1_Cancerogenese_tumeurs_solides

1 – UE3 – Pr Chauffert – 11, 18 et 25/09/12
Typ : Catherine, Camille, Baptiste/Cor : Seyhan
CANCEROGENESE
DES TUMEURS SOLIDES
I. La cancérogénèse.
C’est une rupture de l’homéostasie en faveur des cellules qui se multiplient.
Le nombre de cancers augmente avec l’âge (1 homme sur 3, et 1 femme sur 4).
Existence d’une longue période de latence entre exposition au cancérogène et le cancer.
I.A. Les 6 conditions de la tumorigénèse.
Le processus cancéreux débute par :
Une lésion génétique d’une ou plusieurs cellules.
Une expansion clonale d’une cellule lésée.
1. Croissance et multiplication autonome : indépendance des signaux de
croissance.
2. Insensibilité des cellules cancéreuses aux signaux d’anti-croissance (=signaux
d’arrêt ou de ralentissement cellulaire).
3. Invasion tissulaire et métastases (par voie sanguine ou lymphatique
notamment).
4. Potentiel réplicatif illimité : pas de processus limitant leur prolifération
(notion d’immortalité = capacité indéfinie de prolifération par réactivation de la
télomérase (présente normalement dans les cellules souches)  les cellules
cancéreuses restent dans le cycle cellulaire).
5. Angiogenèse : résulte :
- L’↗ de sécrétion de facteurs angiogéniques (VEGF) par le stroma tumoral et
le recrutement des cellules impliquées
- Vascularisation importante, proliférante et anarchique
6. Échapper à l’apoptose grâce à des mécanismes anti-apoptotiques (facteurs
qui les protèges de la mort naturelle).
Le cancer est une maladie qui touche l’ADN de manière acquise mais ce n’est pas une maladie génétique innée (pas d’hérédité).
Il touche la lignée somatique pas la lignée germinale (à l’exception des maladies prédisposant aux cancers). Chaque individu
développe son cancer.
Prédisposition génétique (maladies familiales que l’on peut maintenant détecter) :
Rétinoblastome familiaux : tumeurs de la rétine qui surviennent chez l’enfant, anomalie de Rb (anti-oncogène) qui le
rend inefficace.
Mutation de p53 dans le syndrome de Li-Fraumeni (cancers familiaux survenant précocement < 45 ans => sein, os,
cerveau, peau, sarcomes, etc.)
Cancer familiale de l’ovaire et du sein : mutation de gènes de réparations (BRCA1 et BRCA2).
Maladies héréditaires (exemple : maladie de Von Recklinghausen) : gène NF1 impliqué dans les neurofibromatoses.
Facteurs cancérogènes :
Chimiques : environnement, professionnels, médicaments (cancers chimio-induits) :
o Hydrocarbures polycycliques :
 Tabac, goudron.
 Poumon, vessie, ORL.
o Nitrosamines : estomac.
o Arsenic : peau.
o Sciure de bois : ethmoïde (sinus).
o Chrome, nickel : poumon.
o Amiante : mésothéliome.
o Médicaments : leucémies chimio-induites.
Physiques : irradiation X, γ, UV  cassures de l’ADN
Seins, leucémies, thyroïde, sarcomes osseux, cancers broncho-pulmonaires
Viraux (cancers viro-induits) :
o HPV : col utérin, ORL, anus.
o HBV : carcinome hépatocellulaire (CHC).
o EBV : Hodgkin, Burkitt, Nasopharyngeal carcinoma (NPC).
o HTLV : leucémies et lymphomes T.
Bactériens (cancer de l’estomac)
Hormonaux ou molécules apparentées :
o Œstrogènes : sein, utérus.
o Androgènes, prostate, foie.
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Typ : Catherine, Camille, Baptiste/Cor : Seyhan
Processus inflammatoires chroniques avec renouvèlement des tissus : alcool/cirrhose, maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin (maladie de Crohn, Recto-colique hémorragique), etc.
Dogme de la monoclonalité :
Une seule chaine légère d’Ig (kappa ou lambda) pour les proliférations plasmocytaires malignes
Biologie moléculaire : même marqueur génétique dans toutes les cellules : chromosome phi, myc pour le
neuroblastome, mutation ki-ras pour le colon, etc.
MAIS dérive génétique rapide (réparation imparfaite de l’ADN) => polyclonalité acquise
I.B. Les étapes.
La cancérogénèse est un processus multi-étapes (multistep) :
Cellules normales → cellules prémalignes → cellules cancéreuses à croissance lente, peu invasives → cellules
cancéreuses à croissance rapide et invasives → métastases → morte de l’hôte (90% des morts sont liées aux métastases,
atteinte d’organes vitaux).
I.B.1. Initiation : phénomène irréversible.
I.B.1.a. Mutations.
Mutations de gènes impliqués dans la croissance ou la différenciation (ex : mutation du proto-oncogènes Ha-ras).
Mutations sur les cellules souches sont plus graves que sur les cellules différenciées
Une seule mutation ne suffit pas :
Le cancer est une maladie multigénique
De 2 à 30 modifications de gènes clés => activation oncogènes ET inactivation d’anti-oncogènes
Les mutations sont liées aux cancérogènes mais aussi spontanées dues aux erreurs de réplication de l’ADN. Il y a une
accumulation de mutations non réparées au cours du temps entrainant une acquisition d’une instabilité génétique et
chromosomique dans les cellules cancéreuses.
Différents types de mutation :
Silencieuse
Faux sens (sans changement d’acide aminé)
Non-sens (codon stop => protéine tronquée)
Décalage du cadre de lecture => néo-protéine
Conséquences des mutations :
Translocations chromosomiques
Amplification génique
Mutations ponctuelles
Déméthylation de régions promotrices des oncogènes
I.B.1.b. Gènes impliqués dans la cancérogenèse.
Oncogènes ou proto-oncogènes :
Stimulation de la division cellulaire : immortalisant ou transformant
Tout gène cellulaire susceptible de devenir un gène transformant (capable de transformer une cellule normale en cellule
cancéreuse)
6 grandes classes en fonction des oncoprotéines :
o Facteurs de croissance (FGF)
o Récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance (erb B comme pour le récepteur à EGF)
o Protéines G ou les protéines transmembranaires liant le GTP (Ras)
o Tyrosines protéines kinases membranaires
o Protéines kinases cytosoliques
o Protéines à activité nucléaire (erb A)
Exemples :
o RAS : voie RAS-RAF-MEK-ERK (voie de transduction de l’EGF) => mélanomes, carcinomes
o Bcl2 (provoque l’apoptose), C-myc, HER2
Anti-oncogènes (gènes suppresseurs de tumeurs) :
Inhibe la division cellulaire en induisant l’apoptose ou par régulation négative du cycle cellulaire
Exemples :
o P53 (bloque le cycle cellulaire en G1 et muté dans ½ des cancers), Rb (inhibe la transition G1/S en fixant E2F) et
P21
o P16, WT1, P27
o ATM : senseur des lésions de l’ADN => Ataxie-télangiectasie
Gènes de maintien de l’intégrité :
Codent pour un complexe multifonctionnel capable de surveiller l’intégrité du génome
Exemples : Msh2, Msh6, DNA-repair, XP, DRCA
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ADN endommagé
p53
Protéine Rb non phosphorylée (= active) fixe le
facteur E2F blocage de la transition G1/S.
Apoptose
Réparation de
l’ADN
Arrêt en G1
Protéine Rb phosphorylée (inactive) ne fixe pas la
protéine E2F  libération d’E2F et transition G1/S.
p21
I.C. La promotion et la progression.
Après l’initiation par des carcinogènes, c’est le rôle des promoteurs qui agissent comme des activateurs géniques => expression
phénotypique des modifications génotypiques.
Les agents génotoxiques (cassures d’ADN/↗ radicaux libres) accélèrent la progression.
Les aberrations chromosomiques et l’aneuploïdie.
Pertes d’anti-oncogènes => transformation maligne.
II. Mécanismes de carcinogénèse.
L’évolution tumorale comporte :
Un stade initial (dépistage et chirurgie)
Un stade d’invasion locale (chirurgie) : perte de l’inhibition de contact :
o Perte de l’E-cadhérine
o Mutation de la caténine
Un stade de généralisation : survenue de métastases
o Sécrétion de protéases pour l’invasion des tissus voisins
Stades :
Tissus normal.
Dysplasie avec hyperprolifération.
Carcinome in situ aussi appelé dysplasie grave : anisocaryose (anomalie de taille des noyaux), anisocytose (anomalie
taille cellules), prolifération rapide, pas franchissement de la lame basale.
Carcinome malin invasif : lame basale franchie, atteinte des vaisseaux lymphatique et sanguins => métastase (via les
cellules souches tumorales)
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III. Tumeurs bénignes à tumeurs malignes.
Tumeurs bénigne
Bien limité
Encapsulée
Semblable au tissu d’origine
Pas destruction des tissus voisins
Cellules régulières
Croissante lente
Pas/peu de récidive locale
Pas de métastase
Tumeur maligne
Mal limitée
Non encapsulée
± semblable au tissu d’origine
Envahissement des tissus voisins
Cellules atypiques
Croissance rapide
Récidive possible
Métastase possible
IV. Cibles thérapeutiques en foncti on des condi tions de canc érogenèse.
Inhibiteur de la télomérase : blocage de la réplication illimité
Inhibiteur des cyclines : induction de l’apoptose
Anti-inflammatoire
Inhibiteur d’EGFR
Activateur de l’immunité (le cancer sécrète des immunosuppresseurs)
Inhibiteur du HGF et de C-met (facteur de dispersion) pour éviter les métastases
Inhibiteur du VEGF contre l’angiogenèse
V. Métastases.
Certains cancers donnent beaucoup de métastase :
Sein
Poumon
Mélanome
Colon
Pancréas
Prostate
Sarcome
Les métastases peuvent être hématogène (passage par voie sanguine) ou lymphatique
Les métastases sont souvent silencieuses au début. Mais dans de nombreux cas, elles se développent et donnent des troubles qui
entraineront la mort.
Niche métastatique :
Quiescente mais sous l’effet de stimulation et d’immunodépression, elles se réveillent et donnent des métastases.
Métastase parfois longtemps après.
Très souvent, les tumeurs cancéreuses sont dures car la matrice des tumeurs est infiltrée de fibroblastes qui sécrètent des fibres
de collagène
VI. Conclusion
Mécanismes multimoléculaires complexes de la cancérogenèse
Maladie fréquente.
Nouvelles molécules cibles thérapeutiques
Cibler les cellules souches ?
Agents différenciants ?
Agents antimétastatiques ?
Destruction des niches métastatiques :
o Biphosphonates et cancer du sein
o Chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante
o Chimiothérapie métronomique : endoxan, taxol hebdo
o Hormonothérapie, radiothérapie.
VII. QE
1.
2.
3.
4.
-
Les 6 conditions de la cancérogenèse selon Weinberg.
Docteur ! Est-ce que mes enfants peuvent avoir le même cancer que moi ? Donner une réponse nuancée. Que conseillezvous ?
Quels sont les critères généraux différenciant une tumeur bénigne et une tumeur maligne
Définir un :
Proto-oncogène ou oncogène. Donner au moins un exemple
Anti-oncogène. Donner au moins un exemple
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