Angiogenese - M. Decaussin
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Angiogénèse Myriam DECAUSSIN 13 Mai 2008 Définition • Vasculogénèse : différenciation du mésoderme en cellules endothéliales (embryogénèse) • Angiogénèse : formation de nouveaux vaisseaux à partir du lit vasculaire préexistant Quand? • • • Physiologique – Développement embryonnaire – Reproduction – Cicatrisation Pathologies non tumorales – Rétinopathie – Maladies inflammatoires Angiogénèse tumorale endomètre Cicatrisation Quand les tumeurs dépassent un volume de 1-2 mm3, leur croissance est strictement dépendante de l’angiogénèse (J. Folkman, 1971) ANGIOGENESE TUMORALE MODELE CAM : mb chorio-allantoïdienne Epithelium normal Carcinome in situ Carcinome invasif Carcinome malpighien du col utérin Vaisseau Tumeur O2 Facteurs angiogéniques 1. Dégradation de la membrane basale 2. Prolifération et migration des CE 3. Formation du nouveau vaisseau La balance angiogénique Bioessays 2007 + La balance angiogénique _ F.anti-angiogéniques F.angiogéniques La balance angiogénique • Facteurs angiogéniques – VEGF et ses récepteurs – α et βFGF et récepteurs – Angiopoïetines/Tie 1 et 2 – TGF-α et -β – Angiogénine – PDECGF – HGF – TNFα – Interleukine 8 – ... • F.Antiangiogéniques – Thrombospondine – Angiostatine – Endostatine – IFNα – Platelet factor 4 – TIMP –… VEGF • • • VEGF : Une grande famille VEGF A : glycoprotéine de 8 exons , 206 AA, avec un épissage alternatif – 189 : fixé sur MEC – 121 et 165 : soluble VEGF C et D : impliqué dans méta gg VEGF A Progrès en urologie 2005 VEGFR • VEGFR 1 , R2 et R3 : récepteurs tyrosine kinase • Souris KNO – VEGFR1 -/- : CE normales, mais vaisseaux malformés -> Migration CE – VEGFR2 -/- : pas de développement vasculaire -> Prolifération CE Progrès en urologie 2005 VEGF 121 VEGF 165 VEGF 121 VEGF 145 VEGF 165 VEGF C VEGF D VEGF C VEGF D VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 Flt1 Flk1 Flt4 Activation monocytes Migration CE Différenciation + prolifération CE Lymphangiogénèse La balance angiogénique • Facteurs angiogéniques – VEGF et ses récepteurs – α et βFGF et récepteurs – Angiopoïetines/Tie 1 et 2 – TGF-α et -β – Angiogénine – PDECGF – HGF – TNFα – Interleukine 8 – ... • F.Antiangiogéniques – Thrombospondine – Angiostatine – Endostatine – IFNα – Platelet factor 4 – TIMP –… ANGIOPOIETINE • Angiopoïétine 1 à 4 • • – Angiopoïétine 1 provient des péricytes et SML – Angiopoïétine 2 : provient des CE – Angiopoïétine 3 : origine ? Récepteur : Tie 2 (et Tie 1) – Augmente la survie des CE, la perméabilité vasculaire et la division des vx – Action sur lymphangiogénèse Angiopoïétine 1 et 2 peuvent avoir des effets contradictoires via le même récepteur ANGIOPOIETINE • • • Angiopoïétine 1 à 4 Récepteur : Tie 2 (et Tie 1) Angiopoïétine 1 et 2 peuvent avoir des effets contradictoires via le même récepteur + La balance angiogénique _ F.anti-angiogéniques F.angiogéniques La balance angiogénique • Facteurs angiogéniques VEGF et ses récepteurs α et βFGF Angiopoïetines/Tie 1 et 2 – TGF-α et -β – Angiogénine – PDECGF – HGF – TNFα – Interleukine 8 – ... • F.Antiangiogéniques – Thrombospondine – Angiostatine (plasminogène) – Endostatine (collagène 13) – IFNα – Platelet factor 4 – TIMP –… F. Antiangiogéniques • F.Antiangiogéniques – Thrombospondine 1 • Glycoprotéine • Inhibe : migration, prolifération, survie des CE • Bloque VEGF – Angiostatine (plasminogène) • Inhibe les métastases latentes – Endostatine (collagène 13) • Induit une régression tumorale – IFNα – Platelet factor 4 – TIMP –… Régulation de l’angiogénèse • Hypoxie -> HIF (hypoxie inductible factor) • Voie de signalisation intra cellulaire (Ras) • Cytokines, facteurs de croissance, hormones…. Interactions cellulaires Macrophages F. Antiangiogéniques VEGF bFGF Tumeur Fibroblastes Applications • Facteurs pronostiques – Densité vasculaire intra –tumorale • Choix de l’anticorps –FVIII : le + spécifique –CD31 : + sensible mais marque les plasmocytes –CD34 : le + utilisé (mais + sur stroma péri vasculaire et cell T) –Nouveaux anticorps spécifiques de la néoangiogénèse : EN7/44, CD105, αvβ3 • Méthodes : hot spot, Chalkley, Analyse d’images – Marqueurs angioG : VEGF et Recepteurs CD 34 Applications • Facteurs pronostiques – Densité vasculaire intra –tumorale • Choix de l’anticorps • Méthodes : –hot spot : zone la + marquée (x100) • au x200 • Positif : tout marquage même sans lumière vasculaire, sauf vaisseaux avec paroi musculaire –Chalkley –Analyse d’images – Marqueurs angioG : VEGF et Recepteurs CD 34 Applications • Facteurs pronostiques – Densité vasculaire intra –tumorale • Choix de l’anticorps • Nouveaux anticorps spécifiques • Méthodes : –hot spot – Chalkley : on compte les zones marquées en contact avec les points –Analyse d’images – Marqueurs angioG : VEGF et Recepteurs Chalkley graticule Applications • Facteurs pronostiques – Densité vasculaire intra –tumorale • Choix de l’anticorps • Nouveaux anticorps spécifiques • Méthodes : –hot spot – Chalkley : on compte les zones marquées en contact avec les points –Analyse d’images – Marqueurs angioG : VEGF et Recepteurs Applications • Facteurs pronostiques – Densité vasculaire intra –tumorale • Choix de l’anticorps • Nouveaux anticorps spécifiques • Méthodes • Problèmes : –Vaisseau compté plusieurs fois (reproductibilité) –Subjectivité interobservateur –Tumeur avec moins de Vx que TS (ex : poumon) –Différence front lésionnel ou intra tumoral –Analyse d’image : côut , lent – Marqueurs angioG : VEGF et Récepteurs Applications • Facteurs pronostiques – Densité vasculaire intra –tumorale • Choix de l’anticorps • Nouveaux anticorps spécifiques • Méthodes – Marqueurs angioG : VEGF et Récepteurs • Ex : Kc du rein : – lien entre VEGF sérique augmenté et stade –Si coexpression VEGF 121,165,189 : stade T3 ou T4 Applications • Facteurs pronostiques • Imagerie Hoffman APMIS 2004 Applications • Facteurs pronostiques • Imagerie • Indicateurs d’efficacité thérapeutique – Densité microvasculaire influencerait l’efficacité du TTT Applications • Facteurs pronostiques • Imagerie • Indicateurs d’efficacité thérapeutique • Traitement Traitements • Avantages théoriques – Inhibition de toute les cellules irriguées – Contact facile avec les CE via le sang – Cibles spécifiques – Taux de résistance faible car faible taux de mutation des CE – Plus de 40000 publi et plus de 100 essais ttt au stade clinique TRAITEMENTS Ac anti tyrosine kinase Sunitinib, Sorafenib Ac anti VEGF Bevacizumab TNP 470 Thalidomide IFNα Antiangiogéniques : -Endostatine - Angiostatine Inhibiteurs de MMPs TRAITEMENTS • En 2004 : Avastin (bevacizumab) : ac anti VEGF • • comme traitement du cancer du colon avec 5FU pour les stades avancés Puis Kc poumon non à petites cellules puis Kc du rein TRAITEMENTS • Exemple du cancer du rein – Bevacizumab : Avastin® : • ac MC dirigé contre VEGF • Amélioration de la progression/ placebo • Proposé pour les M+ associé avec IFN – Sunitib : Sutent® : • inhibiteur TK (PDGFR, VEGFR, c-KIT) • Proposé pour les M+ • + d’effets secondaires – Sorafenib : Nexavar® Bilan et Perspectives • • Traitement : – Premiers résultats mitigés – Angiogénèse + complexe • Rôle des cell périendothéliales • Interaction du stroma (fibroB, cell infl..) – Peu d’effets secondaires (thromboemboliques++) – Associations thérapeutiques • Adaptation des doses • Prix • Entente laboratoires Lymphangiogénèse : – Dissémination métastatique Nathanson, Cancer 2003 Bilan et Perspectives • • • Traitement : – Premiers résultats mitigés – Peu d’effets secondaires – Associations thérapeutiques Lymphangiogénèse : – Dissémination métastatique Cellules endothéliales précurseurs circulantes Bull cancer 2003 REFERENCES • APMIS 112, 2004 : n° spécial angiogénèse • Ann Pathol 2000,20:25-37. JY Scoazec. • Bull Cancer 2003, 90(7) : 595-599. • Bull Cancer 2003, 90(5) : 449-458. • Progrès en urologie 2005,15:1021-1029 • Histol histopathology 2008, 23: 601-607.
