Vers une reconnaissance du rôle des lymphocytes T CD4 dans le
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éditorial Virologie 2012, 16 (5) : 271-5 Vers une reconnaissance du rôle des lymphocytes T CD4 dans le contrôle des infections virales Lisa A. Chakrabarti Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Institut Pasteur, unité de pathogénie virale, 28, rue du Docteur-Roux, 75724 Paris cedex 15, France <[email protected]> L es lymphocytes T CD8 sont considérés comme les acteurs majeurs de la réponse antivirale, du fait de leur capacité à éliminer spécifiquement les cellules infectées. Cependant, une série d’articles récents documente un rôle non négligeable, et parfois dominant, des lymphocytes T CD4 dans le contrôle de certaines infections virales chez l’homme [1-5]. Ces études sont basées sur un suivi des étapes très précoces de l’infection, avec une analyse fine de l’ensemble des épitopes viraux reconnus par les lymphocytes T CD4, et la mise en œuvre de nouveaux outils tels que les tétramères de molécules du complexe majeur d’histocompatibilté (CMH) de classe II [6]. La notion qui émerge de ces travaux est qu’en plus de leur fonction helper, déjà bien caractérisée dans la réponse anticorps, les lymphocytes T CD4 semblent pouvoir exercer une activité antivirale directe soit par cytotoxicité pour les cellules cibles exprimant le CMH de classe II, soit par sécrétion de médiateurs solubles inhibant directement ou indirectement la réplication virale. doi:10.1684/vir.2012.0459 Prédominance des réponses T CD4 dans l’infection par le virus de l’hépatite A Tirés à part : L.A. Chakrabarti Zhou et al. [1] ont réalisé un suivi particulièrement détaillé des étapes précoces de l’infection par le virus de l’hépatite A (HAV) chez le chimpanzé, avec des prélèvements bihebdomadaires dans le foie et le sang. La cartographie des épitopes peptidiques du HAV reconnus par les lymphocytes T CD4 et CD8 de deux chimpanzés montre un répertoire épitopique nettement plus étendu pour la population T CD4, que ce soit dans le foie ou dans le sang périphérique. Le développement de la réponse T CD4 à la semaine 4 postinoculation s’accompagne d’un déclin de la virémie (figure 1). Les réponses T CD4 déclinent ensuite de façon biphasique, rapidement durant le deuxième mois de l’infection, puis plus lentement avec une persistance sur plus de 30 semaines, avec une évolution parallèle à la présence du HAV dans le foie. En revanche, les réponses T CD8 sont d’amplitude nettement plus faible et sont détectables principalement entre les semaines 4 et 10. La décroissance rapide des réponses T CD8, alors que la réplication virale persiste dans le foie, suggère que ces cellules ne sont pas les principaux effecteurs de la réponse antivirale dirigée contre le HAV. Les rares T CD8 qui restent détectables aux étapes tardives de l’infection ont un phénotype de cellules mémoires exprimant fortement le récepteur CD127 à l’interleukine 7 (IL-7) et peu le marqueur programmed cell death protein 1 (PD-1), et ne montrent donc pas les signes classiques d’épuisement immunitaire associés à des virémies élevées dans d’autres infections virales (VIH, lymphocytic choriomeningitis virus [LCMV]). Les cellules T CD4 sont quant à elles polyfonctionnelles, avec production des cytokines IL-2, tumor necrosis factor ␣ (TNF-␣), interféron ␥ (IFN-␥), et IL21 durant les 30 premières semaines de l’infection, puis persistance uniquement des réponses IL-2 et TNF-␣ une fois la virémie contrôlée dans le foie. Là encore, la persistance des réponses IL-2 exclut a priori un épuisement immunitaire. Zhou et al. proposent que la perte progressive des réponses T CD8 soit liée Virologie, Vol 16, n◦ 5, septembre-octobre 2012 Pour citer cet article : Chakrabarti LA. Vers une reconnaissance du rôle des lymphocytes T CD4 dans le contrôle des infections virales. Virologie 2012; 16(5) : 271-5 doi:10.1684/vir.2012.0459 271 éditorial VHA : infection contrôlée Réponse T (cytokine +) Virémie Réponse T CD8 Réponse T CD4 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Réponse T CD4 à potentiel cytotoxique (CD107a+) VHA 6 5 4 3 2 1 Primo-infection (semaines) VHC : infection progressive log ARN VHC log ARN VHC Résolution de l’infection VHC : infection contrôlée 4 3 2 1 Primo-infection (semaines) Phase chronique (années) 5 4 3 2 1 Primo-infection (semaines) Cirrhose VIH : infection progressive Résolution de l’infection VIH : infection contrôlée log ARN VIH 4 3 2 1 Primo-infection (semaines) Phase chronique (années) Sida log ARN VIH 6 Réponse T (cytokine +) Réponse T (cytokine +) 6 5 log ARN VHC 6 Réponse T (cytokine +) Réponse T (cytokine +) 6 5 log ARN VHA 5 4 3 2 1 Primo-infection (semaines) Phase chronique (années) Figure 1. Représentation schématique de la cinétique des réponses T dans les infections à VHA, VHC, et VIH. Infection à VHA : d’après Zhou et al. [1], les réponses T CD8 ne sont détectées que brièvement durant la primo-infection, alors que les réponses T CD4 sont de plus grande amplitude et suivent l’évolution de la virémie dans le foie. Infection à VHC : d’après Schulze zur Wiesch et al. [2], les réponses T CD4 ne sont détectées que brièvement dans les infections progressives, alors qu’elles persistent plus longtemps dans les infections contrôlées. Infection à VIH : d’après Soghoian et al. [3], la présence de T CD4 à potentiel cytotoxique en primo-infection (CD107a +) est associée à un meilleur contrôle de l’infection. Les patients parvenant à contrôler spontanément la réplication du VIH sur le long terme (graphe de droite) sont particulièrement rares (moins de 0,5 % des patients séropositifs). 272 Virologie, Vol 16, n◦ 5, septembre-octobre 2012 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. éditorial à la faible réponse interféron associée à l’infection HAV, comme l’indique l’induction limitée des gènes induits par l’interféron (ISG) dans le foie [7]. Il est établi que l’activation et l’amplification clonale des lymphocytes T CD8 est fortement dépendante de l’induction des interférons de type I lors des étapes initiales des infections virales [8, 9]. Le contexte immunitaire du foie est toutefois particulier, de multiples mécanismes immunomodulateurs (dont une forte expression de programmed cell death 1 ligand 1 [PDL-1] et d’IL-10) étant mis en œuvre pour limiter la destruction des hépatocytes par cytotoxicité et préserver cet organe vital [10]. Il est possible que le HAV parvienne à exploiter ces mécanismes immunomodulateurs hépatiques, résultant dans une réponse inflammatoire de faible intensité et menant à l’atténuation des réponses T CD8 et à la prédominance des réponses T CD4. Le fait que le HAV soit finalement éliminé de l’organisme infecté, chez le chimpanzé ou l’homme, suggère que les lymphocytes T CD4 contribuent directement à la clairance du virus. La persistance des réponses T CD4 précoces est associée au contrôle du virus de l’hépatite C Dans le cas de l’infection par le virus de l’hépatite C (HCV), l’induction de la réponse inflammatoire en primo-infection paraît plus marquée que dans le cas du HAV, même si elle reste en deçà de celle observée dans l’infection à VIH [11]. Le rôle protecteur des réponses T CD8 spécifiques du HCV est bien établi, avec en particulier une corrélation entre la présence de lymphocytes T CD8 ayant une forte avidité pour les épitopes HCV et la résolution de l’infection [12]. Cependant, un article récent vient de mettre en lumière le rôle très précoce de la réponse T CD4 contre HCV [2]. Schulze zur Wiesch et al. ont étudié en détail le développement de la réponse cellulaire antivirale chez 31 patients en cours d’infection aiguë par HCV, suite à une transmission iatrogénique, une injection de médicament avec seringue contaminée, ou une piqûre d’aiguille accidentelle en milieu hospitalier. Des réponses T CD4 à large spectre sont présentes chez la grande majorité des patients aux temps très précoces, mais elles disparaissent rapidement (en trois mois) chez les patients incapables de contrôler l’infection et évoluant vers la chronicité, alors que les réponses ne décroissent que très lentement chez les patients qui résolvent l’infection (figure 1). Ces données remettent en cause la notion selon laquelle la réponse T CD4 n’apparaîtrait pas chez les patients qui deviennent porteurs chroniques du VHC. La possibilité d’analyser les réponses T durant les premières semaines de l’infection et d’évaluer les épitopes reconnus dans l’ensemble du Virologie, Vol 16, n◦ 5, septembre-octobre 2012 protéome du VHC ont permis à Schulze zur Wiesch et al. d’identifier des réponses T CD4 très précoces qui avaient auparavant échappé à l’analyse. À l’aide de marquages par tétramères du CMH de classe II, ces auteurs ont pu caractériser la dysfonction progressive des cellules T CD4 spécifiques du VHC, avec la perte rapide de leur capacité proliférative et leur appauvrissement chez les porteurs chroniques. De façon intéressante, un traitement précoce durant les trois premiers mois de l’infection semble capable de restaurer la réponse T CD4, au moins partiellement, alors qu’un traitement plus tardif n’a pas cet effet. On peut établir un parallèle avec l’infection par le VIH, dans laquelle les réponses prolifératives des T CD4 sont rapidement perdues chez les patients évoluant vers une virémie chronique, et pour laquelle une thérapie antirétrovirale précoce permet la préservation de ces réponses [13]. La présence de cellules T CD4 à potentiel cytotoxique durant la primo-infection est associée à une évolution plus lente de l’infection par le VIH Selon certain auteurs, la perte rapide des réponses T CD4 observée dans l’infection à VIH ne ferait que refléter un épuisement immunitaire lié à la persistance d’une virémie élevée, mais ne contribuerait pas à l’augmentation de la virémie [14]. En effet, la stimulation continue des cellules T via leur T-cell receptor (TCR) mène au basculement d’un phénotype mémoire vers un phénotype effecteur avec perte de capacité de synthèse d’IL-2, d’où perte de capacité proliférative, accumulation de molécules co-stimulatrices inhibitrices, et susceptibilité à l’apoptose. Cependant, d’après d’autres études, les lymphocytes T CD4 antiviraux sont doués de capacité cytotoxique ou virostatique, et leur perte contribue directement à l’augmentation de la réplication virale [4, 15, 16]. Ainsi l’étude de Soghoian et al. documente la présence précoce de T CD4 à potentiel cytotoxique lors de la primo-infection par le VIH, et montre qu’un taux élevé de ces cellules est associé à une évolution plus favorable de l’infection, avec stabilisation de la réplication virale à un niveau (setpoint) plus bas [3]. Entre deux et six mois postdiagnostic, les patients à setpoint bas montrent une augmentation des cellules T CD4 spécifiques de Gag capables de synthétiser de l’IFN-␥ et de dégranuler (expression du marqueur LAMP/CD107a), alors qu’au contraire la fréquence de ces cellules diminue chez les patients à setpoint haut. De plus, la présence d’une forte proportion de cellules T CD4 spécifiques exprimant la molécule lytique Granzyme A au tout début de la primo-infection, au moment du diagnostic, est associée à une évolution favorable et à un setpoint bas (figure 1). Des tests in vitro ont confirmé 273 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. éditorial la capacité des T CD4 prélevés lors de la primo-infection à inhiber la réplication du VIH dans des macrophages autologues infectés, ce qui suggère une action cytotoxique directe. Notons toutefois que le pouvoir cytotoxique des T CD4 semble modéré par rapport à celui des cellules T CD8 et se focalise sur les cellules exprimant un fort niveau de molécules du CMH de classe II, nécessaires à la présentation des peptides Gag reconnus par les T CD4. Il est frappant que, dans la cohorte étudiée par Soghoian et al., l’amplitude des réponse T CD8 mesurée aux temps précoces ne distingue pas les groupes de patients évoluant favorablement ou non, alors que les réponses T CD4 sont elles prédictives d’une évolution favorable. On peut noter que les patients de cette cohorte n’étaient pas préférentiellement porteurs d’allèles protecteurs du CMH de classe I, tels que HLA B57 et B27, qui sont associés à des réponses T CD8 efficaces en primo-infection, et qui sont préférentiellement exprimés par les patients dits HIV controllers capables de contrôler spontanément la réplication du VIH sous le seuil des 50 copies d’ARN viral/mL [17]. On pourrait donc distinguer deux classes de patients montrant une évolution favorable de l’infection à VIH avec un groupe de patient exprimant les allèles B57 et B27, pour qui une réponse T CD8 précoce serait prédominante, et un second groupe de patients où les réponses T CD4 pourraient jouer un rôle protecteur. D’après une étude récente en modèle simien, une déplétion partielle des lymphocytes T CD4 avant l’inoculation du SIVmac accélère la progression de l’infection, ce qui renforce la notion d’un rôle nécessaire de la population T CD4 dans l’établissement des réponses antivirales [18]. Conclusion : les lymphocytes T CD4 + contribuent au contrôle viral par de multiples mécanismes Il serait réducteur de limiter le rôle antiviral direct des lymphocytes T CD4 à leur capacité cytotoxique. Ces cellules sécrètent également des médiateurs solubles, dont des cytokines et chimiokines capables d’inhiber la réplication du VIH. Ainsi, l’IFN-␥ peut contribuer à l’induction d’ISG agissant directement en tant que facteurs de restriction du VIH, tels SAMHD1, APOBEC3G/F, ou la Tetherin [19, 20]. La sécrétion des -chimiokines RANTES, MIP-1␣, et MIP-1 peut mener à l’occupation et à l’internalisation du corécepteur CCR5, inhibant ainsi l’entrée du VIH dans ses cellules cibles [21]. De plus, les lymphocytes T CD4 orchestrent l’aide fournie à de multiples effecteurs du système immunitaire, en favorisant diverses fonctions effectrices suivant leur état de différentiation : les cellules T helper 1 (Th1) activent macrophages et cellules dendritiques, et fournissent une aide spécifique aux lymphocytes 274 T CD8 ; les Th2 et les T follicular helper (Tfh) aident à la maturation des lymphocytes B et à la production d’anticorps de forte affinité ; les Th17 et les Th22 contribuent à l’intégrité des muqueuses intestinales et au développement de l’immunité antibactérienne et antifongique [22]. Une fonction helper souvent sous-estimée est celle d’aide au recrutement des cellules effectrices de l’immunité innée : les cellules T CD4 mémoire, de par leur capacité à sécréter rapidement des quantités importantes d’IFN-␥ et de TNF-␣ lorsqu’elles reconnaissent leur antigène, induisent la sécrétion de cytokines (IL-1, IL-6, IL-12) et de chimiokines inflammatoires (CCL2, CXCL9, CXCL10) par les cellules présentatrices environnantes. Celles-ci recrutent à leur tour des médiateurs de l’immunité innée comme les cellules NK, NKT, ou les neutrophiles sur le site tissulaire infecté [23]. À cette fonction s’ajoute le recrutement des cellules T CD8 effectrices exprimant CXCR3, le récepteur activé par les chimiokines CXCL9 et CXCL10 [24]. Lors d’une infection virale aiguë activant fortement la réponse inflammatoire via les récepteurs de motifs propres aux pathogènes (pattern recognition receptors [PRR]), les cellules T CD4 ne sont pas indispensables à l’établissement d’une réponse T CD8 efficace car les cellules présentatrices sont déjà activées [9]. En revanche, dans le cadre d’une infection virale chronique, l’aide fournie par les cellules Th1 est essentielle au maintien de réponses T CD8 efficaces sur le long terme. Les modèles murins d’infection chronique suggèrent qu’en absence de T CD4 helper, les lymphocytes T CD8 adoptent un phénotype d’épuisement, perdent leur capacité proliférative, et sont sujets au suicide « fratricide » par la voie de tumor-necrosis-factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) [25, 26]. Le cas de l’infection à VIH est particulier, car l’induction de fonctions T CD4 helper est contrebalancée par le fait que les T CD4 activées représentent les cibles les plus permissives à la réplication du VIH. Le problème est d’autant plus aigu que les cellules T CD4 spécifiques des antigènes du VIH semblent préférentiellement infectées et déplétées [27]. Toute stratégie vaccinale devra donc veiller à ne pas induire un surplus de cibles T CD4, phénomène qui pourrait expliquer l’effet facilitant observé dans certains essais cliniques [28, 29]. D’un autre côté, l’essai vaccinal RV144 mené en Thaïlande montre un modeste effet protecteur associé à l’induction de réponses T CD4 anti-VIH [30], suggérant qu’il est possible de trouver un équilibre où les fonctions antivirales des T CD4 prédominent sur leur effet facilitant. Une piste serait de parvenir à induire préférentiellement des cellules T CD4 effectrices à la différentiation Th1 marquée, ces cellules semblant moins susceptibles à l’infection par le VIH de par l’induction de facteurs de restriction dépendants de l’interféron [31]. Conflits d’intérêts : aucun. Virologie, Vol 16, n◦ 5, septembre-octobre 2012 éditorial Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Références 1. Zhou Y, Callendret B, Xu D, et al. Dominance of the CD4 + T helper cell response during acute resolving hepatitis A virus infection. J Exp Med 2012 ; 209 : 1481-92. 2. Schulze Zur Wiesch J, Ciuffreda D, Lewis-Ximenez L, et al. Broadly directed virus-specific CD4 + T cell responses are primed during acute hepatitis C infection, but rapidly disappear from human blood with viral persistence. J Exp Med 2012 ; 209 : 61-75. 3. Soghoian DZ, Jessen H, Flanders M, et al. 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