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Génétique
et maladie de Parkinson
S. Thobois*
Formes autosomiques
récessives
PARK 2
Ces formes de maladie de Parkinson
ont été décrites initialement au Japon,
il y a plusieurs dizaines d’années mais
ont, depuis, été rapportées de façon
ubiquitaire (8, 9).
Cliniquement, la maladie débute en
général avant 30 ans, parfois avant 20
ans (formes juvéniles). La présentation
clinique associe à la triade parkinsonienne classique des éléments sémiologiques plus caractéristiques tels qu’une
dystonie focale, des réflexes ostéo-tendineux vifs, un bénéfice majeur du
sommeil et une grande dopasensibilité
avec apparition précoce de dyskinésies
(10). La symptomatologie parkinsonienne est en général symétrique.
L’évolution est très lente, pouvant se
faire sur 40 ans, et le handicap, proportionnellement à une maladie de Parkinson idiopathique de durée d’évolution identique, est moins important.
Histologiquement, il existe également
des particularités par rapport à la maladie
de Parkinson puisque, si on constate
une dégénérescence nigrostriée massive, on ne note pas de corps de Lewy
(11). Ce “ dogme ” de l’absence de corps
de Lewy vient néanmoins d’être remis
en cause par une publication récente
(12).
Sur le plan génétique, il a été démontré
que ces formes autosomiques récessives
sont en rapport avec des mutations
* Hôpital neurologique P. Wertheimer, service de neurologie D, Lyon.
Act. Méd. Int. - Neurologie (3) n° 6, juin 2002
variables d’un gène situé sur le bras long
du chromosome 6 et codant pour une
protéine appelée Parkin (13). Une étude
récente a montré que cette mutation
concerne également des cas sporadiques
à début précoce (d’autant plus que l’âge
de début est inférieur à 30 ans), mais
aussi des cas à début plus tardif dont le
phénotype n’est pas différent de celui
d’une maladie de Parkinson (14, 15).
Sur le plan métabolique, on retrouve, en
tomographie par émission de positons
en utilisant un marqueur présynaptique
de la voie dopaminergique nigrostriée,
la 18F-dopa, que la réduction de capture
striatale est superposable à celle observée dans la maladie de Parkinson et
prédomine donc dans le putamen (16).
L’action exacte de la protéine Parkin
n’est actuellement pas connue, mais
elle jouerait un rôle dans la dégradation
de substrats spécifiques en les “ ubiquitinant ” mais aussi, peut-être, dans
le transport de substances entre le cytoplasme et les synapses (17). Cette protéine est, par ailleurs, retrouvée de façon
diffuse dans le cerveau et est localisée
dans les neurones (18).
PARK 6
Récemment, un nouveau locus pour les
formes autosomiques récessives de
maladie de Parkinson a été mis en évidence (en effet, 50 % environ de ces
formes autosomiques récessives ne sont
pas associées à des mutations du gène
Parkin). Ce locus est situé sur le chromosome 1 et a été identifié dans une
famille sicilienne (19). Cliniquement,
ces formes débutent vers 35 ans et comportent une triade parkinsonienne asymétrique, des réflexes ostéo-tendineux
L
a maladie de Parkinson représente l’une des affections neurodégénératives les plus fréquentes, affectant 1 à 2 % de la
population générale après 65 ans
(1). Les mécanismes physiopathologiques qui conduisent à la mort
neuronale par apoptose sont multiples et complexes (2). Du point de
vue étiologique, deux grands types
de facteurs sont incriminés et probablement associés dans la maladie
de Parkinson (3). Il s’agit des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques. Les facteurs
génétiques ont été évoqués depuis
de nombreuses années avec l’étude
des cas familiaux de maladie de
Parkinson et des jumeaux atteints
de la maladie (4, 5). La compréhension des facteurs génétiques a
récemment bénéficié de la mise en
évidence en biologie moléculaire
de plusieurs mutations responsables de formes familiales de maladie de Parkinson, dont le phénotype est plus ou moins proche de la
maladie de Parkinson sporadique (6,
7). Nous détaillerons tout d’abord les
formes autosomiques récessives et
dominantes pour lesquelles un
mode de transmission mendélien
peut être clairement établi. Ensuite
seront abordées les données concernant le polymorphisme de gènes
codant pour des enzymes détoxifiants, qui peuvent être impliqués
dans la physiopathologie des cas
sporadiques de maladie de
Parkinson.
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Actualités
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parfois vifs, une bonne dopasensibilité,
des dyskinésies précoces et une évolution lente. Il n’y a pas de déclin cognitif,
ni d’atteinte cérébelleuse ou pyramidale
(20). La présentation est donc intermédiaire entre une maladie de Parkinson
idiopathique et les formes Parkin.
PARK 7
Cliniquement, les patients sont proches
de ceux porteurs de la mutation Parkin
ou PARK 6 (21). L’âge moyen de début
est de 32 ans. La réponse à la dopa est
bonne et prolongée et la progression
est lente. Une dystonie focale, ou des
troubles psychiatriques et comportementaux initiaux ont été rapportés. La
mutation se situe sur le chromosome
1p36, mais le gène n’est pas connu.
Aucune donnée anatomopathologique
n’est disponible.
Formes autosomiques
dominantes
Elles ont été les premières à bénéficier
de la mise en évidence de mutations.
Elles sont, en revanche, beaucoup plus
rares que les formes Parkin. On en distingue plusieurs types.
PARK 1
Une grande famille italo-américaine,
originaire de la ville de Contursi en Italie,
a été décrite il y a douze ans (22, 23).
Par la suite, douze autres familles ont
été rapportées mais cette mutation est
rare et n’a été retrouvée que dans une
famille sur 230 (24).
Cliniquement, l’âge de début se situe
autour de 45 ans, l’évolution est assez
rapide vers le décès (9 ans), le tremblement est plus rare et les cas de démence
plus fréquents que dans la maladie de
Parkinson. La réponse à la dopa est bonne
initialement (22). Néanmoins, la présentation clinique peut être polymorphe et
inclure des myoclonies, une hypotension, une incontinence urinaire et une
hypoventilation d’origine centrale (25).
Sur le plan histologique, les lésions
sont proches de celles de la maladie de
Parkinson avec présence de corps de
Lewy (22). Les lésions peuvent également être plus étendues avec gliose et
perte neuronale au niveau des noyaux
gris centraux (25).
Sur le plan génétique, la transmission
est autosomique dominante et la mutation a été trouvée au niveau du chromosome 4. Le gène appelé PARK 1 code
pour une protéine : l’α-synucléine (26,
27). Plusieurs mutations différentes ont
été individualisées (27, 28). Le rôle de
cette protéine, fortement représentée
dans les corps de Lewy, est mal connu.
L’α-synucléine est également retrouvée
dans d’autres affections neurodégénératives (maladie de Parkinson idiopathique, maladie d’Alzheimer, atrophies
multisystématisées, sclérose latérale
amyotrophique…) mais avec une topographie lésionnelle différente.
PARK 3
Un nouveau locus a été mis en évidence
dans plusieurs familles européennes.
Ce locus est situé sur le chromosome 2
et est appelé PARK 3 (29). Le phénotype est superposable à celui de la
maladie de Parkinson avec un début
vers 60 ans. Dans certains cas, on note
une démence associée au syndrome
parkinsonien. Le gène n’est pas connu,
la protéine en cause non plus. Histologiquement, on retrouve des corps de
Lewy mais également la présence de
plaques neurofibrillaires et de plaques
amyloïdes (29). La pénétrance n’étant
que de 40 %, cette mutation pourrait
jouer un rôle dans des formes sporadiques.
PARK 4
La présentation clinique de ces patients
est proche de celle de la maladie de
Parkinson, notamment la bonne réponse
à la dopa. Toutefois, l’âge de début est
plus précoce (34 ans en moyenne), il
existe une perte de poids, une dysautonomie, une démence précoce et une
évolution rapide (30). Certains membres
de ces familles peuvent avoir uniquement
un tremblement d’attitude. Sur le plan
histologique, on retrouve une dégénérescence nigrale, des corps de Lewy mais
également des vacuoles dans l’hippocampe et d’autres régions cérébrales. Sur
le plan génétique, la mutation a été localisée sur le chromosome 4 en position
4p15, mais le gène n’est pas connu (31).
Parkinson associé à
une mutation du gène
de l’ubiquitin hydrolase L1
(UCH-L1)
La mutation est localisée sur le chromosome 4 en position 4p14-15.1 (en dehors
du site décrit pour les formes PARK 4)
(32). Cette mutation réduit l’activité
enzymatique de l’ubiquitin hydrolase
in vitro. Un déficit de l’“ ubiquitination ”
des protéines devrait aboutir à la formation d’inclusions intracellulaires
pathogènes. Le début des troubles apparaît vers 50 ans. Nous ne disposons pas
de données histologiques concernant
cette famille. Le tableau ci-dessous rassemble toutes les données génétiques
mentionnées précédemment.
Tableau. Gènes responsables des formes familiales de maladie de Parkinson.
Gène
α-synucléine (PARK 1)
? (PARK 3)
? (PARK 4)
UCH-L1
? (PARK 8)
Parkin (PARK 2)
? (PARK 6)
? (PARK 7)
Locus
Transmission
Corps de Lewy
4q21-q23
2p13
4p15
4p14-15.1
12p11.2-q13.1
6q25.2-q27
1p35-p36
1p36
AD
AD
AD
AD
AD
AR
AR
AR
+
+
+
?
?
?
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Actualités
Actualités
PARK 8
Il s’agit du dernier locus identifié
concernant ces formes autosomiques
dominantes de maladie de Parkinson
(33). Cette famille, d’origine japonaise,
a été décrite en 1978 (34). Cliniquement, l’âge de début est de 51 ans, les
signes moteurs sont latéralisés au début
et la réponse à la L-dopa est bonne. Il
n’y a pas de corps de Lewy. Le locus a
été très récemment identifié en position
12p11.2-q13.1 (33).
Contribution génétique
aux cas sporadiques
de maladie de Parkinson
Dans ce cas, il s’agit de déterminer des
facteurs de susceptibilité favorisant, en
association avec des facteurs environnementaux, le développement de la
maladie. De nombreux gènes candidats
codant pour des enzymes impliqués,
par exemple, dans la détoxication de
substances neurotoxiques, ont été étudiés. L’objectif est de mettre en évidence un lien éventuel entre le polymorphisme de ces gènes et la survenue
de la maladie. Le gène de la debrisoquine 4-hydrolase, CYP2D6, qui code
pour un enzyme du cytochrome P450,
a été particulièrement étudié. Les résultats sont inconstants d’une étude à
l’autre, ne permettant pas de conclure
sur un lien éventuel de tel allèle avec la
maladie de Parkinson (35).
D’autres études de polymorphisme de
gènes détoxifiants ont aussi abouti à des
résultats contradictoires : il s’agit
notamment, et sans être exhaustif, des
études de gènes codant pour la N-acétyltransférase, la monoamine-oxydase B
(MAO-B), la catéchol-o-méthyl-transférase (COMT) ou des enzymes intervenant dans le stress oxydatif de la
dopamine (36-39). Le rôle du polymorphisme de l’apolipoprotéine E a
également été étudié. Il ne semble pas
y avoir de lien entre maladie de Parkinson et présence de l’allèle E4 (40).
En revanche, il existerait peut-être un
risque accru de maladie de Parkinson
Act. Méd. Int. - Neurologie (3) n° 6, juin 2002
avec certaines combinaisons du génotype de l’apolipoprotéine E et de l’αsynucléine ou du CYP2D6 (41, 42).
En conclusion, ces études de gènes
candidats n’apportent, aujourd’hui, que
des réponses parcellaires et parfois
contradictoires qu’il faudra donc
confirmer ou infirmer dans des études
complémentaires.
Conclusion
Dans les rares formes familiales de
maladie de Parkinson, les progrès récents
de la génétique ont permis d’identifier
plusieurs gènes ou locus responsables,
en cas de mutations, d’entités cliniques
dont le phénotype et les lésions histopathologiques sont plus ou moins
proches de la maladie de Parkinson
sporadique. À l’inverse, les questions
restent nombreuses concernant les facteurs de risque des formes sporadiques,
de loin les plus fréquents, de la maladie
de Parkinson.
Références
1. de Rijk MC, Tzourio C, Breteler MM et
al. Prevalence of parkinsonism and Parkinson’s disease in Europe : the EUROPARKINSON collaborative study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 ; 62 : 10-5.
2. Foley P, Riederer P. Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and
progression of Parkinson’s disease. J Neurol
2000 ; 247 (suppl. 2) : 82-94.
3. Broussolle E, Thobois S. Génétique et
facteurs environnementaux de la maladie
de Parkinson. Rev Neurol (Paris) 2002,
sous presse.
4. Vieregge P. Genetic factors in the etiology
of idiopathic Parkinson’s disease. J Neurol
Transm 1994 ; 8 : 1-37.
5. Tanner CM, Ottman R, Goldman S et al.
Parkinson’s disease in twins : an etiologic
study. JAMA 1999 ; 281 : 341-6.
6. Gasser T. Genetics of Parkinson’s
disease. J Neurol 2001 ; 248 : 833-40.
7. Mouradian MM. Recent advances in the
genetics and pathogenesis of Parkinson’s
disease. Neurology 2002 ; 58 : 179-85.
8. Mizuno Y, Hattori N, Mori H et al. Parkin
and Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol
2001 ; 14 : 477-82.
9. Ota Y, Miyoshi S, Ueda O et al. Familial
paralysis agitans juvenilis. A clinical, anatomical and genetic study. Folia Psychiatr
Neurol Japonica 1958 ; 12 : 112-21.
10. Ishikawa A, Tsuji S. Clinical analysis of
17 patients in 12 japanese families with
autosomal-recessive type juvenile parkinsonism. Neurology 1996 ; 47 : 160-6.
11. Takahashi H, Ohama E, Suzuki S et al.
Familial juvenile parkinsonism : clinical and
pathological study in a family. Neurology
1994 ; 44 : 437-41.
12. Farrer M, Chan P, Chen R et al. Lewy
bodies and parkinsonism in families with
Parkin mutations. Ann Neurol 2001 ; 50 :
283-5.
13. Kitada T, Asakawa S, Hattori N et al.
Mutations in the Parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature
1998 ; 392 : 605-8.
14. Lucking C, Durr A, Bonifati V and al.
Association between early-onset Parkinson’s
disease and mutations in the Parkin gene. N
Eng J Med 2000 ; 342 : 1560-7.
15. Klein C, Pramstaller PP, Kis B et al.
Parkin deletions in a family with adultonset, tremor-dominant parkinsonism :
expanding the phenotype. Ann Neurol 2000 ;
48 : 65-71.
16. Broussolle E, Lucking C, Ginovart N et
al. 18F-Dopa PET study in patients with
juvenile-onset Parkinson’s disease and Parkin mutations. Neurology 2000 ; 55 : 877-9.
17. Shimura H, Hattori N, Kubo S et al. Familial Parkinson’s disease gene product, Parkin, is a ubiquitin-protein ligase. Nature
Genet 2000 ; 25 : 302-5.
18. Gu WJ, Abbas N, Lagunes MZ et al.
Cloning of rat parkin cDNA and distribution of Parkin in rat brain. J Neurochem
2000 ; 74 : 1773-6.
19. Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH et
al. Localization of a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism,
PARK 6, on human chromosome 1p35-p36.
Am J Hum Genet 2001 ; 68 : 895-900.
20. Bentivoglio AR, Cortelli P, Valente EM et
al. Phenotypic characterisation of autosomal recessive PARK 6-linked parkinsonism
in three unrelated italian families. Mov
Disord 2001 ; 6 : 999-1006.
21. Van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V et
al. PARK 7, a novel locus for autosomal
recessive early-onset parkinsonism, on
chromosome 1p36. Am J Hum Genet 2001 ;
69 : 629-34.
127
Actualités
Actualités
22. Golbe LI, Di Orio G, Bonavita V et al.
A large kindred with autosomal dominant
Parkinson’s disease. Ann Neurol 1990 ; 27 :
276-82.
23. Golbe LI, Di Orio G, Sanges G et al.
Clinical genetic analysis of Parkinson’s
disease in the Contursi kindred. Ann Neurol
1996 ; 40 : 767-75.
24. Vaughan JR, Farre MJ, Wszolek ZK et
al. Sequencing of the alpha-synuclein gene
in large series of cases of familial Parkinson’s disease fails to reveal any further
mutations. Hum Mol Genet 1998 ; 7 : 751-3.
25. Spira PJ, Sharpe DM, Halliday G et al.
Clinical and pathological features of a parkinsonian syndrome in a family with an
Ala53Thr α-synuclein mutation. Ann Neurol
2001 ; 49 : 313-9.
26. Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe
LI et al. Mapping of a gene for Parkinson’s
disease to chromosome 4p21-p23. Science
1996 ; 274 : 1197-9.
27. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy
E et al. Mutation in the alpha-synuclein
gene identified in families with Parkinson’s
disease. Science 1997 ; 276 : 2045-7.
28. Kruger R, Kuhn W, Muller T et al.
Ala30Pro mutation in the gene encoding
alpha-synuclein in Parkinson’s disease. Nat
Genet 2000 ; 18 : 106-8.
29. Gasser T, Muller-Myshok B, Wszolek
ZK et al. A suceptibility locus for Parkinson’s disease maps to chromosome 2p13.
Nat Genet 1998 ; 18 : 262-5.
30. Muenter MD, Forno LS, Hornykiewick
O et al. Hereditary form of parkinsonismdementia. Ann Neurol 1998 ; 43 : 768-81.
31. Farrer M, Gwinn-Hardy K, Hutton M,
Hardy J. A chromosome 4p haplotype segregating with Parkinson’s disease and postural
tremor. Hum Mol Genet 1999 ; 8 : 81-5.
32. Leroy E, Boyer R, Auburger G et al. The
ubiquitin pathway in Parkinson’s disease.
Nature 1998 ; 395 : 451-2.
33. Funayama M, Hasegawa K, Kowa H et
al. A new locus for Parkinson’s disease
(PARK 8) maps to chromosome 12p11.2q13.1. Ann Neurol 2002 ; 51 : 296-301.
34. Hasegawa K, Kowa H. Autosomal dominant familial Parkinson disease: older age of
onset, and good response to levodopa therapy. Eur Neurol 1997 ; 38 (suppl. 1) : 3943.
35. Mc Cann SJ, Pond SM, James KM, Le
Couteur DG. The association between polymorphisms in the cytochrome P450 2D6 gene
and Parkinson’s disease : a case-control study
and meta-analysis. J Neurol Sci 1997 ; 153 :
50-3.
36. Kurth JH, Kurth MC, Poduslo SE,
Schwankhaus JD. Association of a monoamine
oxidase B allele with Parkinson’s disease. Ann
Neurol 1993 ; 33 : 368-72.
37. Gasser T, Wszolek ZK, Troffater J et al.
Genetic linkage studies in autosomal dominant
parkinsonism: evaluation of seven candidates
genes. Ann Neurol 1994 ; 36 : 387-96.
38. Ho S, Kapadi AL, Ramsden DB, Williams
AC. An allelic association study of monoamine oxidase B in Parkinson’s disease. Ann
Neurol 1995 ; 37 : 403-5.
39. Nicholl DJ, Bennett P, Hiller L et al. A
study of five candidates genes in Parkinson’s
disease and related neurodegenerative disorders. Neurology 1999 ; 53 : 1415-21.
40. The French Parkinson’s Disease Genetics Study Group. Apolipoprotein E genotype in familial Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 ; 63 : 394-5.
41. Kruger R, Viera-Saecker AM, Kuhn W et
al. Increased susceptibility to sporadic Parkinson’s disease by a certain combined alphasynuclein/apolipoprotein E genotype. Ann
Neurol 1999 ; 45 : 611-7.
42. Bon MA, Jansen Steur EN, de Vos RA,
Vermes I. Neurogenetic correlates of Parkinson’s
disease : apolipoprotein E and cytochrome
P 450 2D6 genetic polymorphism. Neurosci
Lett 1999 ; 266 : 149-151.
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