Prise en charge des principaux effets secondaires de la
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M ini-revue Prise en charge des principaux effets secondaires de la chimiothérapie cytotoxique Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Treatment of chemotherapy side effects Driffa Moussata HGE Lyon Sud, France e-mail : <[email protected]> Résumé Les progrès thérapeutiques en cancérologie digestive sont indiscutables en termes de survie globale. Cette efficacité s’accompagne à court ou à long terme d’effets secondaires nécessitant une prise en charge spécifique. Pour ne pas être contraint de diminuer les doses ou d’espacer les cures, ce qui a pour conséquence une diminution de l’efficacité des traitements, il est primordial de savoir reconnaître et prendre en charge ces effets secondaires précocement que ce soit en prévention primaire ou secondaire. On distingue ainsi les effets secondaires d’ordre général et ceux plus spécifiques à chaque drogue. n Mots clés : effet secondaire, chimiothérapie, cancer digestif Abstract The therapeutic progress in intestinal cancer care is real with a longer survival rate. This efficiency is associated with side effects which sometimes require a decreased dosage or a longer rest period between treatments (leading to less efficiency). That’s why it’s very important to detect and treat them as soon as possible. We reviewed the general and specific side effects of each drug. n Key words: chemotherapy, intestinal cancer, side effects a chimiothérapie a prouvé son efficacité dans les cancers digestifs et notamment dans les cancers colorectaux avec une médiane de survie atteignant 30 mois dans les essais thérapeutiques. Qu’elle soit réalisée en adjuvantou néoadjuvant, son bénéfice s’accompagne d’effets secondaires qu’il est essentiel de savoir gérer pour garder la même efficacité et poursuivre les traitements aux mêmes doses et au même rythme. On distingue les effets secondaires communs à toutes les drogues et les effets secondaires spécifiques à chacune d’elles. Les produits utilisés, doi: 10.1684/hpg.2009.0378 L HEPATO GASTRO et Oncologie digestive n depuis les années 1990, sont le 5FU, l’irinotécan, l’oxaliplatine, la gemcitabine, les taxanes, et dernièrement les thérapies ciblées qui ne seront pas traitées dans cette revue. Les effets secondaires communs à toutes les drogues à des degrés variables sont les troubles hématologiques à type d’anémie, de leucopénie ou de pancytopénie et les troubles digestifs à type de nausées, vomissements, mucites ou diarrhées. En ce qui concerne les effets secondaires spécifiques, on discutera de la neurotoxicité de l’oxaliplatine et du syndrome mains-pieds du 5FU. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 5 Tous ces effets secondaires sont classés en fonction de leur gravité en quatre grades OMS (tableau 1). Anémie Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L’anémie est la manifestation la plus fréquente des cancers digestifs et de leurs traitements par chimiothérapie. Son origine est multifactorielle avec en plus de l’effet myélosuppresseur, un effet direct sur la production tubulaire rénale de l’érythropoïétine (EPO) [1, 2]. L’incidence dépend du type de cancer, du stade et de son ancienneté. Ainsi dans le cancer colorectal, la prévalence de l’anémie sévère (hémoglobine (Hb) < 8 g/dL) est relativement faible (10 à 20 %) comparativement aux myélomes ou lymphomes non hodgkiniens [3]. Le traitement est basé sur la transfusion sanguine, la supplémentation en fer et les facteurs de croissance érythropoïétiques. Une méta-analyse a montré que le traitement par EPO permet de réduire les transfusions sanguines chez les patients sous chimiothérapie [4]. La réponse au traitement par EPO dépend du type de cancer avec par exemple une meilleure réponse dans les cancers de l’œsophage, 75 % des patients répondant au traitement (gain de 1 point d’hémoglobine par dL de sang en 1 mois) contre 50 % en cas de cancers colorectaux [5]. La décision thérapeutique est fonction du taux d’Hb et des symptômes. En règle générale, l’anémie symptomatique (asthénie) a un effet sur la qualité de vie des patients et plusieurs études ont montré qu’il existait un lien direct entre l’augmentation de l’Hb et l’amélioration de la qualité de vie des patients traités par EPO [6, 7] avec un objectif de 11-12 g/dL d’Hb [8]. De plus, une étude a mis en évidence un effet délétère de l’anémie sur l’espérance de vie [9]. Les recommandations actuelles [10] sont de traiter les patients sous radiothérapie et/ou chimiothérapie ayant un taux d’Hb compris entre 9 et 11 g/dL. Pour une Hb entre 8 et 9 g/dL, le choix entre la transfusion sanguine ou l’EPO est laissé au clinicien qui se basera sur la tolérance des symptômes. Parmi les différents traitements par EPO, on distingue 3 agents qui se différencient par leur structure biochimique, l’affinité au récepteur à l’EPO et leur demi-vie nécessitant un rythme d’administration de 3 fois par semaine (époiétine alpha, Eprex®), hebdomadaire (époiétine bêta, Neorecormon®) ou toutes les 3 semaines (darbépoiétine alpha, Aranesp®) [11, 12]. Des études ayant un niveau de preuve faible (grade C) [13, 14] ont montré qu’une bonne réponse au traitement peut être prédite avec 95 % d’exactitude si l’Hb augmente de 0,5 g/dL avec un taux d’EPO inférieur à 100 mU/mL dans les 2 premières semaines de traitement [2]. En pratique, un simple contrôle de l’Hb est fait pour évaluer l’efficacité du traitement en sachant qu’un minimum de 4 semaines de traitement est requis. Si après 4 à 8 semaines de traitement, le taux d’Hb n’augmente pas, une escalade des doses est recommandée. Bien entendu, avant traitement, un bilan ferrique doit être réalisé et un déficit devra être compensé par voie intraveineuse. La supplémentation en fer combinée à l’EPO est plus efficace que la supplémentation seule. Celle-ci est plus efficace par voie intraveineuse que par voie orale [15]. L’effet secondaire principal de ces traitements est le risque thromboembolique qui est multiplié par 1,6 chez les patients traités. Ceci explique pourquoi le taux d’Hb ne doit pas excéder 13 g/dL [13]. Tableau 1. Effets secondaires classés selon leur gravité. 6 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Hb g/dL 9,5-10,9 8-9,4 6-7,9 < 6,5 Leucocytes G/L 3-3,9 2-2,9 1-1,9 <1 PNN G/L 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 < 0,5 Plaquettes G/L 75-99 50-74 25-49 < 25 Mucites Douleur Érythème Ulcération, alimentation liquide Alimentation impossible Nausées/Vomissements Nausées Vomissements transitoires Vomissements anti-émétiques Vomissements incoercibles Diarrhée Transitoire < 2 jours Tolérable > 2 jours Nécessité d’un traitement Déshydratation, hémorragique Neurotoxicité Paresthésies et/ou diminution des réflexes tendineux Paresthésies sévères et/ou faiblesse modérée Paresthésies intolérables et/ou Paralysie diminution importante de la force motrice Syndrome mains-pieds (WHO score) Dysesthésie Érythème Érythème, douleur, érythème périunguéal HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 Desquamation, ulcération Mini-revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Aplasie En plus de l’anémie, les chimiothérapies cytotoxiques par leur effet myélosuppresseur induisent des neutropénies pouvant se compliquer d’infections correspondant ainsi aux neutropénies sévères de stade 4. L’incidence de la neutropénie fébrile (NF) après chimiothérapie est voisine de 6 à 8 % [16]. La sévérité de la neutropénie est directement liée au risque infectieux [17, 18] et le taux de mortalité en cas de neutropénie fébrile est d’environ 10 % [19]. Les principaux sites d’infection sont le tractus digestif, les poumons et la peau [20]. La fièvre est le principal signe nécessitant une hospitalisation rapide pour mise en route d’un traitement par antibiothérapie avec ou sans facteurs de croissance. Les facteurs de croissance sont recommandés en prévention primaire ou en prévention secondaire pour potentialiser les chimiothérapies en évitant une diminution de doses ou un espacement des cures. En effet, il a été montré un lien significatif entre aplasie fébrile, diminution du nombre de cycles de chimiothérapie et de la survie globale à 5 ans [21]. Le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou facteur de croissance granulocytaire stimule la différenciation, la prolifération et la maturation de la lignée granulocytaire. Il favorise la transformation des CFU-G (colony forming unit granulocyte) en polynucléaires neutrophiles. Il est disponible sous la forme de 2 protéines chimiquement très proches, se différenciant par la nature d’un acide aminé et par l’existence ou non d’une glycosylation, ayant apparemment les mêmes effets, le filgrastime (Neupogen®) et son équivalent pégylé, le pegfilgrastime (Neulasta®) et lenograstime (Granocyte®) [22-25]. Du fait de sa configuration et de son poids moléculaire, le pegfilgrastime (Neulasta®) a une demi-vie longue permettant des injections plus espacées avec une efficacité semble-t-il identique en termes de durée d’aplasie fébrile [23, 25]. Une méta-analyse a indiqué que les 2 G-CSF non pégylés (Neupogen® et Granocyte®) sont équivalents en termes d’efficacité [26]. Les recommandations actuelles reconnaissent aux 3 G-CSF une efficacité similaire et ne favorisent pas une molécule par rapport à une autre [27]. Des essais contrôlés randomisés [23, 25, 28, 29] et 2 métaanalyses [26, 30] ont bien établi que l’utilisation prophylactique des facteurs de croissance réduisait l’incidence, la durée et la sévérité des neutropénies fébriles secondaires à la chimiothérapie, avec dans certains essais une réduction des neutropénies fébriles de 50 à 90 % [26, 29]. Alors que l’association de facteurs de croissance à l’antibiothérapie a un effet minime mais statistiquement significatif sur la durée de l’aplasie fébrile par rapport à l’antibiothérapie seule [31], l’utilisation prophylactique des facteurs de croissance n’a aucun effet sur la mortalité post-infectieuse [26, 28, 32, 33]. Ceci pourrait cependant s’expliquer par un manque de puissance dû au faible nombre de patients décédés. Ainsi, les recommandations actuelles sont de ne pas utiliser systématiquement les facteurs de croissance mais de les prescrire au cas par cas selon les co-morbidités du patient. Dans la littérature, certains facteurs prédictifs indépendants de neutropénies fébriles ont été recensés. Parmi eux, on relève un âge supérieur à 65 ans, un stade tumoral avancé, un antécédent de neutropénie fébrile et l’absence de facteurs de croissance. Selon les drogues utilisées, le risque est variable nécessitant pour certaines une prescription systématique de facteurs de croissance (lorsque les risques sont supérieurs à 20 %). Il s’agit principalement des taxanes [27]. En dessous de 20 %, les caractéristiques du patient interviennent dans la décision de prescription (tableau 2). Mucites Le traitement par radio-chimiothérapie se complique fréquemment de mucites (de 10 à 40 % selon l’indication de la chimiothérapie) [35]. Les facteurs de risque incluent ceux liés au patient (tabac, mauvaise hygiène buccale, âge avancé, sexe féminin, antécédents de traitement anticancéreux) [36] et ceux liés au traitement (5-FU, méthotrexate, anthracyclines) [37]. De nombreux traitements des mucites tels que la cryothérapie [38], l’allopurinol [39], la propanthéline [40], la pilocarpine [41], les cytokines [42, 43] ont été évalués dans plusieurs essais aux faibles effectifs ou non randomisés ne permettant pas de conclure clairement sur leur efficacité. Un essai de phase 3 randomisé en double aveugle ayant inclus 66 patients traités par fluorouracile (5FU), n’a pas montré d’effet significatif de la glutamine [44]. Un essai de phase 2 incluant 64 patients porteurs de cancers colorectaux recevant un facteur de croissance des kératinocytes (3 jours avant la chimiothérapie) a montré une incidence de mucites de grade 2 à 4 plus faible dans le groupe traité par rapport au groupe placebo (32 vs 78 %, p = 0,001) [45]. D’autres traitements tels que le molgramostim [46], impliqué dans la prolifération des kératinocytes et des fibroblastes permettant une cicatrisation de la muqueuse ou de facteur de croissance β3 [47, 48] ont été évalués mais sur de faibles effectifs. Le plus souvent, le traitement des mucites reste symptomatique et basé sur des anesthésiques locaux (lidocaïne, capsaïcine) ou des bains de bouche à base de sucralfate, d’antiseptiques avec comme recommandation une prévention par une hygiène bucco-dentaire stricte. Nausées/vomissements Les nausées et les vomissements sont des symptômes très fréquents lors des traitements par chimiothérapie ; ils altèrent la qualité de vie des patients entraînant un amaigrissement et une réduction du « performance HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 7 Tableau 2. Algorithme de la prescription des facteurs de croissance en cas de neutropénies fébriles (NF) [34]. Étape 1 : Évaluer le risque de NF en fonction du traitement Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Risque ≥ 20 % Risque 10–20 % Risque < 10 % Étape 2 : Évaluer les facteurs de risque liés au patient > 65 ans, stade avancé, antécédents de NF, mauvais état général, co-morbidités Risque < 20 % Risque ≥ 20 % G-CSF recommandés G-CSF non indiqués status ». Leur mécanisme physiopathologique fait intervenir de nombreux neuro-transmetteurs tels que la sérotonine, la dopamine, la protachykinine et l’acide gammaaminobutyrique (GABA). Leur survenue dépend du type de chimiothérapie et de facteurs individuels. Le risque émétique propre à chaque drogue est évalué en 3 stades : fort, modéré et faible [49]. Classiquement, l’agent le plus émétisant est le cisplatine qui induit, à une dose de 50 mg/m2, des nausées/ vomissements dans plus de 90 % des cas. L’irinotécan est également un agent très émétisant. D’autres agents tels que le méthotrexate, la doxorubicine, le cyclophosphamide, le 5-FU, la gemcitabine et la carboplatine sont des drogues modérément émétisantes [50]. On distingue chronologiquement les nausées/vomissements avant tout traitement (dit anticipés), les vomissements aigus survenant dans les 12 à 24 heures suivant le traitement et les vomissements tardifs, au delà de 24 heures et pouvant persister une semaine. La prévention des nausées/vomissements aigus diminue le risque de nausées/vomissements tardifs [51]. Pour lutter contre les nausées/vomissements chimio-induits, on utilise les antagonistes aux récepteurs de la sérotonine ou sétrons (ondansétron, granisétron, tropisétron et dolasétron) ; ils sont d’efficacité comparable avec un taux de réponse de 40 à 60 % pour les chimiothérapies hautement émétisantes et de 60 à 80 % pour les chimiothérapies moyennement 8 émétisantes. Les autres molécules sont les antagonistes des récepteurs à la neurokinine-1 (aprepitant), les corticoïdes à forte dose (1 à 2 mg/kg) (dexaméthasone), des antagonistes au récepteur à la dopamine (métoclopropramide, prochlorpérazine, prométhazine et halopéridol) et les benzodiazépines. Les recommandations actuelles sont basées sur l’association des différentes classes moléculaires en fonction du degré émétisant des chimiothérapies (tableau 3). Tableau 3. Traitement préventif des effets émétisants de la chimiothérapie [53]. Effet émétisant Traitement Durée Fort Aprépitant 125 mg J1, 80 mg J2+J3 Minimum Dexaméthasone 12 mg J1, 8 mg de 4 jours J2-4 Antagonistes des récepteurs à la sérotonine Autres drogues Modéré Dexaméthasone 12 mg J1, 8 mg J2-3 Antagonistes des récepteurs à la sérotonine 3 jours Faible Dexaméthasone J1 ou métoclopropamide/ prochlorpérazine ou lorazépam A la demande HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 Mini-revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Recommandations pour la prévention des nausées et vomissements chimio-induits L’effet anti-émétique des antagonistes des récepteurs à la sérotonine (5-HT3) est potentialisé par leur association à la dexaméthasone avec une efficacité dans 65 à 80 % des cas [52, 53]. L’association à la benzodiazépine peut être utile en cas d’échec de la précédente association [54]. Une deuxième génération d’antagonistes a été testée. Il s’agit du palonosétron qui a une plus grande affinité au récepteur 5HT3 (30 fois plus) et une demi-vie 4 fois plus longue que les antagonistes de première génération (37 vs 3-9 heures). Dans 2 études, plus de 500 patients ont été randomisés dans un groupe palonosétron vs ondansétron ou dolasétron. Il y a eu un meilleur contrôle des nausées/vomissements aigus et retardés dans le groupe palonosétron que ce soit par rapport à l’ondansétron (81 % vs 68 %, p = 0,009, pour les symptômes précoces et 74 vs 55 % pour les retardés, p = 0,001) ou par rapport à l’ondansétron 100 mg (63 % vs 53 %, p = 0,049) [55, 56]. Une autre molécule antagoniste des récepteurs à la protachykinine-1 a été évaluée dans plusieurs essais regroupés dans une méta-analyse incluant 1 568 patients sous cisplatine : elle concluait à son efficacité mais qui n’est pas supérieure à celle du traitement standard [57]. D’autres molécules telles que l’olanzapine (antipsychotique atypique ayant une affinité pour plusieurs récepteurs aux neuro-transmetteurs tels que dopamine, sérotonine, histamine, adrénergique) ou encore un analogue GABA sont en cours d’évaluation. Diarrhées Les principaux agents anticancéreux responsables de diarrhées sont le 5-FU, la capécitabine, l’irinotécan et de façon plus modérée les taxanes [58]. La sévérité de la diarrhée est un effet secondaire dose-dépendant. Le 5-FU exerce un effet cytotoxique sur les entérocytes perturbant la sécrétion et l’absorption intestinale de l’eau et des électrolytes. La diarrhée est plus fréquente quand le 5-FU est administré avec la leucovorine en bolus [59] et bien entendu avec l’irinotécan qui a sa propre toxicité digestive. En effet, des essais cliniques récents ont montré que l’irinotécan était responsable de diarrhées de grade 3-4 dans 40 % des cas [60]. La diarrhée peut apparaître précocement dans les 24 heures suivant la perfusion ou plus tardivement dans les 5 à 11 jours. Dans le premier cas, la diarrhée est liée à l’effet anti-cholinergique de la molécule et est traitée par atropine [61]. Dans le second cas, il s’agit d’une diarrhée hydrique secondaire aux lésions muqueuses intestinales. La prévalence de la diarrhée sous capécitabine est de l’ordre de 30 à 40 % avec une forme sévère (grade III ou IV) dans la moitié des cas [62, 63]. La prévalence de la diarrhée, en général plus modérée, est de l’ordre de 25 % pour les taxa- nes [64]. Quelle que soit la drogue responsable, le traitement est basé sur la réhydratation orale ou intraveineuse en fonction de l’importance de la déshydratation et des troubles ioniques associés. Les traitements médicaux sont essentiellement basés sur le lopéramide, spasmogène de type morphine freinant la motricité intestinale en entraînant une contracture des fibres lisses circulaires et un relâchement des fibres longitudinales. Son action est locale avec peu d’effets systémiques [65]. La posologie est de 4 mg systématiquement le matin et 2 mg après chaque selle liquide [66]. Le racécadotril (Tiorfan®) est un antisécrétoire intestinal qui agit en inhibant une enzyme présente dans l’épithélium intestinal qui est l’enképhalinase. Le Tiorfan® diminue ainsi l’hypersécrétion hydrique et d’électrolytes [67]. En cas de diarrhées sévères ou d’inefficacité après 48 heures du lopéramide ou du racécadotril, les analogues de la somatostatine peuvent être utilisés le plus souvent avec succès [68, 69]. Une antibiothérapie doit être utilisé en cas de colite à Clostridium difficile qu’il faut savoir rechercher, souvent favorisée par les lésions de colite [70, 71]. Toxicités spécifiques à chaque drogue (tableau 4) Neuro-toxicité La neuro-toxicité périphérique chimio-induite est commune aux sels de platine (oxaliplatine, carboplatine, cisplatine), aux taxanes ou alcaloïdes [72, 73]. Son incidence est variable touchant 30 à 40 % des patients traités, avec pour l’oxaliplatine des taux allant jusqu’à 82 % [74, 75]. Les facteurs influencant la neuro-toxicité sont l’âge du patient, la dose cumulée, la durée de la chimiothérapie, la co-administration d’agents neuro-toxiques, la présence d’un diabète ou d’un alcoolisme. Le froid aggrave les symptômes et il faut conseiller au patient d’utiliser des protections et notamment des gants. Au cours de la perfusion d’oxaliplatine, un spasme ou des paresthésies laryngées peuvent apparaître. Ce phénomène peut être limité par l’allongement de la perfusion (sur 6 heures). La neuropathie est en générale régressive à l’arrêt du traitement (moins de 1 % de grade III ou IV à 1 an) [72, 76]. Un essai en double aveugle a comparé l’intérêt de perfusion d’ 1g de gluconate de calcium et d’1g de sulfate de magnésium avant et après la perfusion d’oxaliplatine ; il y avait significativement moins de neuro-toxicité dans le groupe traité [77]. Ces résultats ont été confirmés par un autre essai français [78]. Des études avec des effectifs faibles [79, 80] ont testé des molécules bloquant les canaux sodiques telles que la carbamazépine ou l’oxcarbazépine. Les résultats obtenus ont mis en évidence une moindre incidence de neuro-toxicité dans le bras traité (31 vs 75 % des HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 9 Tableau 4. Les principales toxicités des principales molécules (ou protocoles). CT Toxicités 5FU Irinotécan Oxaliplatine Cisplatine Gemcitabine Anthracycline - Anémie x x x x x x - Aplasie x x x x x xx x x Générales Cutanéo-muqueuses - Mucite xx Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. - Oedèmes - Syndrome mains-pieds x xx Digestives - Nausées Vomissements xx x - Diarrhée xx xx x x xx x Neurologiques - Syndrome cholinergique xx - Déficit sensitivo-moteur xx x x xx Ototoxicité xx Rénales x Cardiaques x x patients traités) [79]. D’autres agents neuro-protecteurs ont été étudiés dans le cadre de chimiothérapie à base de cisplatine ou d’oxaliplatine incluant l’amifostine, le diéthyldithiocarbamate, la glutamine, la N-acétylcystéine et la vitamine E. Du fait du trop faible effectif de ces études, il est impossible à l’heure actuelle de valider leur indication. Un large essai randomisé en double aveugle ayant inclus 649 patients traités par oxaliplatine a testé le xaliprodène, neuro-protecteur utilisé dans les maladies neurodégénératives. L’incidence globale de la neuro-toxicité était identique alors que celle des grades 3 était significativement moindre (11 vs 17 %) [81]. D’autres travaux ont évalué, non pas la prévention mais le traitement des troubles neurologiques secondaires à la chimiothérapie. Les anti-dépresseurs tricycliques, la gabapentine, la lamotrigine n’ont pas montré d’efficacité. L’acetyl-L-carnitine a été testé chez 25 patients porteurs d’une neuro-toxicité de grade 3 sous paclitaxel ou cisplatine avec de bons résultats. Une étude associant le baclofen, l’amytryptiline et la kétamine est en cours de réalisation [82]. Syndrome mains-pieds Les drogues les plus fréquentes responsables du syndrome mains-pieds sont le 5-FU, la doxorubincine, le docétaxel et la capécitabine [83]. L’incidence de ce syndrome varie de 6 à 67 % chez les patients recevant du 10 xx 5-FU ; elle est de 53 % pour la capécitabine (figures 1 et 2). Le phénomène est dose dépendant et est lié à l’accumulation des drogues au niveau de la peau [84, 85]. Différentes mesures de prévention sont recommandées : éviter les températures extrêmes, les pressions excessives de la peau et appliquer en prévention des crèmes hydratantes [86]. Ces mesures n’ont pas été évaluées de façon rigoureuse et la conduite à tenir reste un arrêt et/ ou une adaptation des doses en fonction des symptômes [12, 87] (figures 1 et 2). Syndrome cholinergique aigu à l’irinotécan Lors de la perfusion ou dans les heures suivant la perfusion de l’irinotécan, une réaction cholinergique peut apparaître dans 1,5 % des cas environ. Le tableau clinique associe une hypersudation, un malaise vagal avec bradycardie, hypotension, etc. Les symptômes cèdent à l’injection de 0,25 ou 0,50 mg d’atropine par voie sous-cutanée. Du fait de sa faible incidence, il n’y a pas d’indication de prévention primaire. En revanche, l’atropine est justifiée en prévention secondaire. Néphro- et ototoxicité du cisplatine La prévalence de la néphrotoxicité du cisplatine est largement connue apparaissant chez environ un tiers des patients traités [88, 89]. Elle apparaît une dizaine de HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Mini-revue L’insuffisance rénale peut être due à des lésions vasculaires induisant une ischémie rénale [90]. La toxicité rénale est dose dépendante et nécessite quoiqu’il en soit une hydratation préventive. Les diurétiques ont été testés dans cette indication mais sans efficacité [91]. Comparativement à la dose bolus, une dose fractionnée ou une perfusion continue de cisplatine sur 3 à 5 jours a l’avantage d’être moins toxique tout en gardant la même efficacité [92]. Les recommandations de la société européenne de pharmacoclinique sur le cancer (European society of clinical Pharmacy Special interest Group on Cancer Care) préconisent avant chaque administration de cisplatine d’adapter la dose à la clearance de la créatinine, d’hydrater par du sérum salé afin d’obtenir une diurèse de 3-4 litres par jour et de compenser les électrolytes si nécessaire (magnésium, calcium, potassium, etc.) [93]. Le cisplatine est responsable également d’une ototoxicité pouvant apparaitre dans les heures suivant la perfusion. La perte d’audition est dose dépendante, cumulative, bilatérale, permanente et concerne tout d’abord les hautes fréquences [94]. Certaines études audiométriques ont montré qu’il existait une perte d’audition dans 75 à 100 % des traitements par cisplatine [95]. Il existe des facteurs favorisants tels que l’âge jeune, l’insuffisance rénale et un déficit auditif préexistant [94]. Des molécules protectrices ont été testées chez l’animal, telles que le glutathion, les enzymes anti-oxydantes, qui nécessitent d’être validées chez l’homme [94]. Œdème et syndrome néphrotique à la gemcitabine Figure 1. Syndrome mains-pieds ou érythrodysthésie plantaire. Figure 2. Syndrome mains-pieds ou érythrodysthésie palmaire. jours après l’administration du cisplatine et se manifeste par une diminution du taux de filtration glomérulaire associée à une hypokaliémie et une hypomagnésémie [88]. Il est décrit chez 20 % des patients traités par gemcitabine l’apparition d’œdèmes des membres inférieurs nécessitant l’arrêt du traitement dans moins de 1 % des cas. La gemcitabine peut être aussi responsable d’une toxicité pulmonaire (œdème non cardiogénique) ou rénale avec apparition d’une protéinurie et/ou d’une hématurie généralement modérées et asymptomatiques, secondaires à une micro-angiopathie thrombotique pouvant aller jusqu’au syndrome hémolytique et urémique exceptionnellement (1,5/10 000 cas) nécessitant l’arrêt définitif du traitement [96-99]. Le développement des œdèmes est multifactoriel impliquant des modifications de pressions oncotiques et hydrostatiques avec modification de la perméabilité vasculaire responsable d’une accumulation d’eau et d’électrolytes dans l’espace interstitiel. Les autres causes d’œdème (insuffisance cardiaque, rénale ou hépatique, thrombose veineuse, cellulite) doivent être éliminées avant de conclure à une toxicité de la gemcitabine. En cas d’œdèmes minimes ou bien tolérés, la gemcitabine peut être interrompue le temps d’obtenir un effet des mesures hygiéno-diététiques à type de port de bas de contention, surélévation des jambes, restriction sodée. Un traitement par diurétique HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive vol. 17 n° spécial, avril 2010 11 peut être discuté ainsi qu’une prémédication par corticoïdes [100, 101]. Les anti-histaminiques ont eux aussi été testés avec un effet bénéfique [102]. En cas d’inefficacité des traitements mis en œuvres ou d’œdèmes mal n tolérés, le traitement doit être interrompu. Références Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. 1. Beguin Y. Prediction of response to optimize outcome of treatment with erythropoietin. Semin Oncol 1998 ; 25 : 27-34. 2. Ludwig H, Fritz E. Anemia of cancer patients : patient selection and patient stratification for epoetin treatment. Semin Oncol 1998 ; 25 : 35-8. 3. 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