1/3 des patients : Fixation d’I131 Age jeune Petites métastases Tumeurs bien différenciées • • • • • • 2/3 des patients : Peu ou pas de fixation d’I131 Age élevé Volumineuses métastases Tumeurs peu différenciées Fixation élevée de FDG Réfractaire à l’I131 Guérison avec I131 Si progression selon critères RECIST, Besoin de traitement CTD réfractaires : définition Pas de fixation dans au moins 1 lésion Progression après traitement par Iode 131 Maladie persistante avec activité cumulée ≥ 600 mCi Prise en charge des CTD réfractaires • Traitement par L-T4: TSH < 0.1 mU/L • Traitements locaux : chirurgie, radiothérapie, radiofréquence, cryo-ablation • Imagerie tous les 6 mois – Si stable: surveillance – Si progression (critères RECIST : ≥ 20% en 6-15 mois) : Besoin de traitements systémiques ITK Cooper et al. Thyroid. 2009;9:1167-1214. LT4: Amélioration de la survie des patients M1 100 Survival, % 80 60 n=450 40 Median TSH suppressed TSH unsuppressed 20 all > 45 yr 15 yr 11 yr 10 yr 6 yr p < 0.01 p < 0.005 0 0 2 4 Jonklaas et al. Thyroid 2006;16:1299 6 8 10 Years 12 14 16 18 Cimentoplastie d’une métastase humérale F Deschamps (IGR) Genetic alterations in Differentiated Thyroid cancers Papillary Follicular Poorly Diff. Anaplastic BRAF 45% - 15% 20-25% RAS 10-15% 45% 30-35% 50-55% RET/PTC 15-20% - - - - - 35% - 9% 4% PAX8-PPARg ALK rearr 1-5% ALK mutation 11% MET 6-36% RET EGFR IDH1 EIF1AX Other genes 10% 0% - - - PTEN PI3K PTEN P53 IDH1 P53 PI3K IDH1 Cohen et al 2003; Kimura et al 2003; Soares 2003, Adebowale 2006, Xing 2013, Moura 2011 , Giordano 2014 These discoveries reduced the fraction of PTC cases with unknown oncogenic driver from 25% to 3.5% ITK et CTD Taux de réponses Drogues dont le taux de Réponses est de 0-35% Motesanib, Axitinib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib Drogues dont le taux de Réponse est >50% Lenvatinib, Pazopanib, Cabozantinib Survie sans progression : essais contre placebo Vandetanib (phase II randomisée) Sorafenib (phase III) : DECISION Lenvatinib (phase III) : SELECT Vandetanib (phase III) : résultats en attente Meilleure réponse au sorafenib Change in sum of target lesion by RECIST compared to baseline (%) Targets: VEGFR, RET, BRAF PD 30 20 10 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70 –80 –90 –10 SD PR Papillary Follicular/Hürthle Cell Medullary Poorly Differentiated/Anaplastic Clinical benefit 40/47 evaluable DTC/PD pts PR 38% (18 pts) SD 60% (22 pts) Brose M, et al. J Clin Oncol 2009;27(May 20 Suppl.):301s (Abstract 6002) Lenvatinib (E7080) : meilleure réponse tumorale Taux de réponse: 65% Schlumberger et al 2015 NEJM Vandetanib vs placebo Phase II randomized trial: PFS (primary endpoint) Targets: VEGFR, RET, EGFR Progression-free survival 1.0 Vandetanib 300 mg Placebo Hazard ratio 0.63 (95% CI 0.43–0.92) 1-sided P = 0.008 2-sided P = 0.017 0.8 0.6 Median PFS 11.0 months (vandetanib) 5.8 months (placebo) 0.4 0.2 ORR<10% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 10 18 7 8 1 2 0 0 Time (months) At risk: Vandetanib Placebo 73 72 45 59 34 48 Leboulleux, S. et al. Lancet Oncol 2012 30 38 17 24 Sorafenib improves PFS in DTC - 417 radioactive iodine refractory DTC patients Phase III trial, placebo vs sorafenib 1:1; 800mg/d with cross over Mutations on 256 samples: BRAF: 30%; RAS: 20% Brose et al. 2014 Response rate : 12%, length : 16.4 months (range: 7.4-16.6) SELECT: lenvatinib improves PFS in DTC - 392 radioactive iodine refractory DTC patients Phase III trial, placebo vs lenvatinib 2:1; 24 mg/d with cross over Mutation BRAF : 24% (n=182); RAS : 29% (n=182) Schlumberger et al., 2015 Response rate = 65% Lenvatinib improves PFS in TKI naïve & TKI pre treated patients TKI naive PFS Schlumberger et al., 2015 Other prior TKI treatment lenvatinib placebo lenvatinib placebo 16.7 3.6 15.1 3.6 ITK et CTD Deux drogues en AMM Sorafénib (800 mg/J, 2 prises par jour) Lenvatinib (24mg/J, 1 prise par jour) Facteur moléculaires prédicteurs de réponse au traitement ? Sorafenib benefits to BRAF wild type and mutants • BRAF mutation does not predict efficacy on PFS Brose et al. 2014 Sorafenib benefits to RAS wild type and mutants • RAS mutation does not predict efficacy on PFS Brose et al. 2014 Vemurafenib: Phase II study in DTC • Phase II clinical trial, in patients with BRAFV600E-mutated PTC • Oral vemurafenib: 960 mg twice daily TKI-treatment naive Prior-TKI treatment n 26 25 Best Overall Response 35% 26% Complete response 0% 0% Median PFS 6 months after last enrollment 15.6 months (95% CI: 11.2-NR) 6.8 months (95% CI: 5.38-NR). Clinical Benefit (CR+PR+SD≥ 6 months 58% 36% Brose et al. 2013 Lenvatinib benefits regardless of BRAF or RAS Status (PFS) Schlumberger et al., 2015 Facteurs pronostiques efficacité ? Histologie ? PFS/Placebo PFS/ Vandetanib Cancer papillaire 5,9 16,2 × 2,7 Cancer Folliculaire & Peu différencié 5,6 7,7 × 1,4 NS Leboulleux et al 2012 Facteurs pronostiques efficacité ? Histologie ? Pazopanib (Bible, Lancet Oncol, 2010) n Taux de réponse (%) Total 37 49 Cancer Folliculaires 11 73 Cancers à cellules de Hurthle 11 45 Cancer Papillaires 15 33 Toxicités associées aux ITK • Cardiovasculaires • Hypertension • Prolongation du QTc • Insuffisance cardiaque • Syndrome coronaire • Thromboses • Diarrhées • Fatigue • Perte de poids • Toxicités cutanées : rashes, folliculites, photosensibilisation, spinocellulaire, syndrome main pieds • Hypothyroïdie: ↑ LT4 Toxicités cutanées Hong et al 08 Hand & Foot syndrome Sorafenib Folliculitis, photosensiti vation Vandetanib Squamous cell cancer Sorafenib Sideras 2010 Hair and skin depigmentati on Pazopanib Réduction de doses et arrêt dans les CTD Vandetanib Leboulleux n Dose reduction Stop 145 22% 38% 58 (41PTC) 25/47 32 207 52% 47% 56% 64% 34% 20% 16% 1/3 to 1/2 of 19% the patients Sorafenib Kloos Gupta Hoftijzer Phase III : Brose Motesanib Sherman 93 -- 13% Axitinib Cohen 45 38% 13% Sunitinib Cohen Catargi Carr 31 12 29 38% 60% 11% 13% -3% Pazopanib Bible 37 (15 PTC) 43% 5% Lenvatinib Sherman Phase III 58 392 39% 68% 29% pending Réduction de doses et arrêt dans les CTD Vandetanib Leboulleux n Dose reduction Stop 145 22% 38% 58 (41PTC) 25/47 32 207 52% 47% 56% 64% 34% 20% 16% 19% Sorafenib Kloos Gupta Hoftijzer Phase III : Brose Motesanib Sherman 93 -- 13% Axitinib Cohen 45 38% 13% Sunitinib Cohen Catargi Carr 31 12 29 38% 60% 11% 13% -3% Pazopanib Bible 37 (15 PTC) 43% 5% Lenvatinib Sherman Phase III 58 392 39% 29% 68% 14% 1/3 of the patients Patients included in III trials are highly selected: exclusion criteria • • • • • • • • • • Important surgery < 4 weeks External beam radiation < 4 weeks except palliative Creatinine clairance < 50/60 ml / minute Increased Proteinuria Clinical cardiac event < 12 weeks Non controlled cerebral metastases Lung, GI hemorraghie Cardiac insuffisancy Cerebral Vacular event Antivitamine K treatments The challenge: From selected patients to real life population: evaluation of the benefice/risk ratio ! Echappement à un ITK en première ligne, ITK en deuxième ligne ? 50 patients vec CTD traités par sorafenib or sunitinib TKI line Treatment N MedianPFS (months) PR (%) SD (%) PD (%) 1 Sorafenib or Sunitinib 28 7.6 36 (29% vs. 57%) 64 0 2 Sorafenib or Sunitinib 24 6.7 0 96 4 Massicotte, ATA 2012 Conclusions Plusieurs drogues efficaces sur le taux de réponse. Deux groupes 0-35% ; 50% Plusieurs drogues efficaces sur la survie sans progression 1 phase II ; 3 phases III Pas de résistance croisées décrites Pas de facteurs prédictifs de réponse au traitement Toxicité chez des patients souvent asymptomatiques Envahissement trachéaux, AVK… Place de la chimiothérapie systémique Crouzeix 2012 Traitement par iode radioactif après Selumitinib (anti MEK) : design Ho et al. 2013 Ho et al. NEJM 2013 Selumitinib (anti MEK) : résultats 20 patients avec CTD réfractaires Augmentation de fixation d’I124 après selumitinib? Non = 8 patients Oui = 12 patients (mutation N Ras, BRaf, RET/PTC) Traitement par I131 ? Non = 4 patients Oui = 8 patients PR = 5 Ho et al. 2013 SD = 3 Cancers de souche folliculaire Cancers Anaplasiques Cancers Médullaires de la thyroïde Autres Une urgence Pronostic N= 516 Registre SEER Médiane de survie: 3 mois Kebebew et al. 2005 Moyenne de survie : 12 mois Mortalité spécifique 12 mois = 81% Patients with anaplastic thyroid carcinoma can rarely be cured, but every effort should be made to prevent death due to suffocation ⇒ Contrôle local ⇒ Survie Tennvall et al. 02 Facteurs Pronostics de survie TNM 2002 CT anaplasique = stade IV IVA : résécable IVB : non résécable IVC : M1 Protocole thérapeutique Chimiothérapie RTE Chirurgie, si R0 Chirurgie, si R0 Chimio-radiothérapie alternée Chimiothérapie : 6 cycles adriamycine 60 mg/m2 cisplatine 90 (110) mg/m2 J1-J28 J1-J28 Radiothérapie entre les cycles 2 et 3 cou et médiastin supérieur 40 Gy / 3,2 semaines + 10-15 Gy bifractionnée, accélérée 2X1,25 Gy/J/5j/sem Survie suivi médian 45 mois (12-78) Médiane : 10 mois 1 an : 42 % 3 ans : 27 % De Crevoisier et al. 2004 Causes de décès: * progression locale * métastases * progression locale et mét. 5% 68% 27% Survie des patients M0 Résection complète n=12 (d’emblée 9 ou après radiochimio 3 (43% des M0) Résection incomplète ou absence de résection n=12 P=0.02 De Crevoisier et al. 2004 Survie 1 an ≈ 65% vs. 35% Carcinome anaplasique stade IVA :Quelle proportion ? n IVA Résécable ≅ intrathyroiiden ≅ + incidental % Swaak-Kragten 09 75 9% Sugino 01 63 17% 188 4% Kebebew 05 516 8% Kim 07 121 9% Besic 05 Cancer anaplasique de la thyroïde: traitement – Chirurgie puis radio-chimiothérapie • ADR/CDDP-radiothérapie-ADR/CDDP • Taxol-carbo en deuxième ligne – Si progression • Anti-angiogénique – – – – – – Pazopanib: 15 pts évaluables. Pas de réponse. Combrestatine: pas d’efficacité Lenvatinib : pas d’efficacité Case report: RC/sorafenib avec mutation B raf Case report : RP/crizotinib avec réarrangement ALK Case report : RP/affinitor • Autres approches : Phase 1 Cancers de souche folliculaire Cancers Anaplasiques Cancers Médullaires de la thyroïde Autres Caractéristiques Caractéristiques Rare 5% des cancers de la thyroïde Point de départ Thyroïde Extension tumorale Ganglions cervicaux : précoce et constante Métastases: poumons=os=foie Pathologie Bien différencié > 99% Symptômes liés aux sécrétions Diarrhée>>flush Pas de réponse à la SMS Marqueurs tumoraux Calcitonine-ACE Syndrome héréditaire NEM 2 (25%) - Mutation RET Scintigraphie Peu d’intérêt (SRS) Diagnostic initial 1. Nodule Thyroïdien – Typiquement: jonction 1/3 sup; 2/3 inf, solide et douloureux – Microcalcifications à l’écho – Cytologie suspecte 2. Screening familial – Elévation Ct plasmatique 3. Autre – Sd secrétoire: Diarrhea – Sd tumoral – Symptomes NEM : phéochromocytome, prurit dorsal, Sd marfanoïde… Calcitonin (CT) et CMT : un marqueur sensible R Cohen et al. JCEM 2000 : 266 patients Valeurs de Calcitonin > 10 pg/ml chez 2 à 9% de la population générale 20% 5% 24% 5% D’Herbomez M et al. Synthèse : Tumeurs thyroïdiennes, Artefact de dosage, Hypergastrinémies, Thyroïdite chronique, Pseudohypoparathyroïdie primaire, Insuffisance rénale, Sepsis, Brûlures, Ct plasmatique : interprétation (population générale) CT Diagnostic CT>100pg/ml Essentiellement CMT CT 50-100 pg/ml CMT > Faux positif ou hyperplasie des cellules CMT 15-30 à 50 pg/mL Hyperplasie cellules C, faux positif > CMT CT<15-30pg/ml Normal MTC Héréditaire : mutation RET FMTC 70 % 30 % 60 % 35 % 5% MEN 2B MEN 2A MTC Pheochromocytome Hyperparathyroïdie Autre Genetic alterations in Medullary thyroid cancer Hereditary Sporadic RET 100% 50-60% (M918T in 75% to 95%) RAS - 10 to 45%, in the absence of RET mutation (H RAS > K RAS > N RAS) ALK rearrangement - 4%* MET - 4%* *Ji et al 2015 Genotype-phenotype correlation • Single-pass trans-membrane protein Santoro et al 2013 FMTC MEN2A MEN 2B Exon 10/13/14/ 15 > 11 11 (80%) >10/13/14/15 16 (95%) > 15 > dble mut. MTC 100% 100% 100% Pheo - 10-50% 50 % HPT - 10-20 % - Other Hirshprung Lichen amyloidosis Hirshprung Ganglioneuro matosis, Marfanoïd Syndrom CMT: Survie globale TNM 6th edition (2002) Boostrom. Arch Surg 2009;144:663 Stade IVb: T4b (tumor envahissant fascia prevertebral fascia, carotides, ou vsx medisatinaux), N0-1, M1. Stade IVc: T 1-4, N0-1, M1: certains patients ont des survies prolongées : survie 10 ans : de 21 à 40% (Modigliani 98, Raue 93, Roman 06) CMT : bilan d’extension • Imagerie standardisée – Echo cervicale, TDM cervical – CT thoracique – IMR hépatique – Scintigraphie osseuse ou IRM squelette – CT ou IRM cérébral Giraudet AL et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4185–4190 Temps de doublement de la Ct et de l’ACE < 6 mois : facteur pronostique Barbet et al. JCEM 2005 Corrélation entre temps de doublement de l’ACE et de la Ct et la progression RECIST 55 consecutive MTC patients Correlation of Ct & CEA doubling time to RECIST progression RECIST Stable Progression p Basal Calcitonin (Ct) (pg/mL) Basal CEA (ng/mL) 1510 37 1564 109 NS Ct Doubling time (months) CEA Doubling time (months) 48 58 12 12 <0.0001 AL Giraudet et al. EJE 2007 Bilan postopératoire Surveillance postopératoire Ct, ACE 2 à 3 mois post-opératoire Ct indétectable Ct tous les 6 mois pendant 2 à 3 ans puis 1/an Ct détectable Nouvelle Chirurgie complète possible? pTNM initial / Geste chirurgical initial? Echographie cervicale Ct > 150 pg/mL: risque élevé de M1 Ct < 150 pg/mL Bilan morphologique complet : CT TAP, IRM foie, IRM rachis ou scinti os Cathé, Scintigraphies à discuter CMT métastatique: traitements Traitement Symptomatiques : douleur, diarrhées, autres symptômes Traitement Loco-régionaux : intérêt pour le contrôle local et le contrôle symptomatique Radiothérapie externe, radiofréquence Chimioembolisation hépatique Traitement Systémique Chimiothérapie (5FU/DTIC) Irradiation Métabolique (Ac Monoclonaux anti-ACE) THERAPIES CIBLEES - 105 - 11/01/2016 Prise en charge maladie M1 Surveillance postopératoire Récidive morphologique non opérable Pas de progression RECIST Progression RECIST Wait and see / ttt loco régionaux VandetanibCabozantinib Protocoles Chimiothérapie : (FU Deticene) TKI : Vandetanib et Cabozantinib Compound IC50 (nm) VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 RET RET/PTC3 RAF Autres cibles 1.2 0.25 0.29 - - - - Vandetanib 1600 40 110 100 50-100 - EGFR Motesanib diphosphate 2 3 6 59 - - PDGF-R, CKIT Sunitinib 2 9 17 41 224 - - Sorafenib - 90 20 49 50 6 - Lenvatinib (E7080) 22 4 5 35 - 0.035 14 4 10 30 47 Axitinib Cabozantinib (XL184) Pazopanib PDGF-R, FGFR-1 - - C-MET, C-KIT PDGF-R, CKIT MTC (Phases III) Vandetanib ZETA Cabozantinib EXAM nombre 331 330 OMS 0 64% 54% Hereditaire 10% 6% RET positive RET inconnu RET 918 38% 41% - 45% 39% 35% Metastates à distance 94% 95% Métastases osseuses 35% 35% 40% Inconnue 38% 20% non Oui (14 mois) ≅ ≅ Lignes antérieures Liges antérieures par ITK Progression Placebo vs ITK Vandetanib améliore la PFS RR = 45% Hazard ratio = 0.46 (0.31–0.69), P=0.0001 Wells S et al JCO 2011 Placebo: PFS median: 19.3 mo Vandetanib: PFS median >30.5 mo, (not reached) Response rate according to RET status n Response rate Hereditary MTC 28 46% Sporadic with RET mutation (whatever mutation) 110 52% Sporadic with no RET mutation 2 0 Sporadic RET status unkown 91 34% Sporadic with RET mutation M918T 101 55% Sporadic and no RET M918T mutation 55 31% Sporadic and RET M918T status unkown 48 33% Wells et al, 2011 Cabozantinib améliore la PFS RR = 28% Elisei et al 2013 Placebo: SSP médiane: 4 mo Cabozantinib: SSP médiane : 11.2 mo Cabozantinib efficacy according to RET M918 status Median PFS (months) ORR Median OS (months) cabo vs placebo cabo vs placebo cabo vs placebo 11.2 vs 4.0 0.25 (0.19-0.4) P<0.001 28% vs 0% 26.6 vs 21.1 OR 0.85 P=0.24 RET M918T mutation present (n=118) 13.9 vs 4 OR 0.15 (0.03-0.28) P<0.0001 34% vs 0% 44.3 vs 18.9 OR 0.6 (0.38-0.95) P=0.026 No RET M918T mutation (n=41) 5.7 vs 5.4 OR=0.67 (0.37-1.23) P=0.19 20% vs 0% 29.2 vs 21.5 OR=1.12 (0.7-1.82) P=0.63 All patients Schlumberger et al. 2015 Cabozantinib efficacy according to RET M918 status Median PFS (months) ORR Median OS (months) cabo vs placebo cabo vs placebo cabo vs placebo 11.2 vs 4.0 0.25 (0.19-0.4) P<0.001 28% vs 0% 26.6 vs 21.1 OR 0.85 P=0.24 RET M918T mutation present (n=118) 13.9 vs 4 OR 0.15 (0.03-0.28) P<0.0001 34% vs 0% 44.3 vs 18.9 OR 0.6 (0.38-0.95) P=0.026 No RET M918T mutation (n=41) 5.7 vs 5.4 OR=0.67 (0.37-1.23) P=0.19 20% vs 0% 29.2 vs 21.5 OR=1.12 (0.7-1.82) P=0.63 All patients Schlumberger et al. 2015 Cabozantinib efficacy according to RET M918 status Median PFS (months) ORR Median OS (months) cabo vs placebo cabo vs placebo cabo vs placebo 11.2 vs 4.0 0.25 (0.19-0.4) P<0.001 28% vs 0% 26.6 vs 21.1 OR 0.85 P=0.24 RET M918T mutation present (n=118) 13.9 vs 4 OR 0.15 (0.03-0.28) P<0.0001 34% vs 0% 44.3 vs 18.9 OR 0.6 (0.38-0.95) P=0.026 No RET M918T mutation (n=41) 5.7 vs 5.4 OR=0.67 (0.37-1.23) P=0.19 20% vs 0% 29.2 vs 21.5 OR=1.12 (0.7-1.82) P=0.63 All patients Schlumberger et al. 2015 Vandetanib, Cabozantinib: safety Vandetanib (placebo) Cabozantinib (placebo) ≥ Grade 3 55% (24%) 69% (33%) SAE 31% (13%) 42% (23%) Dose decrease for safety 35% (3%) 65% (6%) Drug withdrawal for safety 12%* (3%) 16% (8%) * : Diarrhee, dysphagie, nausées, pancréatite, péritonite, perforation digestive; vomissements, asthénie, fatigue, cutanées, prolongation QTc, élévation créatinine, HTA ** : non disponible Conclusions CMT Marqueur : Ct et ACE, Taux corrélé à la masse tumorale, Temps de doublement corrélé au pronostic et à la progression RECIST Bilan d’extension complexe Certains patients M1 ont une survie prolongée ne nécessitant pas un traitement d’emblée Traitement systémique si progression RECIST, absence de ttt locaux possible ITK : Vandetanib et cabozantinib • Réseau tumeur rare de l’INCA • Tumeurs Thyroïdiennes Réfractaires • 2 web conf/mois avec 25 à 30 participants répartis sur le territoire Français • Accès à des traitements spécialisés: phase II phase III pharma & académique – DTC: DECISION, SELECT, VERIFY BKM 120, PAZOTHYR, NINDETANIB, GEMOX, Vémurafénib – MTC EISAI, EXELIXIS ASTRA observationnel, EXAMINER NINDETANIB – Essais liés au network: ESTIMABL2, ASTRA (Sélumitinib), ESTIMABL 3(?), Merci