Spironolactone et insuffisance cardiaque chronique
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A C T U A L I T É S Spironolactone et insuffisance cardiaque chronique ● C. Le Pailleur* Résumé ✔ L’évolution de l’insuffisance cardiaque chronique reste grave, ce qui justifie la poursuite de la recherche pour améliorer les stratégies de traitement. Ce traitement est actuellement inspiré par la théorie neurohormonale. Celle-ci rend responsables de l’aggravation clinique les cercles vicieux engendrés par la stimulation excessive des systèmes angiotensine-aldostérone et adrénergique. ✔ Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ont démontré leur efficacité en réduisant l’activité du système angiotensine-aldostérone, et en diminuant la mortalité. Cependant, cette dernière reste élevée, en partie expliquée par l’échappement de la sécrétion d’aldostérone lors du traitement par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion. L’aldostérone a des effets délétères, en provoquant la baisse de la kaliémie et de la magnésémie, favorisant ainsi les arythmies graves. Elle contribue à la rétention hydrosodée et à l’hypervolémie, qui aggrave la fonction ventriculaire gauche. ✔ Un inhibiteur spécifique de l’aldostérone, la spironolactone, peut combattre ces effets. Toutefois, son association au traitement incontournable que sont devenus les inhibiteurs de l’enzyme de conversion expose au risque d’induire une hyperkaliémie. Des doses faibles de spironolactone, voisines de 25 mg par jour, sont généralement bien supportées, mais justifient une surveillance régulière de la kaliémie. Des doses plus fortes peuvent être transitoirement utilisées en cas d’insuffisance cardiaque rebelle ou sévère, à condition de surveiller encore plus fréquemment la kaliémie. ✔ L’étude RALES, destinée à rechercher une amélioration clinique grâce à la spironolactone ajoutée au traitement habituel de l’insuffisance cardiaque chronique, a été arrêtée en raison d’un effet favorable significatif sur la survie. Cependant, d’autres études seront nécessaires pour préciser la place exacte de la spironolactone dans le blocage des systèmes neurohormonaux, blocage qui constitue la base du traitement moderne de l’insuffisance cardiaque. Mots-clés : Spironolactone - IEC - Insuffisance cardiaque. L‘ insuffisance cardiaque est une affection fréquente chez les personnes âgées, et sa prévalence dans la population est croissante en raison de l’augmentation de la durée de la vie. Ses causes principales sont les cardiopathies ischémiques, les myocardiopathies dilatées et l’hypertension artérielle, alors que les cardiopathies rhumatismales sont en déclin (1). Son pronostic reste grave, et la mortalité à 5 ans, évaluée avant l’ère du traitement par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), atteignait 75 % chez homme et 62 % chez la femme (1). L’avènement des IEC a permis une amélioration significative de son évolution, sans toutefois suffire à éviter de nombreuses évolutions défavorables (2, 3). Des mécanismes compensateurs complexes entrent en jeu quand la fonction cardiaque systolique et/ou * Praticien hospitalier, clinique cardiologique (Pr A. Vacheron), hôpital Necker, Paris. 6 diastolique est altérée. Certains de ces mécanismes sont néfastes au long cours, et entraînent une aggravation secondaire de la fonction cardiaque et de l’évolution clinique. Les recherches pharmacologiques et cliniques tentent de découvrir de nouveaux traitements, mais aussi de réévaluer des molécules connues à la lumière de nouvelles conceptions physiopathologiques. Physiopathologie de l’insuffisance cardiaque chronique Quelle que soit la cause initiale de l’altération de la contractilité myocardique et/ou de la compliance ventriculaire (ischémique, primitive, hypertensive ou valvulaire), le mécanisme de l’insuffisance cardiaque qui en résulte finalement a connu des explications .../... La Lettre du Cardiologue - n° 322 - décembre 1999 A C T U A L I T É S .../... différentes selon les époques. Les méthodes thérapeutiques qui en ont découlé ont, elles aussi, beaucoup varié. L’ancienne explication cardiorénale, qui privilégiait l’insuffisance d’élimination hydrosodée par le rein, a fait place dans les années 60 à 80 à la conception hémodynamique, qui accuse l’excès de vasoconstriction artérielle et veineuse. L’utilisation de vasodilatateurs, artériels, veineux ou mixtes en a résulté. Parmi ceux-ci, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, qui réduisent la sécrétion de l’angiotensine II, ont vite démontré leur supériorité sur tous les autres vasodilatateurs. De multiples études prospectives et randomisées ont démontré qu’ils améliorent les signes fonctionnels, la fonction cardiaque et la survie (2, 3). On a ainsi constaté que les vasodilatateurs ne sont pas tous équivalents, et que leur efficacité n’est pas parallèle à leur pouvoir vasodilatateur. D’autre part, la conception hémodynamique a été de nouveau mise en échec en raison de l’effet défavorable de plusieurs produits inotropes positifs au cours de l’insuffisance cardiaque chronique. Seuls les digitaliques ont prouvé leur intérêt dans ce cas, alors que beaucoup d’autres produits inotropes positifs ont eu un effet défavorable. Ainsi, la stimulation de la contractilité myocardique déprimée, bien que logique selon la conception hémodynamique, ne donnait pas les résultats espérés. Toutes ces anomalies, mal expliquées par le modèle hémodynamique, ont conduit à envisager un nouveau modèle physiopathologique de l’insuffisance cardiaque, reposant sur la théorie neurohormonale (4). Selon cette conception, la stimulation des systèmes rénine-angiotensine-aldostérone et sympathique est responsable de la vasoconstriction systémique et favorise la rétention hydrosodée. Le traitement doit donc agir directement sur ces axes neurohormonaux pour avoir une action efficace et persistante. L’insuffisance cardiaque chronique ayant des mécanismes complexes, son traitement ne peut qu’être multifactoriel, combattant les stimulations neurohormonales néfastes. Les succès confirmés des IEC et, plus récemment, les espoirs que soulève l’emploi prudent de certains bêtabloquants viennent étayer ces concepts. L’aldostérone au cours de l’insuffisance cardiaque chronique L’aldostérone est sécrétée par le cortex des surrénales. Son action principale consiste en une rétention hydrosodée. Au cours de l’insuffisance cardiaque, son excès de sécrétion contribue à la surcharge hémodynamique du cœur, aggravant d’autant les signes d’insuffisance cardiaque. De plus, elle induit une fuite de potassium et de magnésium, ce qui favorise la survenue de troubles du rythme dangereux et augmente d’autant le risque de mort subite. D’autre part, elle potentialise les effets de la noradrénaline. Ces effets théoriques défavorables se traduisent en clinique par un excès de mortalité quand l’aldostérone plasmatique est élevée, ce qu’illustre la corrélation très significative entre celle-ci et la mortalité des insuffisants cardiaques chroniques (5). Des arguments expérimentaux et cliniques font suspecter d’autres effets négatifs de l’aldostérone, en particulier celui de favoriser la 8 fibrose myocardique et d’altérer la régulation du rythme cardiaque par le système nerveux autonome (6). Des constatations cliniques ont montré que l’hypertrophie myocardique pathologique est corrélée très significativement au taux d’aldostérone plasmatique (7). De tels effets contribuent également à favoriser les arythmies cardiaques. La sécrétion de l’aldostérone est stimulée par l’angiotensine II. Cette dernière, qui est un puissant vasoconstricteur, est l’aboutissement d’une chaîne qui va de l’angiotensinogène hépatique à l’angiotensine I sous l’effet de la rénine d’origine rénale, puis de l’angiotensine I à l’angiotensine II grâce à l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Cette dépendance explique pourquoi un IEC, en réduisant la synthèse de l’angiotensine II, diminue aussi la sécrétion de l’aldostérone. Ainsi, un traitement par énalapril diminue en six semaines la sécrétion de presque toutes les hormones impliquées dans le mauvais pronostic de l’insuffisance cardiaque, en particulier le taux d’aldostérone (5). On pouvait donc espérer traiter les effets néfastes de l’aldostérone par un IEC, qui a d’autre part une action favorable sur l’insuffisance cardiaque en réduisant la vasoconstriction provoquée par l’angiotensine II. Aldostérone et IEC Si l’utilisation des IEC au cours de l’insuffisance cardiaque chronique, en complément du traitement classique, est actuellement incontournable, il n’en demeure pas moins que la mortalité de cette affection reste élevée. Ainsi, au cours de l’insuffisance cardiaque sévère, classe IV de la classification NYHA, la mortalité, bien que diminuée sous IEC, reste sévère, voisine de 36 % à un an (2). Quand l’insuffisance cardiaque est moins grave, et correspond aux classes II et III de la classification NYHA, la mortalité après 4 ans de traitement IEC avoisine 35 % (3). Il est donc apparu nécessaire de tenter d’améliorer ces résultats ; de là les essais d’intervention sur le système adrénergique, mais aussi la réévaluation de l’action des IEC sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. On a remarqué, au cours du traitement par IEC, que l’aldostérone, diminuée dans un premier temps, avait tendance à remonter après quelques mois de traitement. Ainsi, on a montré, au cours de l’hypertension artérielle, qu’au-delà du premier mois de traitement par captopril, le taux plasmatique d’aldostérone, initialement abaissé par le traitement, remontait progressivement, et, après un an de traitement, dépassait sa valeur initiale (8). Par contre, le taux d’angiotensine II restait abaissé, ce qui semble démontrer que le mécanisme de la remontée de l’aldostérone ne passe pas par un échappement du blocage de l’enzyme de conversion. D’autre part, lors du traitement de l’hypertension artérielle par énalapril, on a observé une remontée de l’aldostérone plasmatique, mais également du taux d’angiotensine II (9). Un phénomène voisin a été observé au cours du traitement de l’insuffisance cardiaque par le captopril. Après un an de traitement, celui-ci obtient une baisse de l’angiotensine II, sans baisse du taux d’aldostérone. En outre, la baisse de l’aldostérone ne s’observe qu’en cas de taux de rénine élevé avant la mise en œuvre du traitement. Avec le zofénopril donné au stade aigu de l’infarctus du myocarde, on a observé en La Lettre du Cardiologue - n° 322 - décembre 1999 A quelques heures une baisse de l’enzyme de conversion, mais aussi une remontée du taux de l’aldostérone (10). L’échappement de l’aldostérone au traitement par IEC semble être dû au fait qu’elle ne dépend pas uniquement du système rénine-angiotensine, mais que sa sécrétion est également conditionnée par le taux d’ACTH, par la kaliémie, et par le facteur natriurétique auriculaire. Tous ces éléments concourent à démontrer que le traitement par IEC ne suffit à bloquer de façon ni complète ni prolongée la sécrétion potentiellement délétère de l’aldostérone. Les effets de la spironolactone Parce qu’elle se lie aux mêmes récepteurs que l’aldostérone, la spironolactone est un antagoniste spécifique de ce minéralocorticoïde. De ce fait, elle empêche la réabsorption du sodium et de l’eau au niveau des cellules épithéliales des néphrons distaux, et évite la fuite du potassium et du magnésium. Elle antagonise également l’aldostérone au niveau de récepteurs d’autres tissus, en particulier l’intestin grêle et les glandes salivaires. Grâce à l’ensemble de ses effets, la spironolactone a des propriétés légèrement diurétiques, et elle diminue le risque d’arythmies. Sur des modèles expérimentaux, de faibles doses de spironolactone préviennent la fibrose myocardique et des doses plus fortes, antihypertensives, préviennent à la fois fibrose et hypertrophie myocardiques (11). Chez des insuffisants cardiaques, la spironolactone a montré des vertus parasympathomimétiques. Elle a augmenté la variabilité du rythme cardiaque, diminué la fréquence cardiaque, toutes actions qui diminuent le risque d’arythmies. Elle a d’autre part diminué le taux de l’aminopeptide précurseur du collagène, ce qui suggère une réduction du renouvellement du collagène (6). Les essais d’association de la spironolactone aux IEC À l’heure actuelle, les IEC sont la base du traitement de l’insuffisance cardiaque, mais ils combattent incomplètement l’hyperaldostéronisme qui s’observe souvent, en particulier au cours de l’utilisation de diurétiques. Le problème s’est posé de savoir si la spironolactone pouvait être associée aux IEC, et quel était le risque d’induire une hyperkaliémie dangereuse en associant deux produits qui favorisent la rétention de potassium. Une étude prospective et randomisée, l’étude RALES, a eu pour but de déterminer chez des insuffisants cardiaques la dose de spironolactone qui pouvait être associée au traitement par IEC, diurétique et digoxine (12). Quatre doses ont été testées : 12,5, 25, 50 et 75 mg, contre un placebo, chez des insuffisants cardiaques en classe II à IV de la NYHA, avec une fraction d’éjection abaissée en dessous de 40 %. Avec toutes les doses de spironolactone, La Lettre du Cardiologue - n° 322 - décembre 1999 C T U A L I T É S une baisse significative du peptide pro-atrial natriurétique auriculaire a été observée, de même qu’une augmentation de la rénine plasmatique et de l’élimination urinaire d’aldostérone. Ces modifications étaient dépendantes de la dose de spironolactone. La fréquence de l’hyperkaliémie (5,5 mmol/l) a augmenté avec les doses de 50 et 75 mg de spironolactone. D’autre part, cette hyperkaliémie était significativement plus fréquente quand l’IEC utilisé n’était pas du captopril, quand il existait à l’état basal une kaliémie supérieure à 4,2 mmol/l, ou une créatininémie supérieure à 16 mg/l (13). De plus, la dose d’IEC était un facteur prédictif indépendant de l’hyperkaliémie. Les doses d’IEC utilisées étaient en moyenne de 62 mg/j pour le captopril, de 14 mg/j pour l’énalapril, et donc étaient inférieures aux doses recommandées. Les recommandations qui résultent de cette première étude RALES varient selon la gravité de l’insuffisance cardiaque. Si la spironolactone est utilisée à titre prophylactique, une dose de 25 mg par jour est recommandée, tout en surveillant la kaliémie. Si, par contre, il existe une insuffisance cardiaque sévère et réfractaire, des doses plus importantes, jusqu’à 200 mg/j, peuvent être utilisées transitoirement, sous étroite surveillance de la kaliémie. Toute aggravation de l’insuffisance cardiaque doit conduire à une vérification de la kaliémie, de crainte qu’une détérioration de la fonction rénale conduise à une hyperkaliémie. Quand l’amélioration des signes d’insuffisance cardiaque est obtenue, la dose de spironolactone doit être diminuée (13). Une autre étude contrôlée a montré, sur un plus petit nombre de patients (n = 42), que l’adjonction de spironolactone au traitement par IEC et diurétique avait des effets bénéfiques sur les troubles du rythme (14). Ainsi, l’enregistrement holter a montré une réduction significative des extrasystoles ventriculaires, proportionnellement à l’augmentation du magnésium plasmatique. Cette relation, qui n’est pas observée dans les suites d’un infarctus, pourrait traduire la responsabilité des diurétiques dans la déplétion en magnésium observée en cas d’insuffisance cardiaque chronique (14). De tels effets suggèrent une possibilité d’améliorer la survie des insuffisants cardiaques chroniques sous l’influence de l’inhibition de l’aldostérone. Cela explique la mise en œuvre d’une seconde étude RALES, à la recherche d’un effet favorable sur le pronostic de ces malades. La seconde étude RALES a été menée chez plus de 1 600 insuffisants cardiaques ayant une dysfonction ventriculaire gauche systolique attestée par une fraction d’éjection inférieure ou égale à 35 %, en classe NYHA III ou IV. Le but était de rechercher un effet positif de la spironolactone sur la survie et sur l’évolution de l’insuffisance cardiaque. Cette étude a été arrêtée en août 1998, en raison de la constatation d’une amélioration très significative des signes fonctionnels et de la survie (30 %, p < 0,0001) chez les malades traités par spironolactone. La réduction de la mortalité concerne aussi bien les décès par insuffisance cardiaque que les morts subites. La publication complète des résultats est toute récente et montre que les bénéfices théoriques d’une inhibition de l’aldostérone se traduisent en pratique clinique par une amélioration significative de l’évolution de l’insuffisance cardiaque chronique (15). C’est une preuve supplémentaire de la validité de la théorie neurohormonale, précédemment confortée par l’ef■ ficacité des IEC et de certains bêtabloquants. 9 A R C T U A L I T É S É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Ho K.K., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure : the Framingham study. J Am Coll Cardiol 1993 ; 22 (suppl. A) : 6A-13A. 2. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987 ; 316 : 1429-35. 3. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991 ; 325 : 293-302. 4. Packer M. The neurohormonal hypothesis : a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992 ; 20 : 248-54. 5. 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