Syndromes de prédisposition aux tumeurs

Syndromes de prédisposition aux
tumeurs cérébrales
„
„
„
„
„
„
„
„
Phacomatoses : NF1, NF2, …
Syndrome de Li-Fraumeni
Syndrome de Gorlin
Mutations de SUFU
Syndrome de prédisposition aux tumeurs
rhabdoïdes
Syndrome de Turcot
Anémies de Fanconi et Mutations BRCA2
Mutations bi-alléliques de MMR
SYNDROME DE LI ET FRAUMENI
Prédisposition héréditaire au cancer transmise
sur un mode autosomique dominant
Plusieurs types de cancers en particulier :
- Sarcomes des tissus mous
- Ostéosarcomes
- Cancers du sein
- Tumeurs cérébrales
- Corticosurrénalomes
- Leucémies
Famille Li-Fraumeni
Sein bilateral, 40
Non
porteur
Porteur
50
Leucémie
Sein, 40
, 33
Osteosarcome, 42
Atteint
Sein, 35
TC, 32
TMM, 7
Leucémie, 6
ASCO
SYNDROME DE LI-FRAUMENI
Caractéristiques cliniques
„
Age jeune au diagnostic du premier cancer,
„
Nombreux apparentés atteints de cancer,
„
Risque de tumeurs multiples (environ 30%).
SYNDROME DE LI ET FRAUMENI
Critères de Chompret
„
„
„
Un individu présentant une tumeur du spectre
étroit ( sarcome, TC, ADCC, leucémie, sein)
avant 36 ans ET un apparenté au premier
degré présentant un cancer avant 45 ans ou
une tumeur du spectre étroit (sauf sein)
OU un individu présentant deux cancers du
spectre étroit quelque soit l’âge
Sensibilité : 92% - spécificité : 53%
Tumeurs du syndrome de Li-Fraumeni
Répartition des tumeurs chez le proposant dans
la série française (108 familles)
Poumon
4%
Cortico
8%
TC
13%
Rein
5% Leucémies
2%
Sein
25%
Ostéo
17%
TMM
26%
Syndrome de Li-Fraumeni
Anomalies moléculaires
„
„
Mutations germinales de p53
„
70% des LFS typiques
„
35% des LFS incomplets
Expérience française:
„
„
„
396 familles analysées
76 mutations identifiées
âge moyen de survenue de la première tumeur:
„
„
mutation faux sens (56 pts) : 21 ans
mutation non sens (31 pts) : 29,2 ans
MUTATIONS GERMINALES DE P53
RISQUE DE CANCER
Age
Hommes
Femmes
Total
0 - 15
19% (9 - 35) 12% (5 - 27) 15% (8 - 27)
16 - 45
27% (12 -52) 82% (42- 97) 54% (36- 71)
> 45
54% (7 - 94) 99% (0 - 1)
68% (14- 97)
Syndrome de Li-Fraumeni
Conseil génétique
„
Proposition de recherche de mutation de p53
chez le proposant
→ Implications:
Indications de la radiothérapie
„ Surveillance ultérieure
„ Dépistage des apparentés sains dans la
famille
„
„
Proposition de recherche de mutation de p53
chez les apparentés sains:
→ Implications:
„
„
Surveillance
Diagnostic anté-natal
Tester les enfants :
Précautions
„
Interventions médicales inefficaces
„
Problèmes psychologiques
„
Préserver l’autonomie des mineurs
„
Peut permettre un diagnostic précoce
„
«Chance» de ne pas être porteur
ASCO
NF1
„
Incidence : 1/2500 à 1/3000 naissance
„
Génétique :
- transmission AD
- pénétrance élevée
- expressivité variable
50% cas sporadiques
50% cas familiaux
- formes plus précoces et plus
graves dans les NF1 transmises
par la mère
NEUROFIBROMATOSE TYPE 1
Critères de diagnostic :
Présence de 2 ou plus des signes suivants :
- ≥ 6 tâches café au lait (>5 mm avant la puberté, > 15
mm après)
- ≥ 2 neurofibromes ou un NFG plexiforme
- lentigines axillaires ou inguinales
- au moins deux nodules de Lish
- gliome du chiasma
- au moins une atteinte osseuse spécifique
- NF1 chez un apparenté de degré 1
NF1 et tumeurs
„
„
„
Risque relatif x4 par rapport à la
population générale
Les plus fréquentes sont les tumeurs
bénignes
Tumeurs malignes rares (4%) mais graves
de novo
„ ou par dégénérescence d’une tumeur bénigne
„
NF1 ET CANCERS DE L ’ENFANT
(Med Ped Oncol 1994)
32 NF1 / 6678 patients (0,4%)
„ 10 tumeurs du SNC dont 5 GVO
„ 11 tumeurs du SNP
„ 4 sarcomes
„ 4 hémopathies (2 LAL - 1 LMC - 1 myélodysplasie)
„ 3 autres
„ 3 secondes tumeurs
NF1 et GLIOMES DES VOIES
OPTIQUES
176 enfants suivis par IRM
33 gliomes des voies optiques (19 %)
- âge moyen : 4, 2 ans
- symptômes :
8 troubles visuels ou
endocriniens
25 asymptomatiques
- évolution
: 26 enfants ont été suivis
23 (88 %) stables
3 évolutifs
Neurofibromatose 2
„
„
Fréquence: 1/35 000 à 1/ 100 000
Clinique:
taches café au lait
„ neurofibromes cutanés
„ hamartomes iriens
„ risque tumoral: neurinomes de l ’acoustique,
schwannomes, méningiomes, épendymomes
„ Premiers symptomes entre 17 et 22 ans
„
„
Transmission autosomique dominante
Neurofibromatose 2
génétique
„
„
„
„
Gène NF2 localisé en 22q12
Produit: schwannomine/merline:
composant du cytosquelette
Mutations non-sens (+ graves) ou fauxsens
Diagnostic pré-symptomatique
surveillance par IRM
des individus à risque
Syndrome de Gorlin
Génétique
„
„
„
„
„
Génodermatose
Incidence : 0,5 à 1 cas sur 50 000
Affection autosomique dominante
Formes familiales environ 50 à 70% des cas
Mutation du gène PTCH (9q) mise en évidence
dans environ 50% des cas
„
„
LPS tronquante
Pas de corrélation génotype-phénotype (?)
Syndrome de Gorlin
Clinique
„
Critères majeurs:
„
„
„
„
„
Critères mineurs
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Multiples carcinomes basocellulaires (âge médian du premier : 27 ans)
Kystes odontogéniques
Calcifications de la faux du cerveau
Porokératose palmo-plantaire
Anomalies squelettiques
Macrocrânie
Anomalies ocolaires (hypertélorisme, strabisme,..)
Anomalies buccales (palais ogival,..)
Fibrome ovarien ou cardiaque
Kyste mésentérique ou pulmonaire
Medulloblastome desmoplasique
retard mental
Critères diagnostiques: 2 critères majeurs et 1 mineur ou 1 majeur et
3 mineurs
Syndrome de Gorlin et
medulloblastomes
„
„
Environ 5% des malades porteurs d’un
syndrome de Gorlin vont développer un
medulloblastome dans les premières
années de vie
10% des medulloblastomes diagnostiqués
avant deux ans sont associés à un
syndome de Gorlin
Mutations de SUFU
„
„
Syndrome de prédisposition génétique au
medulloblastome associé à des mutations
germinales de SUFU (10q24)
Tumeurs associées:
Medulloblastomes desmoplasiques
„ Age de survenue jeune < 5ans
„ Medulloblastomes familiaux
„
Syndrome de prédisposition
aux tumeurs rhabdoïdes
„
„
„
„
Mutations ou délétions germinales de
hsnf5/ini1
Formes de novo ou héritées d’un des 2
parents - mosaïques germinales
Prédisposition aux AT/RT, medulloblastomes,
carcinomes des plexus choroïdes, tumeurs
rhabdoïdes extra-renales
Importance du conseil génétique
Syndrome de Turcot
Syndrome héréditaire rare associant une
polypose colo-rectale et une tumeur
cérébrale démembré en deux entités :
• mutation APC et medulloblastomes
dans le cadre d’une polypose familiale
•
mutations MMR et glioblastomes avec
souvent des taches café au lait dans
le cadre d ’un sydrome HNPCC.
Gène BRCA2 et cancer
Mutation d’un seul allèle
„
„
Augmentation du risque de
cancer du sein et de
l’ovaire (40-70%) à l’âge
adulte
Augmentation du risque de
cancer de la prostate,
prostate, ORL, pancréas,
mélanome
Mutation des 2 allèles
„
„
Risque de Fanconi (LPS non
viables)
Risque > 90% de cancer
dans la première décade
(LAM, LAL, néphroblastome,
tumeurs cérébrales)
Gène MMR et cancer
Mutation d’un seul allèle
„
„
Augmentation du risque de
cancer du colon (60-70%)
et de l’ovaire (30-60%) à
l’âge adulte
Augmentation du risque de
cancer de l’estomac et de
cancers urologiques
Mutation des 2 allèles
„
Risque de tumeurs
multiples dans l’enfance
(Leucémies, lymphomes,
tumeurs cérébrales,
tumeurs digestives)
Quels sont les malades à envoyer
en consultation de génétique?
„
„
„
„
„
„
„
Antécédents de cancers avant 45 ans chez un
apparenté proche (degré 1 ou 2)
Cancers multiples
Syndromes malformatifs
Medulloblastomes avant 5 ans
Tumeurs rhabdoïdes et ATTR
Carcinomes des plexus choroïdes
Cancers survenant à un âge inhabituel
Conclusion
„
„
Les tumeurs cérébrales de l ’enfant sont le
plus souvent sporadiques
La consultation de génétique est souvent
utile dans les familles avec des
antécédents de cancer pour faire la part
entre les cancers sporadiques et ceux
associés à une prédisposition