Pharmacologie et pharmacothérapie du système digestif

Faculté de Pharmacie et des Sciences biomédicales
Ecole de pharmacie
Pharmacologie et pharmacothérapie
du système digestif
FARM2123
année académique 2010-2011
enseignante: F. Van Bambeke
13/12/2010
pharmacologie digestive
1
pharmacologie digestive
2
L'appareil digestif:
rappel anatomique
partie haute
partie basse
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1
Classes de médicaments
Classification des médicaments - Répertoire Commenté
Système gastro-intestinal
1. Médicaments de la pathologie gastrique et duodénale
2. Spasmolytiques
3. Médicaments pour le foie, la vésicule biliaire et le pancréas
4. Antiémétiques
5. Laxatifs
6. Antidiarrhéiques
7. Médicaments des affections inflammatoires de l’intestin
8. Médicaments de la pathologie anale.
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pharmacologie digestive
3
Médicaments de la pathologie gastrique et duodénale
a. Antiacides de neutralisation
- NaHCO3
- CaCO3
- Al(OH)3
- Mg(OH)2
b. Antisecrétoires gastriques
- Anti- histaminiques H2
- Inhibiteurs de pompe à proton
c. Protecteurs de la muqueuse gastrique
- Misoprostol
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pharmacologie digestive
4
2
Il y a acide et acide …
acides
acide
citrique
& formique acétique
HCl
Jus
de citron
café lait
pKa
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
pH
sérum
lysosomes
estomac
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pharmacologie digestive
5
Rappel physiologique – sécrétion acide
Cours FARM1213 – J.C. Jonas
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pharmacologie digestive
6
3
Rappel physiologique – contrôle de la sécrétion acide
Cours FARM1213 – J.C. Jonas
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pharmacologie digestive
7
Cibles pharmacologiques et classes médicamenteuses
Rang 6th edition
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pharmacologie digestive
8
4
Effets sur la sécrétion acide
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classe
Durée action
Anti-acides
3-4 h
Anti-H2
12 h
IPP
24-48h
Twenty-four-hour median intragastric acidity pretreatment (red) and after 1 month
of treatment with either ranitidine, 150 mg twice daily (blue, H2 block), or
omeprazole, 20 mg once daily (green, PPI).
Note that H2-receptor antagonists have a marked effect on nocturnal acid
secretion but only a modest effect on meal-stimulated secretion.
Proton pump inhibitors (PPIs) markedly suppress meal-stimulated and nocturnal
acid secretion.
pharmacologie digestive
9
Effet sur les symptômes
(A) Symptom relief-time curve expressed as the mean total heartburn relief for proton pump inhibitors (PPIs) or histamine2 receptor antagonists (H2RA)
corrected for patients free of heartburn at baseline and over 8 weeks. By week 2, more patients treated with PPIs are asymptomatic compared with
patients treated with H2RAs even after a much longer duration of treatment (8 weeks). (B) Esophagitis healing-time curve as the mean total healing for
PPIs, H2RAs, and placebo over 12 weeks. By 4 weeks, PPIs healed esophagitis in more patients than the other two drug classes over 12 weeks, implying
a substantial therapeutic gain. The number of studies is shown in parentheses.
Chiba N, Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis.
Gastroenterology 1997;112:1798
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pharmacologie digestive
10
5
Neutralisants gastriques : différentes formulations
• Neutralisants anioniques: NaHCO3, CaCO3
- agissent par neutralisation
- risque d'effets systémiques
(alcalose métabolique par réabsorption du bicarbonate non neutralisé;
hypernatrémie par résorption de sodium)
• Neutralisants cationiques: sels d'Aluminium ou Magnésium
- agissent par neutralisation et formation de chlorures
• Formulations combinées avec des "pansements gastriques"
X
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pharmacologie digestive
11
Neutralisants gastriques : en pratique à l'officine
• Durée d'action courte
¾ effet limité dans le temps → prises répétées nécessaires
¾ risque d'effet rebond
• Indications
pyrosis et reflux; efficacité limitée !
• Moment de l'administration
¾ 1 h après le repas (neutralisation du pH par la nourriture);
seconde prise 3 h après le repas (vidange des anti-acides …)
¾ inefficaces pour le contrôle de l'acidité nocturne
¾ doses élevées nécessaires !
• Forme galénique
¾ suspensions / gels : meilleur temps de contact
¾ comprimés: pratique, mais efficacité après dissolution seulement
¾ poudres: effets variables
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pharmacologie digestive
12
6
Neutralisants gastriques : en pratique à l'officine
• Risques associés
¾ carbonates: risques d'alcalose
+ hypernatrémie à éviter chez les patients hypertendus
¾ sels de magnésium: effet laxatif
¾ sels d'aluminium: risque de constipation
souvent
associés !
+ hypophosphatémie (↓ absorption)
blocage du métabolisme calcique et complexation fluorures
• Interactions médicamenteuses
¾ diminution de l'absorption de nb médicaments par formation de complexes
(antibiotiques: tétracyclines, fluoroquinolones, …)
anti-acide
→ dissocier les prises
2-4 h avant
4-6 h après
¾ modification du pH gastrique peut modifier l'absorption de médicaments
(antifongiques azolés)
¾ alcalinisation de l'urine peut moduler l'élimination de médicaments
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pharmacologie digestive
13
Anti-histaminiques H2
N
H2
C
N H2
C
H2
HN
HISTAMINE
Imidazole:
interactions
médicamenteuses
Furane:
bio-isostère !
Antagoniste !
Antagoniste !
O-
O
N+
H
N
H
N
N
S
N
S
N
HN
HN
RANITIDINE
CIMETIDINE
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H
N
O
N
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7
Anti-histaminiques H2 vs anti-histaminiques H1
N
H2
C
N H2
C
H2
HN
HISTAMINE
Antagoniste !
H
N
H
N
N
N
N
S
N
N
HN
Cl
OH
O
O
Antagoniste !
CIMETIDINE (~ H2)
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CETIRIZINE (~ H1)
pharmacologie digestive
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Anti-histaminiques H2: en pratique à l'officine
• Durée d'action intermédiaire
¾ 1-2 administrations par jour
(dont une le soir ~ acidité nocturne)
¾ n’agit que sur la voie histaminergique …
(↔ gastrine, acétylcholine)
• Indications
¾ pyrosis après échec des antiacides
¾ reflux gastro-oesophagien [dose élevée, traitement long, efficacité limitée …]
¾ prévention de l’ulcère de stress (chirurgie)
¾ (ulcère gastro-duodénal)
• Effets secondaires: cimétidine >>> ranitidine !
¾
¾
¾
¾
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éruptions cutanées, myalgies
céphalées
confusion
gynécomastie, impuissance
pharmacologie digestive
16
8
Anti-histaminiques H2: en pratique à l'officine
• Interactions médicamenteuses
¾ inhibition CYP450 [1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4] par la cimétidine
→ métabolisme nb medic. P
ƒ efficacité de médicaments activés par biotransformation:
tamoxifène
clopidogrel
ƒ toxicité de nb médicaments :
astémizole, terfenadine, cisapride (torsades de pointe!)
phénytoine (toxicité sanguine)
anticoagulants oraux (hémorragie)
propranolol, nifedipine (hypotension, bradycardie)
diazepam (somnolence), …..
¾ interactions liées à la neutralisation du pH gastrique
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pharmacologie digestive
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Métabolisation du clopidogrel
• Clopidogrel bisulfate, a thienopyridine antiplatelet agent, is marketed worldwide and is used in the prevention of
myocardial infarction, stroke and death in patients with acute coronary syndromes.
• The drug is not active in vitro and hepatic biotransformation is necessary to produce the platelet
antiaggregating effect.
• Clopidogrel is primarily metabolized to an inactive carboxylic acid derivative, generated by hydrolysis, and to
the pharmacologically active metabolite (AM) by a two-step cytochrome P450 (CYP3A, CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19) oxidation process via an inactive 2-oxoclopidogrel. Activity of the final product results from the
presence of a free thiol group that irreversibly inhibits the binding of 2MeS-ADP to P2Y12 by covalent
binding to a cysteine residue in the receptor through a disulfide bond.
Takahashi et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2008; 48:1219-1224
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pharmacologie digestive
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9
Inhibiteurs de pompe à proton
H3 C
O
CH3
H3 C
lair
po
sulfoxide as
ym
é
N
H
N
S
O
e
triq
ue
N
H3C
O
F3 C H 2 C
CH3O (H 2C )3
O
H 3C
O
O
OMEPRAZOLE
CH3
H3 C
CH3
H3 C
CH3
H3 C
N
N
N
H
N
H
N
H
N
S
S
O
N
N
lansoprazole
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S
O
O
N
F2HCO
rabéprazole
pantoprazole
pharmacologie digestive
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Inhibiteurs de pompe à proton: mode d’action
H3C
H3C
H3 C
CH3
H3C
CH3
H3 C
H
N
O
H3 C
CH3
N+
S
SH
S
O
pH < 3
N
CH3
H3 C
N+
N+
H+
N
H3C
O
O
O
NH
S
N
N
N
NH
N
S
K+/H+ ATPase
Enzyme
H3C
O
O
O
H3C
OMEPRAZOLE
acide sulfénique
H3C
sulfénamide
O
H 3C
complexe
enzyme-inhibiteur
• oméprazole = prodrogue base faible qui s'accumule en milieu acide
• activation en sulfénamide réactionnel si le pH est très bas
(canalicule sécrétoire des cellules pariétales l'estomac).
• pont S-S avec les cystéines …(cys 813 de la K+/H+ ATPase) et inhibition irréversible de la pompe à proton.
Kromer, Digestion 1995;56:443-454
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pharmacologie digestive
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10
Oméprazole vs esoméprasol: un progrès ?
H3 C
C3 H
O
O
CH3
H3 C
H3C
C 3H
N
N
H
N
S
H
N
S
O
O
N
H3 C
N
O
O
C H3
?
=
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Oméprazole vs esoméprasol: un progrès ?
CH3
H3 C
CH3
O
CH3
H3 C
H3 C
CH3
O
H3 C
O
O
CH3
H3 C
N
H+
S
N
N
NH
N
N
N
O
H3 C
S
O
N
HN
H+
=
S
O
O
N+
N+
S
N
CH3
H3 C
O
sulfénamide (non-chiral)
H3 C
CH3
O
CH3
R-oméprazole
S-oméprazole
inhibition de la K+/H+ ATPase
Cours FARM2129 – P. Tulkens
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pharmacologie digestive
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11
Mais les benzimidazoles sont acido-sensibles …
…et ils doivent rejoindre leur cible
via la circulation générale …
→ enrobage gastro-resistant !
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pharmacologie digestive
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Inhibiteurs de pompe à proton:
en pratique à l'officine
• Efficacité
¾ demi-vie plasmatique courte MAIS durée d’action très longue
(1 administration/jour)
¾ actif quel que soit le stimulus de sécrétion acide
• Indications
¾ Ulcère gastro-duodénal
¾ Prévention des ulcères (~ AINS).
¾ Symptômes et œsophagite de reflux.
¾ Syndrome de Zollinger-Ellison.
• Forme galénique
¾ comprimés ou capsules entériques
[ne pas couper, écraser, mâcher]
¾ formes microdispersibles (grains à enrobage entérique)
[peuvent être dispersés dans l'eau ou une boisson acide max. 30 min]
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pharmacologie digestive
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Inhibiteurs de pompe à proton:
en pratique à l'officine
• Effets secondaires
¾ nausées, diarrhée, céphalées, éruptions cutanées.
¾ néphrite interstitielle
¾ risque accru d’infections gastro-intestinales et de diarrhée du voyageur.
¾ déficience en vitamine B12 en cas d’utilisation prolongée.
¾ suspicion d’une augmentation des fractures ostéoporotiques
en cas d’utilisation chronique
¾ rebond du reflux après arrêt (brutal) du traitement.
• Interactions médicamenteuses
¾ Interactions liés à l’inhibition du métabolisme hépatique
- inhibition du CYP2C19 par l'oméprazole
(>> ésoméprazole, rabeméprazole, pentoprazole).
- suspicion d’une diminution de l’efficacité du clopidogrel
¾ interactions liées à la neutralisation du pH gastrique
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pharmacologie digestive
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Inhibiteurs de pompe à proton et ostéoporose
Folia, Avril 2009 et Targownik et al CMAJ. 2008 August 12; 179(4): 319–326
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pharmacologie digestive
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13
Inhibiteurs de pompe à proton et risque CV
Folia, Février et Juillet 2009 et Janvier 2010
Ho et al, JAMA 2009; 301: 937-44: 8.205
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pharmacologie digestive
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Misoprostol
analogue stable de la PGE1
• Utile en combinaison avec AINS
• attention aux effets indésirables
¾ diarrhée (contraction intestinale)
¾ avortement (contractions utérines)
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pharmacologie digestive
28
14
Pharmacothérapie de l’ulcère gastro-duodénal
Rappel physiopathologique
Helicobacter
pylori
Hypersécrétion
acide
AINS
Prix Nobel de Médecine 2005 !
Barry J. Marshall, J. Robin Warren
stress
(Zollinger-Elison)
Défense de
la muqueuse
altérée
Sécrétion
d’acide et de pepsine
Muqueuse endommagée
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ULCERE
pharmacologie digestive
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Gastrite à Helicobacter pylori: prévalence
Prevalence patterns of Helicobacter pylori.
Prevalence of H. pylori infection in 10 developing countries (Group 1)
and 10 developed countries (Group 2).
Adapted with permission from Pounder and Ng, 1995.
Infectious Diseases - D. Armstrong & J. Cohen, Eds.
13/12/2010
pharmacologie digestive
30
15
Gastrite à Helicobacter pylori: endoscopie
Endoscopic pictures of the stomach and duodenum.
(a) Erythema of the gastric antrum. This appearance correlates poorly with histologic
gastritis and may be a normal finding.
(b) Duodenal ulceration.
(c) Gastric ulcer. Note the clot in the base indicating recent bleeding and high risk of rebleed
and the endoscope entering the stomach through the cardia.
Infectious Diseases - D. Armstrong & J. Cohen, Eds. 1999.
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pharmacologie digestive
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Gastrite à Helicobacter pylori: traitement
causes de l’ulcère
infection à H. p.
médicaments (AINS)
duodénal
gastrique:
90%
60-70%
5-10%
25-30 %
Traitement de l’infection à H. pylori:
• 1 anti-acide
(inhibiteur de la pompe à protons)
• 2 antibiotiques:
macrolide (clarithromycine) + amoxicilline ou métronidazole
http://www.helico.com/h_epidemiology.html
13/12/2010
pharmacologie digestive
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16
Ulcère gastrique et gastroduodénal: algorithme
Historique (QUIDAM)
QUI ?
âge du patient / comorbidités
QUOI ?
symptômes : pyrosis seul ?
signes d’alarme ?
DUREE ?
• premier épisode ?
• récidive ?
ACTION ?
• endoscopie ?
• médicaments ?
MEDICAMENTS?
• AINS ?
• hématémèse, méléna, anémie
• vomissements persistants
• troubles de la déglutition
• perte de poids
• jaunisse
INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009
13/12/2010
pharmacologie digestive
33
Ulcère gastrique et gastroduodénal: algorithme
Historique (QUIDAM)
signes légers (dyspepsie)
signes alarmants
AINS ?
oui
non
•arrêter les AINS
•passer à un coxib
problème résolu
symptômes persistants
•anti-H2
•IPP
problème résolu
symptômes persistants
adapté de DiPiro, 6th ed., 2005 – p 637
13/12/2010
pharmacologie digestive
34
17
Ulcère gastrique et gastroduodénal: algorithme
Historique (QUIDAM)
signes légers (dyspepsie)
signes alarmants
AINS ?
oui
endoscopie
non
ulcère présent
•arrêter les AINS
•passer à un coxib
problème résolu
autre diagnostic
test d'HP
symptômes persistants
-
•anti-H2
•IPP
problème résolu
ulcère absent
symptômes persistants
+
•IPP
•antibiotiques
(2 ou 3)
pdt 7 -17 jrs
évaluation
après 1-2
semaines
adapté de DiPiro, 6th ed., 2005 – p 637
13/12/2010
pharmacologie digestive
35
Pharmacothérapie du reflux
gastro-oesophagien
Rappel anatomo-pathologique
Dysfonctionnement sphincter
J reflux contenu de l’estomac favorisé par
•P vidange gastrique (repas gras; médic.)
• pression (boissons gazeuses, obésité)
• relâchement sphincter (médic.)
13/12/2010
pharmacologie digestive
36
18
Le reflux gastro-oesophagien : epidémiologie
Pyrosis chronique et
récurrent + autres
symptômes (dysphagie)
Pyrosis fréquent;
pas d’autres
symptômes
Pyrosis
modéré
et
intermittent
reflux
gastro-oesophagien
13/12/2010
• Prévalence annuelle:
25-50% des adultes
• 2-5 % des consultations
pharmacologie digestive
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Le reflux gastro-oesophagien : symptômes
Pyrosis (+ régurgitation et symptômes atypiques)
nausées,
ballonnements
douleur
pyrosis
INAMI, réunion de consensus 2003
13/12/2010
pharmacologie digestive
38
19
Le reflux gastro-oesophagien : symptômes
Symptômes typiques
• douleurs épigastriques
(pyrosis [« brûlant » ])
• régurgitation acide
• hypersalivation
• éructations ("renvois")
13/12/2010
Symptômes atypiques
parfois seuls symptômes présents
J diagnostic différentiel difficile !!
•
•
•
•
asthme non-allergique
toux chronique ou nocturne
dysphonie et pharyngites
douleur rétrosternale faisant
évoquer un « mal au cœur »
• douleurs à la poitrine
• érosions dentaires
pharmacologie digestive
39
Le reflux gastro-oesophagien : causes
Oesophagite de Barrett:
métaplasie dans le basœsophage se traduisant par
le remplacement progressif
du tissus œsophagien
normal (muqueuse
malpighienne) par un tissus
anormal de type muqueuse
glandulaire intestinale dans
le bas de l'œsophage.
13/12/2010
pharmacologie digestive
40
20
Le reflux gastro-oesophagien : algorithme
Historique (QUIDAM)
QUI ? / DUREE / ACTIONS
Attention!
• patients sous AINS (traitement chronique)
• antécédents d’ulcère / reflux gastro-oesophagien
• plaintes chroniques et récidivantes ou ne s’améliorant
pas avec un traitement anti-acide
• enfant avec douleur aiguë
• douleur rétrosternale (atteinte cardiaque ?)
INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009
13/12/2010
pharmacologie digestive
41
Le reflux gastro-oesophagien : algorithme
Historique (QUIDAM)
QUOI ?
INAMI, réunion de consensus 2003;
Fiche de transparence 2009
13/12/2010
• perte de poids
• anémie ferriprive ou hémorragie GI
• déglutition douloureuse
• vomissements répétés
• dysphagie
• masse épigastrique
• > 50 ans (cancer ?)
pharmacologie digestive
42
21
Le reflux gastro-oesophagien : algorithme
Historique (QUIDAM)
MEDICAMENTS ?
Médicaments agissant
sur le tonus du cardia
• anticholinergiques
• antagonistes calciques
• dérivés nitrés
• théophylline
Médicaments irritants
pour l’oesophage
• tétracyclines
• bisphosphonates
• AINS
• nicotine
INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009
13/12/2010
pharmacologie digestive
43
Le reflux gastro-oesophagien : algorithme
Historique (QUIDAM)
oui
endoscopie
Symptômes d’alarme ou > 50 ans
dysmotilité ?
ulcère ?
• perdre du poids
• éviter les vêtements serrés
• relever la tête du lit
• manger lentement et par petites quantités
• éviter de manger avant d’aller dormir
• éviter les boissons gazeuses, café, thé
• éviter les graisses
• arrêter de fumer
non
reflux ?
approche
non pharmacologique
INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009
13/12/2010
pharmacologie digestive
44
22
Le reflux gastro-oesophagien : algorithme
Historique (QUIDAM)
oui
endoscopie
Symptômes d’alarme ou > 50 ans
dysmotilité ?
gastroprocinétiques
ulcère ?
HP ?
pas d’amélioration
INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009
13/12/2010
reflux ?
approche
non pharmacologique
(2 mois)
antiH2
(2 mois;
½ dose ou full dose)
« step-up »
voir
ulcère
non
IPP
(1 mois;
½ dose puis full dose)
pharmacologie digestive
45
Le reflux gastro-oesophagien : algorithme
Historique (QUIDAM)
oui
Symptômes d’alarme ou > 50 ans
non
endoscopie
Grades 0, A, B
Grades C, D
IPP 1-2 mois
IPP 3-12 mois
pas d’amélioration
IPP ou « step down »
INAMI, réunion de consensus 2003; Fiche de transparence 2009
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pharmacologie digestive
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Le reflux gastro-oesophagien : cas particuliers
Patients âgés
• pathologie fréquente
• chercher une cause médicamenteuse
¾ mesures hygiénodiététiques
¾ antiacides (attention aux risques); ranitidine
¾ renvoyer chez le médecin si
- symptômes atypiques
- signaux d’alarme
- usage chronique d’AINS
- antécédents d’ulcère ou de reflux
SSPF
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pharmacologie digestive
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Le reflux gastro-oesophagien : cas particuliers
Grossesse
• pathologie fréquente; résolution spontanée
¾ mesures hygiénodiététiques
¾ antiacides (occasionnellement)
¾ metoclopramide si nausées
¾ oméprazole si plaintes sévères
¾ renvoyer chez le médecin si
- plaintes sévères
- signaux d’alarme
- récidives
- pas d’amélioration après traitement
- vomissements importants
SSPF
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pharmacologie digestive
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24
Le reflux gastro-oesophagien : cas particuliers
Nourrisson
• reflux physiologique
• mesures hygiénodiététiques
• épaissir le lait
• anti-acides et alginates
¾ reflux pathologique
• mesures hygiénodiététiques; réévaluation régulière
• IPP ( > 1 an); anti H2
• domperidone (risques d’effets extrapyramidaux moindres que
métoclopramide)
ou cisapride (effets cardiaques; délivrance contrôlée !)
SSPF
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pharmacologie digestive
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Antiémétiques
a. Gastroprocinétiques
- antagonistes dopaminergiques D2
b. Antagonistes sérotoninergiques
- cisapride
- sétrons
c. Antagonistes de la neurokinine
- Aprépitant
d. Autres substances à effet anti-émétique
- Anti-histaminiques H1
- Anticholinergiques
- Cannabinoïdes
- Macrolides
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pharmacologie digestive
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Stimuli des nausées/vomissements
M, H1
BHE
Levy et al. La revue du praticien, 2006, 56, 2015-19
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pharmacologie digestive
51
Nausées : cibles pharmacologiques
et classes de médicaments
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pharmacologie digestive
52
26
Antagonistes dopaminergiques D2
HO
NH2
dopamine
HO
O
F
N
Cl
HO
O
O
N
Halopéridol
mais effets centraux !!!
N
H
H2N
METOCLOPRAMIDE – passe peu la BHE
Cl
N
N
N
H
N
O
O
N
H
Cl
DOMPERIDONE – ne passe pas la BHE
13/12/2010
pharmacologie digestive
53
Antagonistes D2: métoclopramide vs dompéridone
paramètre
metoclopramide
domperidone
Temps effet max
60 min
10-30 min
Passage BHE
Peu important
Quasi nul
→ action sur CTZ / hypophyse
→ moins effets secondaires liés à
l’effet dopaminergique centrale
→ usage possible en pédiatrie ou
chez les patients à risque d’effets
secondaires centraux
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pharmacologie digestive
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Antagonistes D2: en pratique à l’officine
• Indications
¾ reflux gastro-oesophagien
¾ gastro-parésies
¾ nausées et vomissements
• Effets indésirables
¾ effets liés à l’action antidopaminergique centrale (métoclopramide >> dompéridone)
- symptômes extrapyramidaux (métoclopramide >> dompéridone)
- hyperprolactinémie, galactorrhée (surtout si usage prolongé)
- somnolence.
• Modalités d’administration
- si possible préférer la voie orale (injectable) à la voie rectale
(résorption variable)
- adapter le moment de prise par rapport à l’événement émétogène
• Interactions
- diminution de résorption de certains médic. (accélération vidange gastrique)
[digoxine]
- antagonisme avec médicaments dopaminergiques et renforcement des effets
indésirables des antipsychotiques
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pharmacologie digestive
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Cisapride et récepteurs à la sérotonine
HO
NH2
serotonine
N
H
O
O
N
N
H
H2N
METOCLOPRAMIDE – antagoniste 5HT3
Cl
F
O
O
O
N
O
N
H
H 2N
Cl
CISAPRIDE – antagoniste 5HT3; agoniste 5HT4
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pharmacologie digestive
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Cisapride: en pratique
• Effets indésirables
¾ allongement intervalle QT et risque de torsade de pointe !!
• Interactions
+ Inhibiteurs du CYP3A4 (y compris jus de pamplemousse):
augmentation de l’intervalle QT et risque de torsade de pointe
• Indications : limitées par le risque de toxicité !
Après échec d’un autre traitement :
¾ gastro-parésies chez l’adulte
¾ reflux gastro-œsophagien chez l’enfant jusqu’à l’âge de 3 ans
Traitement instauré en milieu hospitalier; prescription par spécialistes
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pharmacologie digestive
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Antagonistes 5HT3 sélectifs
O
HO
NH2
N
N
N
N
H
ONDENSETRON
serotonine
O
O
N
N
H
N
O
N
N
H
N
TROPISETRON
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GRANISETRON
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Sétrons: en pratique
• Très efficaces, mais indications limitées par le prix !
¾ nausées et vomissements postopératoires si plaintes importantes
¾ nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie
(prophylaxie ou thérapie)
• Effets indésirables peu sévères
¾ céphalées
¾ constipation
¾ augmentation transitoire des transaminases.
• Interactions médicamenteuses
¾ liées au métabolisme par les CYP 3A4, 2D6, 1A2
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Antagonistes de la sérotonine et
pharmacogénomique
Hesketh, Oncology, 2004, Vol. 18 No. 10 6
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Antagonistes de la neurokinine
O
S
H2 N
NH2
O
O
O
H
N
O
O
N
substance P
(neurokinine)
NH2
O
H2 N
N
H
N
H
O
N
NH
H
N
N
H
O
H
N
O
N
H
NH
O
O
O
H
N
F
NH2
NH2
F
F
F
aprépitant
N
O
HN
F
N
NH
F
O
F
logP
= 4.233
logD pH7 = 4.17
O
F
F
F
F
HO
O
N
P
HO
O
N
NH
O
O
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F
N
F
F
fosaprépitant
(prodrogue
pour administration
intraveineuse les
premiers jours)
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Aprepitant: démonstration de l’efficacité clinique
HEC: chimio hautements émétisantes
MEC: chimio modérément émétisantes
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pharmacologie digestive
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Aprepitant: conditions d’usage
52.6 €/cure!
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pharmacologie digestive
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Aprepitant: en pratique
• Effets secondaires
¾ Céphalées
¾ Asthénie
¾ Hoquet, constipation
¾ Augmentation des enzymes hépatiques.
• Interactions médicamenteuses
¾ substrat et inhibiteur modeste du CYP3A4; inducteur du CYP2C9
- réduire la dose de dexamethasone/prednisolone de 50 %
- pas d’ajustement des doses de sétron
- surveiller l’INR pendant 15 jours
- contraception secondaire
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pharmacologie digestive
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Autres médicaments anti-émétiques
• Anti-cholinergiques
¾ mais nombreux effets secondaires ….
• Anti-histaminiques H1
¾ mais doivent avoir une action centrale (passage BHE) → sédation
• Corticoïdes
¾ mécanisme inconnu; efficaces en prophylaxie pour les nausées liées à la
chimiothérapie; souvent utilisés en combinaison
• Erythromycine (antibiotique macrolide)
¾ effet indésirable : action gastro-procinétique (analogue de la motiline) !
¾ utilisée dans les paresthésies gastriques
¾ recherche de dérivés dépourvus d’action antibiotique …
• Cannabinoïdes
¾ pas encore disponibles en Belgique
¾ effets secondaires: euphorie, hallucinations
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pharmacologie digestive
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Pharmacothérapie des nausées/vomissements
Signes cliniques
caractéristiques
Vomissements
simples
Vomissements
complexes
surviennent
occasionnellement,
répondent aux
médicaments simples
OUI
NON
- de troubles
électrolytiques
- de douleur
- d’arrêt d’autres
médicaments
NON
OUI
en relation avec des
agents émétiques.
NON
OUI
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pharmacologie digestive
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Nausées-vomissements: étiologie
Pathologies du SGI
- obstruction gastrique (ulcère, cancer,…)
- motilité altérée
- obstruction intestinale
- gastroentérite infectieuse
- indigestion
Pathologies du SCV
infarctus, choc, insuffisance cardiaque
Processus neurologiques migraine, troubles vestibulaires, traumatisme crânien
Maladies métaboliques
diabète, maladie d’Addison
Maladies infectieuses
méningites
Médicaments
chimiothérapie, antibiotiques, opiacés, agonistes
dopaminergiques …
Retrait de médicaments
benzodiazépines, opiacés, ..
autres
- grossesse
- chirurgie
- odeurs
- substances irritantes avalées
DiPiro, 6th édition
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pharmacologie digestive
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Nausées-vomissements: algorithme
Historique (QUIDAM)
QUI ?
QUOI ?
Age du patient / comorbidités
• Symptômes associés: fièvre, douleurs abodominales ou autres, …
• Cause évidente (indigestion, mal des transports, migraine, …)
DUREE ?
• aigü ?
• chronique ?
ACTION ?
• régime alimentaire ?
• médicaments ?
MEDICAMENTS?
• médicaments causant des nausées ?
• autres médciaments pris par voie orale ?
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pharmacologie digestive
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Nausées-vomissements: algorithme
Historique (QUIDAM)
Cause identifiée
oui
non
Mesures diététiques
Traiter la cause
Traitement symptomatique
+ Traitement symptomatique
Mal des transports ?
Troubles GI ?
Reflux ?
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Anti-H1+domperidone
Antagoniste D2
(anti-acide)
Anti-H2
• Administrer avant l’événement émétisant
• Choix de la voie d’aministration (voie orale ?)
pharmacologie digestive
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Nausées induites par les chimiothérapies
Levy et al. La revue du praticien, 2006, 56, 2015-19
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pharmacologie digestive
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Prises en charge des nausées chez les patients
sous chimiothérapie
Pouvoir
émétisant
Jour 1
Jour 2-3
Jour 4
Foort
corticoïde IV
+ setron
+ aprépitant
Corticoïde po
+ aprépitant
corticoïde po
Modéré
corticoïde IV
+ setron
+ aprépitant
aprépitant
-
Faible
corticoïde po ou -
-
-
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Nausées chez la femme enceinte
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Prise en charge des nausées
chez la femme enceinte
Mesures non pharmacologiques
• alimentation fréquente et en petites quantités
• éviter repas riches en graisses, boissons gazeuses,
odeurs de nourriture
• repos en position couchée
• encourager ! (souvent passager …)
Traitement pharmacologique si indispensable
• Antihistaminiques H1 non phénothiaziniques
• Métoclopramide (expérience plus limitée)
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