Le False Discovery Rate (FDR) dans les essais cliniques

Stage 2009. Département de Biostatistique et Programmation (B&P)
Sanofi-Aventis Recherche & Développement
Sujet : Le False Discovery Rate (FDR) dans les essais cliniques
Tolérance : Dans le cadre des analyses sur les effets indésirables il est de plus en plus
demandé au statisticien d'apporter une aide dans le screening des effets indésirables reliés au
traitement. Il s'agit typiquement d'un problème à dimensions multiples pouvant conduire à la
réalisation d’un très grand nombre de tests pour déterminer si les effets indésirables observés
constituent ou non des effets secondaires du traitement à l’essai. Entre l’absence de prise en
compte de la multiplicité – qui engendre un grand nombre de faux positifs – et les méthodes
de contrôle fort de la multiplicité – qui peuvent engendrer à l’inverse un grand nombre de
faux négatifs –, le False Discovery Rate (FDR) est une méthodologie (bien étudiée dans le
domaine génomique) qui contrôle l’espérance du taux de faux positifs. Le but du stage sera
d'effectuer une revue de différentes techniques existantes (classiques et adaptatives) contrôlant
le FDR – y compris des techniques examinant également le FNR (False Negative
Rate : espérance du taux de faux négatifs) – et d'évaluer leur pertinence dans les analyses des
effets indésirables au cours du développement clinique d'un médicament.
Efficacité : Lorsque l’analyse principale d’un essai clinique requiert d’emblée des tests
multiples et, par conséquent, un contrôle fort de la multiplicité (par exemple : doses et/ou
critères multiples), on a constaté que le contrôle de la multiplicité incluant les critères
secondaires posait parfois problème. Un contrôle fort peut s’avérer inutilement sévère (après
que deux doses ont été testées sur le critère principal par la procédure de Hochberg, un
contrôle fort de la multiplicité supposerait de ne tester les critères secondaires que si les deux
doses ont toutes deux été démontrées efficaces sur le critère principal), tandis qu’un contrôle
faible sans contraintes supplémentaires sera particulièrement laxiste (en partant du même cas
de figure, un test des critères secondaires, pour une dose préalablement démontrée comme
efficace dans l’analyse principale, contrôle faiblement la multiplicité, quel que soit le risque
nominal de Type I associé au test du critère secondaire). Le FDR – plus conservateur que le
contrôle faible, mais plus libéral que le contrôle fort – pourrait constituer un bon intermédiaire
entre ces deux excès. Le but du stage sera d’élaborer des procédures FDR et de les apprécier,
dans des cas de multiplicité fréquemment rencontrés dans les essais cliniques. L’originalité de
ce projet est d’étudier le FDR dans un cadre où la multiplicité s’exerce de façon raisonnable et
clairement non asymptotique.
Conditions pratiques : Le (La) stagiaire disposera d’un bureau avec ordinateur similaire à
ceux utilisés par les statisticiens du service d’accueil, sous Windows/XP. Il (Elle)
programmera en S-Plus et en SAS/9.1, et rédigera en LaTeX ; les présentations (une ou deux
prévues en interne) seront préparées sous PowerPoint ou LaTeX/Beamer. Aucune
connaissance préalable n’est requise pour LateX et PowerPoint. Une aide courante est
disponible pour les problèmes informatiques dans le service, qui comprend aussi des
programmeurs et des statisticiens en nombre. Un service de documentation physique ou en
ligne est disponible (des articles peuvent être commandés), ainsi que des moyens de
communications tel le net-meeting. Une très bonne connaissance de l'Anglais est
indispensable.
Lieu du stage :
Département de Biostatistique & Programmation (B&P)
Sanofi-Aventis Recherche & Développement
1, avenue Pierre Brossolette
91385 Chilly-Mazarin]
Encadrement : Eric Derobert, Méthodes et Technologie (Basé à Chilly-Mazarin, tél 01 60 49
48 21. e-mail :[email protected])
Durée du stage : 6 mois, de mars/avril à août/septembre