Éditorial Le cancer gastrique :une maladie d`origine

Mai 2005
o.6
l’actualité en oncologie digestive
ISSN : 1261-7458
> SUPPLÉMENT À LA LETTRE DU CREGG
Éditorial
Le cancer gastrique : une maladie d’origine médullaire !
ssertion étonA
nante s’il en
est, qui cependant
semble bien être la
conclusion d’une
étude de JeanMarie Houghton
et Timothy C.
Wang (Department of Medicine and Cancer Biology,
University of Massachusetts Medical School, Worcester,
MA 01605, USA) publiée récemment dans la prestigieuse revue « Science » [1].
Il a été démontré chez l’homme que l’infection à
Helicobacter (H) pylori pouvait être responsable d’une
succession de modifications de la muqueuse gastrique
avec apparition d’une atrophie, puis d’une métaplasie
intestinale faisant place, à son tour, à une dysplasie pour,
finalement, aboutir parfois à un cancer épithélial. Le processus inflammatoire favorisant l’apparition du cancer a,
par ailleurs, été rapporté à une migration de cellules
dérivées de la moelle osseuse (BMDCs pour Bone
Marrow-derived cells) dans les tissus périphériques. Une
véritable invasion de BMDCs est même observée dans
les tissus sièges de lésions inflammatoires sévères à l’origine de phénomènes d’apoptose marqués, les BMDCs
pouvant alors remplacer progressivement les cellules tissulaires « natives » dont le nombre décroît rapidement.
Le but de l’étude, ici présentée, était de définir le rôle
des BMDCs dans le déroulement de la séquence « gastrite atrophique, métaplasie intestinale, dysplasie, cancer » associée à une infection à H. felis chez la souris
C57BL/6, correspondant au meilleur modèle animal de
cancérogenèse gastrique.
Méthode : Les animaux étaient d’abord soumis à une
irradiation corporelle totale détruisant leur moelle
osseuse, puis bénéficiaient d’une greffe de moelle dotée
d’une enzyme spécifique (la X-galactosidase) repérable
par la coloration bleue caractéristique qu’elle confère à
la cellule. Ils étaient alors infectés par H. felis.
Résultats : À la phase aiguë, il existait une inflammation intense avec apparition de BMDCs mais sans
aucune destruction architecturale significative de la
muqueuse gastrique, ni repopulation par les BMDCs.
Cependant progressivement, avec l’apoptose des cellules épithéliales gastriques débutant entre la 6e et la 8e
semaine, les BMDCs les remplaçaient pour représenter,
au bout d’un an, plus de 90 % de la muqueuse gastrique. Les cellules métaplasiques qui apparaissaient
alors se révélaient être colorées en bleu et donc d’origine médullaire, tout comme les cellules dysplasiques et
carcinomateuses qui leur succédaient tour à tour.Toutes
ces cellules d’origine médullaire présentaient, cela dit,
un phénotype épithélial puisqu’elles se révélaient « pancytokératines » positives en immunohistochimie. Les
auteurs concluaient donc à une différentiation partielle
des BMDCs en cellules épithéliales gastriques puisqu’ils
étaient, par ailleurs, capables d’éliminer, par 3 types
d’arguments, l’hypothèse de leur fusion avec ces dernières. De manière intéressante, ils notaient également
qu’un ulcère gastrique, induit par injection d’acide acétique ou application d’une cryode, ne s’accompagnait
pas d’une infiltration de BMDCs qui apparaît ainsi plutôt en rapport avec un processus inflammatoire d’origine microbienne. Enfin, les auteurs purent démontrer
que les BMDCs, ici en cause, provenaient non de précurseurs hématopoïétiques mais plutôt de cellules
médullaires mésenchymateuses.
Ainsi, l’infection à H. felis chez la souris pourrait donner
lieu à la production de facteurs chimiotactiles permettant
la migration de BMDCs qui, progressivement, remplaceraient les cellules épithéliales disparues par apoptose, et se
différencieraient partiellement tout en gardant une vulnérabilité particulière, aboutissant parfois à la transformation maligne. L’origine médullaire de ces cellules malignes permettrait ainsi de mieux comprendre leurs
caractéristiques fondamentales : faible différenciation ou
indifférenciation, résistance à l’apoptose, facilité de
migration (= pouvoir métastatique), index mitotique
élevé...
Si ces notions étaient confirmées, il s’agirait d’un
bouleversement profond de nos conceptions de la
carcinogène d’origine microbienne dans ses phases
d’initiation et de progression avec les probables
implications thérapeutiques qui en découleraient. Le
cancer gastrique était devenu une maladie microbienne, le voilà doté maintenant d’une possible origine médullaire.
Référence
[1] HOUGHTON J.-M. et al. Gastric cancer originating
from bone marrow derived cells. Science 2004; 306:
1568-71
G. LLEDO (Lyon)
Sommaire
Éditorial
Le cancer gastrique : une maladie d’origine
médullaire !
G. LLEDO
Rapport de congrès
Journées Francophones de Pathologie Digestive
2005 : Quoi de neuf en colorectal ?
P. ARTRU, G. LLEDO
Revue de presse :
• Épidémiologie
– Peut-on vraiment guérir d’un adénocarcinome du
pancréas ?
E. MITRY
• Dépistage
– Étude randomisée de différentes stratégies de
dépistage du cancer colorectal
R. LAMBERT
• Chirurgie
– Métastases hépatiques d’origine colorectale :
Résection après chimiothérapie seulement !
G. LLEDO
• Cancer colorectal
– Récidive locorégionale des cancers du rectum :
Quand le polymorphisme du gène d’EGFR s’en mêle !
G. LLEDO
– Fonctions sexuelles et qualité de vie après traitement d’un cancer rectal : Impact de la radiothérapie
néoadjuvante
P. ARTRU
– Syndrome HNPCC et risque de cancers. Il faut
aussi surveiller l’intestin grêle
J.-L. GAUDIN
Secrétaire de rédaction :
Gérard LLEDO (Lyon)
Comité de rédaction :
Antoine ADENIS (Lille), Pascal ARTRU (Lyon),
Dan ATLAN (Paris), Hervé DAHAN (Paris),
Michel DUCREUX (Villejuif), Jérôme DUMORTIER (Lyon),
Jean-Louis GAUDIN (Le Puy-en-Velay),
Rosine GUIMBAUD (Toulouse), René LAMBERT (Lyon),
Catherine LOMBARD-BOHAS (Lyon),
Christophe LOUVET (Paris),
Emmanuel MITRY (Boulogne-Billancourt),
Geneviève MONGES (Marseille),
Bertrand NAPOLÉON (Lyon),
Patrice PIENKOWSKI (Montauban),
Christine REBISCHUNG (Grenoble),
Michel RIVOIRE (Lyon), Jean-Philippe SPANO (Paris),
Julien TAIEB (Paris), Eric VAILLANT (Lille)
Le comité de rédaction de Cancéro digest souhaite recueillir vos
impressions, vos remarques et vos critiques sur ce numéro ainsi que
vos suggestions pour les numéros futurs, ceci afin d’améliorer ce
bulletin d’information et de l’adapter au besoin de ses lecteurs.
N’hésitez pas à nous contacter par mail : [email protected]
• Cancer de l’œsophage
– Radiochimiothérapie exclusive du cancer
de l’œsophage : L’expérience allemande
P. ARTRU
• Carcinome hépatocellulaire
– Traitement adjuvant du CHC après transplantation
hépatique
J. DUMORTIER
Thérapies ciblées
– Cancer du pancréas avancé : entrée en scène des
inhibiteurs de tyrosine-kinase !
P. ARTRU
– Avastin® et cancer colorectal : le début d’un long
règne !
P. ARTRU
– Lymphangiogenèse : une nouvelle voie de recherche
dans le cancer colorectal
Christine REBISCHUNG
– Profils protéomiques et résistances du cancer colorectal au traitement par anticorps anti-EGFR
Christine REBISCHUNG
– Cetuximab et positivité des récepteurs à l’EGF : la
fin d’un dogme !
Geneviève MONGES, P. ARTRU
– Nombre de copies du gène d’EGFR : enfin un
marqueur prédictif de réponse aux traitements
anti-EGFR dans le cancer colorectal métastatique ?
G. LLEDO, P. ARTRU
– Diagnostic endoscopique et angiogenèse tumorale
R. LAMBERT
Fiche pratique Avastin®
G. LLEDO
Journée de Printemps
Lyon, 10 juin 2005
de
Mise en page et impression : bialec, nancy
Dépôt légal n° 62835 - mai 2005
ISBN : 2-914703-13-9
EAN : 9782914703130
ALN ÉDITIONS 127, RUE SAINT-DIZIER 54000 NANCY
la
FFCD :
Rapport de congrès
Journées Francophones de Pathologie Digestive 2005
QUOI DE NEUF EN
COLORECTAL ?
P.ARTRU, G. LLEDO
(Lyon)
Loin des fastes de l’an
passé, où les résultats
d’études internationales
ayant changé notre pratique quotidienne avaient
été présentés, la sélection de ces JFPD 2005
a fait bien triste figure !
Voici cependant notre
sélection :
– Cancer colorectal avec métastases hépatiques
synchrones : faut-il réséquer le primitif ?
L’une des communications les plus originales de ces
Journées fut celle de l’équipe de l’IGR sur l’intérêt de la
résection de la tumeur primitive dans le traitement du
CCR métastatique. A partir des données de l’essai
FFCD 9601, les 216 patients (73 % de l’effectif total)
avec métastases synchrones ont été étudiés. Parmi ceuxci, 60 avaient bénéficié avant l’inclusion de la résection
de la tumeur primitive, alors qu’elle restait en place chez
156 (73 %) d’entre eux. Les deux groupes de patients
étaient comparables entre eux sauf ce qui concernait le
site tumoral (plus de rectum dans le groupe avec
tumeur en place : 35 % versus 14 % ; p = 0.0006) et le
taux d’ACE (tendance en faveur d’un excès de patients
avec ACE > 30 dans le groupe tumeur en place ; p =
0.06). De façon étonnante, il existait, en analyse univariée, de meilleurs taux de survie globale et sans progression à 2 ans dans le groupe avec lésion primitive opérée
que dans le groupe avec tumeur en place : respectivement 24 % versus 10 % (p < 0.0001) et 4 % versus 0 %
(p = 0.001). En analyse multivariée, la non résection de
la tumeur primitive était bien retrouvée comme un facteur de mauvais pronostic, à la fois en terme de survie
globale (RR de décès 2.3 ; p > 0.0001) que de survie
sans progression (RR = 1.9 ; p = 0.0002). Les autres
variables retrouvées comme facteurs indépendants de
mauvais pronostic étaient, de façon classique, un OMS
2 et un nombre de sites métastatiques supérieur à 1.
Cette étude rétrospective non randomisée semble
bien critiquable sur le plan méthodologique. Les
paramètres du bilan de baseline pris en compte semblent trop restreints et on ne peut, en aucun cas,
exclure que le groupe opéré de la tumeur primitive
regroupait, en fait, des malades de meilleur pronostic. Il aurait été intéressant, par exemple, de vérifier
que les populations étaient égales en termes de
phosphatases alcalines ou d’autres critères biologiques de mauvais pronostic, ainsi que d’avoir une
notion scanographique volumétrique de la masse
tumorale hépatique déterminante pour le pronostic.
D’autre part, sur le plan théorique, ces résultats sem-
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
blent paradoxaux à l’heure où de très nombreuses
études font état d’une progression accélérée des
lésions métastatiques lors des actes chirurgicaux via
la sécrétion accrue de facteurs de croissance et d’angiogenèse. La question soulevée reste donc non résolue en l’absence d’étude randomisée (Louafi A6).
– Traitement néoadjuvant du cancer
du rectum : résultats de l’essai FFCD 9203
Si la radiothérapie (RT) adjuvante possède une place
incontestable dans le traitement néoadjuvant des cancers du rectum, y compris en cas d’intervention de type
TME, la place de la radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante dans cette indication est restée, jusqu’à présent, incertaine. Deux grands essais de phase III qui
seront complètement présentés à l’ASCO 2005
(Orlando, mai 2005) coordonnés : l’un par la FFCD,
l’autre par l’EORTC, vont cependant permettre de statuer sur cette importante question. Nous rapportons ici
les résultats du premier essai, déjà dévoilés en grande
partie aux JFPD 2005.
Patients et méthodes : Les patients de moins de
80 ans présentant un adénocarcinome rectal prouvé,
accessible au TR, classé T3 ou T4 et résécable, étaient
randomisés, après stratification, entre RT et RCT
néoadjuvantes. L’objectif principal était de démontrer
un gain de survie à 5 ans de 10 % (52 % avec la RT versus 62 % avec la RCT). La RT délivrait 45 Gy en 25
fractions et 5 semaines ; la RCT ajoutait au même
schéma de RT, une chimiothérapie (CT) par FUFOL
(acide folinique : 20 mg/m2 et 5FU 350 mg/m2 IV bolus
de J1 à J5) aux première et cinquième semaines de RT.
La chirurgie était réalisée 3 à 4 semaines plus tard. Tous
les patients étaient censés recevoir 4 cycles de FUFOL
adjuvant en postopératoire.
Résultats : Entre 1993 et 2003, 762 patients ont été
inclus dont 723 patients évaluables. Un suivi médian de
69 mois a été observé. Plus de 50 % des patients présentaient des tumeurs du 1/3 inférieur, avec une proportion de uN+ de 65 % chez les patients ayant bénéficié d’une échoendoscopie préalable (50 % de l’effectif).
La toxicité du traitement RCT a été plus importante
avec 15 % de grades 3-4 versus 3 % (p < 0.05) mais sans
augmentation de la mortalité postopératoire précoce
(< 60 jours) : 1 % versus 2 % (NS). Le taux de réponse
complète histologique était significativement augmenté
dans le bras RCT : 12 % versus 4 % (p < 0.05). En
revanche, il n’existait pas de gain de conservation
sphinctérienne dans le bras RCT : 53 % vs 52 % (NS).
Les résultats de survie ont été communiqués sans test
statistique, selon les recommandations d’un comité
indépendant de monitorage (end-point, mai 2005),
mais il ne semble pas exister de différence en survie globale et survie sans rechute à 5 ans entre les bras RCT et
RT : respectivement 68 % vs 67 %, et 59 % vs 56 %.
Cependant, on observe à 5 ans un taux de rechute locale
inférieur de moitié dans le bras RCT : 8 % versus
16.5 %.
3
Au total, ces résultats même préliminaires montrent
un gain net en terme de down-staging et surtout de
taux de rechute locale à 5 ans en faveur de la RCT
néoadjuvante par rapport à la RT néoadjuvante des
cancers du rectum. Le taux élevé de rechute locale
dans le bras RT seule, mais aussi dans le bras RCT,
s’explique probablement par une chirurgie non optimale avec, en début de recrutement, une mauvaise
diffusion de la technique d’exérèse totale du mésorectum dans un essai largement multicentrique. Le
prochain essai intergroupe français devrait maintenant évaluer des protocoles optimisés de RT avec
dose plus importante (50 versus 45 Gy) et chimiothérapie renforcée (XELOX versus capécitabine
seule). En attendant, la RCT préopératoire devrait
logiquement devenir le traitement de référence des
lésions T3-T4 des bas et moyen rectums. Rendezvous à l’ASCO 2005 pour confirmation ! (Bouché O).
– Traitement adjuvant des cancers coliques
de stade III : résultats de l’essai X-ACT
Les données de l’essai X-ACT communiquées à l’ASCO
2004 ont été révélées au public français par J.-F. Seitz.
Nous rappellerons que, dans cet essai randomisant 1 987
patients opérés d’un cancer colique de stade III entre
FUFOL et capécitabine (Xéloda®), le traitement oral
avait montré une supériorité en termes de taux de survie
sans rechute à 3 ans (réduction de 14 % ; p = 0.04) mais
sans différence de survie globale. Le profil de toxicité
était également en faveur de la capécitabine.
Ces résultats étaient toutefois pondérés par l’orateur dans sa conclusion par rapport aux résultats de
l’étude MOSAIC qui retrouvait un gain de survie sans
rechute avec le FOLFOX 4 nettement plus significatif,
et représente donc le standard actuel dans cette
indication (Seitz A 21).
– Biologie moléculaire et CCR :
toujours de nouvelles pistes
– Trithérapie de type FOLFIRINOX :
résultats actualisés
Cette étude s’est proposée d’étudier l’expression de la
sous-unité catalytique de la télomérase comme facteur
pronostique après résection de métastases hépatiques
(MH) d’origine colorectale. L’activité de la télomérase
est, en effet, liée à la présence de cette sous-unité,
l’enzyme étant elle-même spécifique des tissus tumoraux. L’expression de la sous-unité peut être étudiée par
immunohistochimie au niveau du nucléole. Sur une
série rétrospective de 201 patients de l’IGR et du MD
Anderson, un marquage nucléolaire prospectif a été
retrouvé chez 43 % des patients. En analyse multivariée,
trois facteurs de mauvais pronostic étaient isolés : ce
marquage positif (p < 0.0001) ; un délai court d’apparition des MH ; et un nombre de MH supérieur à 2.
Cette étude rétrospective pourrait ainsi permettre
de mieux sélectionner les patients candidats à une
chirurgie d’exérèse de MH d’origine colorectale
CCR (Boige A7).
Dans cette phase II n’incluant que des patients avec MH
de CCR non résécables, l’objectif principal était le taux de
résection R0 des MH. Sur 34 patients inclus, le taux de
RO a été de 71 % et le taux de contrôle de la maladie de
91 %. Grâce à la chirurgie et à la radiofréquence,
près de 80 % des patients ont pu bénéficier d’une
mise en rémission complète de la maladie. La
médiane de survie globale n’a pas encore été atteinte et la
médiane de survie sans progression était de plus de 12
mois. La toxicité principale était hématologique (neutropénie grades 3-4 chez 65 % des patients) mais sans décès
toxique. Ces résultats spectaculaires, mais obtenus sur une
population sélectionnée dans des centres avec chirurgiens
experts, doivent être validés par une étude randomisée
actuellement en cours (essai METHEP) (Ychou A7).
– Détermination de la sensibilité à l’oxaliplatine par
étude du polymorphisme de GST-M1
Les gluthation S-transférases sont des enzymes impliqués dans la détoxyfication de l’oxaliplatine. Sur une
petite série de 41 patients, il a été montré que les
patients avec délétion homozygote de GST-M1 obtenaient de meilleurs taux de survies sans progression et
globales (Lecomte A8). En revanche, une autre isoforme : GST-P1 était, quant à elle, associée à une plus
faible neurotoxicité, à dose cumulée égale, en cas de
mutation (40 % de la population) (Lecomte A58).
– Pas de radiofréquence percutanée
en cas de MH accessibles à une chirurgie ?
Une étude rétrospective de l’IGR a montré que, sur 506
patients candidats à une chirurgie de MH d’origine
colorectale opérés après bilan d’imagerie soigneux (au
moins deux examens différents mais sans pet-scan),
41 % présentaient en peropératoire des métastases non
détectées en imagerie mais qui purent toutes être réséquées. Si on ne retient que les patients avec lésions
cibles initiales de moins de 30 mm de plus grand diamètre (et avec moins de 3 lésions) qui auraient pu être
candidats à un traitement percutané, ce taux demeure
identique (40 %). Ne pas avoir bénéficié d’une exploration chirurgicale aurait donc conduit à une perte de
chance importante pour ces patients (Elias A59).
Revue de presse :
Épidémiologie
PEUT-ON VRAIMENT
GUÉRIR D’UN
ADÉNOCARCINOME
DU PANCRÉAS ?
E. MITRY
Le pronostic des cancers
pancréatiques est l’un des
4
plus effroyables avec un taux de survie relative à 5 ans
inférieur à 5 % en Europe (Étude Eurocare 3). Les données présentées par Carpelan-Holmstrom et al. suggèrent que la réalité serait encore pire et la probabilité de
survie à long terme, en cas d’adénocarcinome canalaire
du pancréas même diagnostiqué à un stade précoce et
opéré à visée curative, quasi nulle.
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
Quatre mille neuf cent vingt-deux (4 922) cas de cancers pancréatiques (code ICD-C25 selon la
Classification Internationale des Maladies) ont été enregistrés au Registre des Cancers de Finlande au cours de
la période 1990-1996. Seuls, 89 patients (1.8 %) étaient
vivants 5 ans après le diagnostic.
Le compte rendu anatomopathologique initial a montré
que 70 % des longs survivants d’un cancer du pancréas
n’avaient pas un adénocarcinome canalaire mais un
autre type de tumeur maligne (cystadénocarcinome,
ampullome, tumeur endocrine), une tumeur bénigne ou
qu’il n’y avait pas de preuve histologique suffisante
(cytologie seule ou absence totale de preuve). Seuls,
26/89 cas étaient étiquetés « adénocarcinome canalaire ».
Une relecture anatomopathologique en aveugle, par
3 pathologistes confirmés de 24/26 cas, a été effectuée... et
le diagnostic d’adénocarcinome canalaire confirmé dans
10 cas seulement ! Les autres cas correspondaient à une
TIPMP dégénérée (2 cas), une tumeur pseudo papillaire
(1 cas), une tumeur maligne des voies biliaires (8 cas), un
cystadénome séreux (1 cas) ou une pancréatite (2 cas).
La survie médiane des patients encore vivants à 5 ans
n’était que de 5.4 ans (rang : 5.08-13.4) et 9/10 patients
étaient décédés dont 7 d’une reprise évolutive de leur
maladie. Tous ces longs survivants avaient une tumeur
localisée (stades Ia à IIb) opérée à visée curative (résection R0). Finalement, un seul patient était encore vivant,
et sans récidive tumorale, avec un recul de 13.4 ans.
Registre des Cancers de Finlande 1990-1996
4 922 cancers du pancréas
89 survivants à 5 ans (1.8 %)
seulement 10 adénocarcinomes canalaires
stades I ou II opérés à visée curative
9/10 décédés (7/9 de récidive)
survie médiane 5.4 ans
1 seul survivant (13.4 ans)
Ces données – particulièrement décourageantes –
confirment le pronostic catastrophique des adénocarcinomes pancréatiques avec une récidive quasi
inéluctable, parfois après 5 ans, des rares tumeurs
opérées à visée curative.
Référence
CARPELAN-HOLMSTROM M. et al. Gut 2005; 54:385387
Dépistage
ÉTUDE RANDOMISÉE
DE DIFFÉRENTES
STRATÉGIES DE
DÉPISTAGE DU CANCER
COLORECTAL
R. LAMBERT (Lyon)
Une étude multicentrique
randomisée
vient
d’être
conduite en Italie sur des échantillons de population
pour des personnes dans la tranche d’âge 54-64 ans
sans facteur de risque particulier pour le cancer colorectal. Les personnes ayant des antécédents préalables
de lésions colorectales ou ayant eu un examen endoscopique ou un test de sang fécal, récents ont été éliminées.
La sélection a porté de novembre 1999 à juin 2001.
L’étude conduite par le Centre de Prévention
Oncologique du Piémont à Turin associait des équipes
de Biella, Milan, Florence, Rimini. Les 26 682 personnes
sélectionnées étaient randomisées entre différentes stratégies de dépistage et l’objectif de l’étude était double :
– comparer le taux de participation ;
– comparer les résultats pour la détection de lésions
néoplasiques.
Les résultats publiés sont ceux de la première campagne
de dépistage. L’invitation pour le test du sang fécal était
unique alors que l’invitation pour la sigmoïdoscopie a
été réitérée 3 fois pendant cette période de 2 années.
1) Le taux de participation selon la stratégie
de dépistage :
– la recherche de sang fécal (méthode immunologique)
tous les 2 ans (test envoyé par la poste) : taux de participation de 30 % pour 2 266 personnes ;
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
– la recherche de sang fécal
tous les 2 ans avec test remis
par le généraliste : taux de participation de 28 % pour 5 893
personnes ;
– le libre choix de la personne
entre 2 stratégies : recherche
du sang fécal ou sigmoïdoscopie flexible unique : taux
de participation de 27 % pour 3 579 personnes ;
– la sigmoïdoscopie flexible une seule fois : taux de participation de 28 % pour 3 650 personnes ;
– la sigmoïdoscopie flexible suivie par le test du sang
fécal tous les 2 ans : taux de participation de 28 % pour
10 867 personnes.
Il n’y a pas de différence significative pour la participation dans chacun de ces groupes. Il faut noter que,
parmi les 970 personnes qui ont accepté la stratégie de
libre choix entre test du sang fécal et sigmoïdoscopie
(soit 27 % du groupe contacté), 522 ont choisi le test
fécal et 448 ont choisi la sigmoïdoscopie. Globalement,
le taux de participation de la population est plus faible
que lors des campagnes de dépistage réalisées au
Danemark ou en Angleterre. La cible est donc moins
bien couverte dans ce pays d’Europe du sud.
2) La détection des lésions néoplasiques :
– pour les personnes qui ont effectivement pratiqué le
test du sang fécal, le pourcentage de tests positifs était
de 4.3 %. Un cancer colorectal a été dépisté chez
0.35 % des sujets et un ou plusieurs adénomes « avancés » chez 1.4 % ;
– pour les personnes qui ont effectivement été examinées en sigmoïdoscopie, un cancer colorectal a été retrouvé
chez 0.4 % des sujets, et un ou plusieurs adénomes
« avancés » chez 5.1 %.
5
En conclusion, pour une population soumise au
dépistage du cancer colorectal, la sigmoïdoscopie
flexible peut être aussi bien acceptée que le test du
sang fécal, elle permet de détecter le même nombre
de cancers, mais s’avère trois fois plus efficace pour
la détection des adénomes avancés (polypes avec
dysplasie haut grade ou mesurant plus de 1 cm).
Référence
[1] SEGNAN N., SENORE C., ANDREONI B. et al.
Randomized trial of different screening strategies for
colorectal cancer: patient response and detection
rates. J Natl Cancer Inst 2005; 97:347-357
Chirurgie
MÉTASTASES
HÉPATIQUES D’ORIGINE
COLORECTALE :
RÉSECTION APRÈS
CHIMIOTHÉRAPIE
SEULEMENT !
extrahépatique ultérieure fut pratiquée respectivement
dans 54 et 50 % des cas. Selon la sensibilité à la CT, les
patients étaient répartis en 3 groupes : Réponse ;
Progression ; Stabilisation. Les 3 groupes étaient identiques pour les caractéristiques « Patients » et
« Tumorales ». A l’issue d’un suivi moyen de 33.1 mois,
les résultats suivants furent observés.
G. LLEDO (Lyon)
La chirurgie d’exérèse complète reste le seul moyen de
guérir les patients porteurs de métastases hépatiques
d’origine colorectale (MHCR) avec des chances de survie à cinq ans variant de 25 % à 41 % selon les séries.
L’utilisation de chimiothérapies (CT) modernes a permis, pour sa part, de rendre résécables 10 % à 20 % des
MHCR initialement non résécables offrant alors 30 % à
40 % de chance de survie à 5 ans. Il n’en demeure pas
moins que 50 % à 75 % des patients totalement réséqués présenteront une récidive intra- et/ou extra-hépatique qui aura finalement raison du pronostic vital et qui
témoigne de la présence préopératoire d’une maladie
micro métastatique dont la prise en charge semble
incontournable pour améliorer le pronostic. Une approche néoadjuvante paraît rationnellement plus judicieuse
qu’une attitude adjuvante postopératoire à l’heure où de
nombreux travaux font état de l’accélération du processus de prolifération tumorale engendrée par l’acte opératoire et les phénomènes de cicatrisation secondaires
via la sécrétion de facteurs de croissance et d’agents pro
angiogéniques. Dans cette optique, une équipe française
rapporte des résultats importants en mesure de guider
notre attitude clinique [1].
But de l’étude : Évaluer le rôle d’une chimiothérapie
néoadjuvante et de l’impact pronostique de la réponse
tumorale à cette dernière chez les patients porteurs de
MHCR.
Méthodes : Les auteurs présentent ici une série monocentrique rétrospective de 118 patients porteurs de plus
de 4 MHCR (d’emblée résécables ou non) ayant bénéficié systématiquement d’une CT néoadjuvante avant
réalisation d’une chirurgie effectivement curative.
Résultats : L’âge moyen de la population était de 59.5
ans avec 74 % de MHCR synchrones, un nombre
moyen de 5 MHCR, et 24 % de métastases extrahépatiques résécables. Les patients reçurent en moyenne
9 cures de CT de type bithérapie. Ils furent régulièrement évalués afin de définir la réponse à la CT selon les
critères WHO, et les possibilités opératoires selon des
critères stricts (résection complète de toutes les lésions
hépatiques ou extrahépatiques décelables, futur foie restant représentant au moins 30 % du parenchyme total,
absence de contre-indications générales). Le délai entre
la dernière CT et la chirurgie était en moyenne de 2 à 3
semaines. Six à huit (6 à 8) cycles de CT postopératoire
étaient proposés si possible. Une résection hépatique ou
6
Groupe 1 : Groupe 2 : Groupe 3 :
p
Réponse
Stabilité Progression (groupes
1 + 2 vs 3)
N (%)
58 (44 %) 39 (30 %) 34 (26 %)
% Récidives
72 %
87 %
94 %
0.02
Survie à 5 ans
37 %
30 %
8%
< 0.0001
DFS à 5 ans
21 %
17 %
3%
0.02
En analyse univariée, les facteurs pronostiques de survie
globale étaient : le caractère progressif sous CT (p
< 0.0001), le taux sérique de CA 19.9 préopératoire (p
< 0.0001), le nombre de MHCR réséquées (p = 0.001)
et le diamètre de la plus volumineuse MHCR (p =
0.009). En analyse multivariée, les facteurs pronostiques indépendants de survie globale étaient les suivants :
– caractère progressif sous CT (p < 0.0001) ;
– taux sérique préopératoire de CA 19.9 (p < 0.0001) ;
– nombre de MHCR réséquées (p = 0.001) ;
– et enfin nombre de lignes de CT reçues (p = 0.04).
Au total, cette étude nous permet de retenir les
conclusions suivantes :
– si la chirurgie semble bien la seule voie permettant
d’obtenir des rémissions prolongées en cas de MHCR,
ce bénéfice ne paraît obtenu qu’en cas de contrôle
tumoral préalable par CT. La résection complète de la
maladie métastatique est ainsi une condition nécessaire mais non suffisante à la rémission prolongée ;
– avec seulement 8 % de survie à 5 ans, les malades
progressifs sous CT sont de mauvais candidats à la
chirurgie ;
– le moment optimal pour confier un patient au
chirurgien est celui de l’obtention d’un effet positif
de la CT et non celui de l’échappement.
Seule une attitude agressive associant une CT pré- et
postopératoire à une chirurgie d’exérèse complète,
éventuellement répétée, permet d’obtenir des rémissions prolongées dans cette population.
Référence
[1] ADAM R. et al. Tumor progression while on chemotherapy. A contraindication to liver resection for multiple
colorectal metastases. Ann Surg 2004; 240:1052-1064
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
Cancer colorectal
RÉCIDIVE LOCORÉGIONALE DES CANCERS
DU RECTUM : QUAND LE POLYMORPHISME
DU GÈNE D’EGFR S’EN MÊLE !
G. LLEDO (Lyon)
Une analyse du polymorphisme du gène d’EGFR a été
réalisée chez 59 patients porteurs d’un adénocarcinome
rectal, traités par radiochimiothérapie néoadjuvante
puis chirurgie.
Deux polymorphismes semblent clairement associés à
un risque de récidive locorégionale, à savoir :
1) Répétition du dinucléotide CA sur l’intron 1 ;
2) et HER-1 R497K.
La présence simultanée de 1) et 2) paraît considérablement augmenter le risque de rechute locale chez ces
patients.
Les auteurs invoquent une « possible » auto-activation
d’EGFR sans fixation de son ligand, ou une fixation différente de ce dernier accroissant l’activation du récepteur.
Référence
[1] W. ZHANG et al. Clin. Cancer Res. 2005; 11:600-605
FONCTIONS SEXUELLES ET QUALITÉ DE VIE
APRÈS TRAITEMENT D’UN CANCER RECTAL :
IMPACT DE LA RADIOTHÉRAPIE
NÉOADJUVANTE
P. ARTRU (Lyon)
Contexte : Le bénéfice du traitement néoadjuvant du
cancer du rectum est maintenant admis par tous même
si ses indications et surtout ses modalités restent discutées. L’intérêt majeur de l’essai hollandais [1] est d’avoir
démontré l’existence d’un gain, en terme de rechute
locale, obtenu par la radiothérapie préopératoire, même
en cas de chirurgie rectale optimale avec ablation totale
du mésorectum (TME). Le type de radiothérapie choisi
était, dans cette étude, une irradiation accélérée (5 ×
5 Gy en 5 jours avec chirurgie une semaine plus tard)
peu répandue en dehors de l’Europe du Nord. Cette
modalité d’irradiation est très critiquée, en particulier
pour ses toxicités immédiates et retardées ; aussi, la
publication des résultats de l’essai hollandais, en termes
de qualité de vie, étaient particulièrement attendus [2].
Résultats : Cet essai a randomisé 1 861 patients de
1996 à 1999 entre chirurgie de type TME avec ou sans
radiothérapie préopératoire. A deux ans, le taux de
rechute locale était de 2.4 % dans le groupe RT + TME
versus 8.2 % dans le groupe TME (p < 0.001). Des données de qualité de vie ont été recueillies 3, 6, 12, 18 et
24 mois après la chirurgie. Le questionnaire de qualité
de vie (QOL) utilisé comportait 23 items supplémentés
de questions spécifiques au cancer du rectum concernant la fonction sexuelle, la défécation et la fonction urinaire.
Chez 990 patients sans rechute ayant rempli le questionnaire, il n’a pas été observé de différence significative entre les deux groupes concernant le score global de
santé, même si les scores d’activité physique étaient, au
début, plus faibles dans le groupe irradié (différence
significative à 3 mois mais non au-delà). De même, si le
score global de défécation était identique, l’étude sépaCancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
rée des différents items retrouvait un taux d’incontinence épisodique de 51 % chez les patients irradiés versus 34 % (p = 0.002). Sur le plan sexuel, un déclin de
l’activité sexuelle globale a été noté après irradiation de
façon significative chez les femmes (p = 0.01), ainsi
qu’une certaine dysfonction sexuelle (p < 0.001). Chez
les hommes, le niveau d’activité sexuelle tendait à diminuer en cas d’irradiation (p = 0.06) avec plus de problèmes d’érection et d’éjaculation (p = 0.002).
Enfin, il est très intéressant de noter que les scores globaux de qualité de vie étaient meilleurs à tout moment
en cas d’amputation qu’en cas de résection antérieure,
à niveau d’activité égale, même si les troubles sexuels
étaient plus fréquents...
Cette étude détaillée apporte des données importantes sur les conséquences fonctionnelles de la radiothérapie préopératoire accélérée des cancers du rectum. Ces données doivent faire partie intégrante des
informations données à nos patients en préopératoire, même si elles ne sont pas directement extrapolables aux modalités d’irradiation utilisées en
France. Elles corroborent aussi d’autres résultats
montrant une bonne qualité de vie après amputation
abdomino-périnéale, importantes à prendre en
compte au moment de la décision du type d’intervention à pratiquer, notamment dans les cas limites.
Références
[1] KAPITEIJN E., MARIJNEN C.A., NAGTEGAAL
I.D. et al. Preoperative radiotherapy combined with
total mesorectal excision for resectable rectal cancer.
N Engl J Med 2001; 345:638-46
[2] MARIJNEN C.A.M., VAN DE VELDE C.J.H., PUTTER H. et al. Impact of short-term preoperative radiotherapy on health-related quality of life and sexual
functioning in primary rectal cancer : report of a multicenter randomised trial. J Clin Oncol 2005; 23:184758
SYNDROME HNPCC ET RISQUE DE CANCERS :
IL FAUT AUSSI SURVEILLER L’INTESTIN GRÊLE
J.-L. GAUDIN (Le Puy-en-Velay)
Le syndrome HNPCC est la forme la plus fréquente des
formes héréditaires de cancer colorectal (CRC). Les
sujets touchés ont aussi un risque élevé de développer
des cancers de l’endomètre, des ovaires, de l’estomac,
de la sphère hépatobiliaire, du tractus urinaire, du cerveau, de la peau mais aussi de l’intestin grêle (CIG). Ce
risque et la date de survenue du cancer varient en fonction du type de mutation germinale en cause.
Les auteurs, membres du German HNPCC Consortium,
rapportent 32 cas de CIG issus de leur base de données
regroupant 1 986 familles [1]. Vingt-deux sur trentedeux (22/32) patients (69 %) étaient des hommes avec
un âge médian de 39 ans lors du diagnostic dont un seul
cas de moins de 30 ans. Six pour cent (6 %) des patients
avaient des antécédents familiaux de CIG. Dans 45 %
des cas, le CIG révélait un syndrome HNPCC jusque-
7
là méconnu. Cinquante pour cent (50 %) seulement des
malades satisfaisaient aux critères complets
d’Amsterdam 1 et/ou 2 théoriquement exigés pour le
diagnostic de cancer colorectal héréditaire sans polypose. Quarante-sept pour cent (47 %) des tumeurs
avaient un siège duodénal et 29 % jéjunal. Il s’agissait
pratiquement toujours d’un adénocarcinome, en dehors
d’un cas de tumeur carcinoïde, T3 ou T4 8 fois/10 mais
N0 dans 2/3 des cas et M0 dans 84 % des cas. La survie moyenne à 10 ans était de 86 %. Dans 81 % des cas,
une mutation germinale fut retrouvée (MLH1 = 59 % ;
MSH2 = 37 % ; MSH6 = 4 %) avec un haut degré
d’instabilité microsatellite (MSI) dans 95 % des cas.
Ces données intéressantes indiquent un risque réel
de CIG dans les syndromes HNPCC se manifestant, le
plus souvent, à un âge jeune et précédant le CRC pratiquement une fois sur deux. Compte tenu du
manque de sensibilité des critères d’Amsterdam pour
identifier tous les sujets porteurs d’un syndrome
HNPCC, la découverte d’un CIG doit faire pratiquer
systématiquement un phénotypage tumoral minimum,
en commençant par la détermination du statut MSI.
A l’inverse, le diagnostic de syndrome HNPCC devrait
conduire logiquement à un dépistage des CIG avec
par exemple, lors de la coloscopie biennale, une
gastroduodénoscopie d’autant que le risque cumulé
à 70 ans de cancer gastrique est, dans ce cadre, de
15 %. La vidéo capsule apparaît aussi potentiellement une technique de dépistage séduisante.
Référence
[1] SCHULMANN K., BRASCH F., KUNSTMANN E.
et al. HNPCC-Associated Small Bowel Cancer:
Clinical
and
molecular
Characteristics.
Gastroenterology 2005; 128:590-599
Cancer de l’œsophage
RADIOCHIMIOTHÉRAPIE
EXCLUSIVE DU CANCER
DE L’ŒSOPHAGE :
L’EXPÉRIENCE
ALLEMANDE
P. ARTRU (Lyon)
Contexte : Les résultats décevants de la chirurgie dans le
cancer de l’œsophage, associés à une morbi-mortalité
encore lourde, font rechercher d’autres voies thérapeutiques. Depuis la publication princeps d’Herskovic, la
radiochimiothérapie est devenue le principal challenger
de la chirurgie, mais aucun essai randomisé ne l’avait
encore comparée à la chirurgie.
L’équipe allemande de Essen est la première à publier
dans Journal of Clinical Oncology les résultats d’un tel essai.
(37 % bras A et 30 % bras B). Dans le bras A, 83 % des
patients bénéficièrent de l’ARCC contre 90 % dans le
bras B (dont 88 % reçurent 90 % de la dose prévue). Au
total, 62 patients furent opérés dont 5 du bras B, soit
finalement 66 % de l’effectif initial du bras A ! La résection fut R0 dans 82 % des cas. La mortalité fut de 11 %
dans le bras A (9 décès dont 2 durant la CT d’induction
et 7 décès postopératoires) contre 3.5 % dans le bras B
(deux décès durant la CT) (p = 0.03). La médiane de
survie globale et le taux de survie à 3 ans, bien que
supérieurs dans le bras A, étaient équivalents sur un
plan statistique (respectivement 16.4 mois et 31 % pour
le bras A ; et 14.9 mois et 24 % pour le bras B). En
revanche, il existait un bénéfice en survie sans rechute
dans le bras A : 64 % à 2 ans versus 40 % (p = 0.003).
Après analyse multivariée, le seul facteur pronostic
indépendant de bon pronostic était la réponse initiale à
la CT d’induction.
Patients et méthodes : Etaient inclus les patients de
moins de 70 ans présentant un carcinome épidermoïde
des tiers supérieur et moyen de l’œsophage, localement
avancé (T3-4, N0-1, M0). Ils étaient randomisés après
stratification (y compris sur la perte de poids et la réalisation ou non d’une échoendoscopie dans le staging)
entre un bras médicochirurgical (bras A) et un bras avec
traitement médical exclusif (bras B). Dans les deux
bras, le traitement débutait par une chimiothérapie
d’induction : 3 cycles de FLEP (5FU, AF, étoposide,
cisplatine). Dans le bras A, les patients recevaient alors
une radiochimiothérapie concomitante (ARCC) avec
40 Gy en 20 fractions étalées sur 4 semaines associés à
cisplatine et étoposide, puis étaient opérés 3 à 4 semaines plus tard. Dans le bras B, le traitement d’induction
était suivi par une ARCC identique mais délivrant, soit
60 Gy en 6 semaines suivis d’une curiethérapie endoluminale pour les T3 non sténosants, soit 50 Gy en
5 semaines suivis de 15 Gy supplémentaires en bi fractionnement pour les T4 et T3 sténosants.
Référence
Résultats : Entre 1994 et 2002, onze centres randomisèrent 186 patients, 172 étant finalement analysables,
86 par bras avec des populations bien équilibrées. Le
taux de réponse à la CT d’induction fut de 33.5 %
STAHL M. et al. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell
carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23:
2310-17
8
Ces résultats mitigés d’un essai au design un peu
complexe peuvent néanmoins fournir quelques informations : l’ARCC exclusive semble en effet représenter une option thérapeutique adéquate chez des
patients atteints d’un carcinome épidermoïde avancé
de l’œsophage avec une moindre morbi-mortalité
qu’un traitement médicochirurgical, tout en offrant
une survie à 3 ans comparable. La place de la chirurgie n’est pas pour autant définitivement écartée chez
de tels patients puisqu’elle fournit un meilleur
contrôle local et qu’on peut se demander si un essai
incluant plus de malades n’aurait pas permis d’observer un gain de survie net pour le bras chirurgical. Les
résultats de l’essai de la FFCD au design voisin (présenté un an plus tôt mais non publié !) devrait nous
aider à affiner notre stratégie thérapeutique…
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
Carcinome hépatocellulaire
TRAITEMENT ADJUVANT
DU CHC APRÈS
TRANSPLANTATION
HÉPATIQUE
J. DUMORTIER (Lyon)
La conférence de consensus de
janvier 2005 à Lyon a bien reprécisé les limites de l’indication de
transplantation hépatique (TH)
pour carcinome hépatocellulaire
(CHC), en confortant les critères de Milan (1 nodule de 5
cm maximum ou 3 nodules de 3 cm maximum). A la vue
des études nombreuses, mais non comparatives, concernant le traitement adjuvant du CHC avant ou après TH, la
conclusion du jury a été de promouvoir des essais prospectifs comparatifs randomisés dans ce cadre.
Récemment, dans l’American Journal of Transplantation,
sont parus deux articles sur ce thème [1,2], accompagnés
d’un éditorial concluant dans le même sens [3].
– La première étude du groupe de Ferdinand
Mühlbacher concerne l’intérêt d’une chimiothérapie
par doxorubicine testée versus l’abstention thérapeutique. L’analyse était stratifiée sur le stade tumoral
(UICC I-IVa), le sexe, l’âge, le taux d’AFP, l’existence
d’une cirrhose et le portage du VHB. La chimiothérapie
était administrée avant la TH, pendant le geste opératoire, puis après (15 mg/m2 tous les 15 j jusqu’à 300
mg/m2 au total). Ont été randomisés 62 patients dont 34
dans le groupe chimiothérapie. La survie globale était de
38 % et 40 % à 5 ans, respectivement dans les groupes
avec et sans chimiothérapie. De même, la survie sans
récidive était identique (43 % et 53 % respectivement).
Ces résultats ne sont donc pas en faveur de l’efficacité de
cette chimiothérapie adjuvante, même si certaines réserves peuvent être émises [efficacité de la drogue utilisée
par rapport à de nouveaux protocoles (GemOx ?), faible
nombre de malades, hétérogénéité des malades inclus,
certains malades hors des critères de Milan...].
– La deuxième étude, américaine, rapporte
168 malades, classés selon le stade tumoral et selon le
traitement néoadjuvant reçu (chémoembolisation principalement ou autre traitement locorégional préopéra-
toire). Les malades ayant une tumeur classée T3 et correspondant aux critères élargis proposés par l’UCSF
(lésion unique < 6.5 cm, ou trois nodules < 4.5 cm,
avec un diamètre total < 8 cm) avaient un taux de survie sans récidive à 5 ans identique aux malades ayant
une tumeur T2, rentrant dans les critères de Milan
(88.5 % vs 93.8 %). La survie sans récidive était
meilleure pour les maladies ayant bénéficié d’un traitement préopératoire : 93.8 % vs 80.6 %. Cet effet bénéfique était très supérieur pour les malades avec tumeur
T3 (85.9 % vs 51.4 %) par rapport aux patients présentant une tumeur T2 HCC (96.4 % versus 87.1 %).
Cette étude souligne donc l’intérêt potentiel d’associer un traitement préopératoire à la TH dans les cas
de tumeurs dépassant (un peu !...) les critères de
Milan. Aucun traitement adjuvant du CHC chez les
malades traités par Transplantation Hépatique n’est
démontré efficace. La mise en place d’études randomisées doit être une priorité, en particulier pour évaluer l’intérêt des traitements préopératoires dans un
contexte de pénurie d’organes et d’allongement de la
période d’attente.
Références
[1] YAO F.Y., KINKHABWALA M., LABERGE J.M.,
BASS N.M., BROWN R. JR, KERLAN R.,VENOOK
A., ASCHER N.L., EMOND J.C., ROBERTS J.P.
The impact of pre-operative loco-regional therapy on
outcome after liver transplantation for hepatocellular
carcinoma. Am J Transplant 2005; 5:795-804
[2] POKORNY H., GNANT M., RASOUL-ROCKENSCHAUB S., GOLLACKNER B., STEINER B., STEGER G., STEININGER R., MUHLBACHER F.
Does additional doxorubicin chemotherapy improve
outcome in patients with hepatocellular carcinoma
treated by liver transplantation? Am J Transplant 2005;
5:788-94
[3] PALMER D.H., JOHNSON P.J. Pre-operative locoregional therapy and liver transplantation for hepatocellular carcinoma: time for a randomized controlled
trial. Am J Transplant 2005; 5:641-2
Thérapies ciblées
CANCER DU PANCRÉAS AVANCÉ :
ENTRÉE EN SCÈNE DES INHIBITEURS
DE TYROSINE-KINASE !
P. ARTRU (Lyon)
Aux côtés des anticorps monoclonaux, les inhibiteurs de
tyrosine-kinase défraient actuellement la chronique des
congrès de cancérologie. Les inhibiteurs de TyrosineKinase (Erlotinib ou Tarceva®, Gifitinib ou Iressa®) bloquent la transduction du signal de prolifération déclenchée par l’activation du récepteur à l’EGF (EGFR) en
se fixant spécifiquement au domaine intracellulaire de
ce récepteur. L’un des intérêts de cette classe thérapeutique est sa bonne biodisponibilité permettant une
administration orale. Compte tenu de la surexpression
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
d’EGFR dans les cancers du pancréas, une étude de
phase III a évalué l’intérêt de l’Erlotinib associé à la
Gemcitabine dans cette localisation. Les résultats prometteurs de cette association ont été présentés au
congrès de l’ASCO-GI à Miami en janvier 2005 [1].
Patients et méthodes : Entre 2001 et 2003,
569 patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique
localement avancé (LA) ou métastatique (M) non prétraité ont reçu une chimiothérapie de type Gemcitabine
selon Burris associée à de l’Erlotinib (100 mg par jour en
une prise, dose portée à 150 mg/j en fin d’essai) ou à un
placebo selon une randomisation en double aveugle. Il
s’agissait d’une population de 63 ans d’âge médian, avec
un bon équilibre des 2 bras selon le stade de la maladie
9
(LA et M), l’indice de performance (0, 1 ou 2) et le centre de traitement. L’objectif principal était la survie globale, les objectifs secondaires, la survie sans progression,
la qualité de vie, le taux de réponse et la toxicité.
Résultats : Si les taux de réponse observés sont restés
modestes : (< 8 % dans les deux bras), il existait des différences significatives, en termes de survie sans progression (Erlotinib : 3.75 mois vs placebo : 3.55 mois ; p =
0.003) et de survie globale (Erlotinib : 6.37 mois versus
placebo : 5.91 mois, p = 0.025). Les taux de survie à un
an étaient respectivement de 24 % et 17 %. Ceci correspondait à une baisse de 19 % de la mortalité (IC95 % : 0.67-0.97), obtenue sans grande toxicité : diarrhée grades 3-4 : 6 % (tous grades 51 %), et rash cutané
grades 3-4 : 6 % (tous grades 72 %). Le traitement par
Erlotinib semblait particulièrement efficace chez les
patients de sexe masculin et d’âge inférieur à 65 ans,
mais aussi chez les patients dont l’état général était le
plus dégradé lors du diagnostic (OMS 2).
Avec ces résultats, l’Erlotinib réussit ce que
l’Oxaliplatine et toutes les autres drogues testées
n’avaient pu obtenir dans une étude randomisée de
phase III en combinaison avec la Gemcitabine : augmenter significativement la survie globale par rapport
à la Gemcitabine utilisée seule. En chiffres bruts, cette
augmentation de survie est cependant bien modeste,
ne permettant pas de retenir l’association
Gemcitabine – Erlotinib comme un nouveau standard
dans les cancers avancés du pancréas.
Référence
[1] MOORE M.J. et al. Erlotinib improves survival when
added to gemcitabine in patients with avanced pancreatic cancer. Proceedings 2005. Gastrointestinal cancers symposium A 77, p121
AVASTIN® ET CANCER
COLORECTAL :
LE DÉBUT D’UN LONG
RÈGNE !
P. ARTRU (Lyon)
Du 27 au 29 janvier 2005 s’est
tenu, à Miami, le deuxième
symposium sur les cancers digestifs « ASCO GI », organisé conjointement par l’ASCO (American Society of
Clinical
Oncology),
l’AGA
(American
Gastroenterological Association), l’ASTRO (American
Society for therapeutic Radiology and Oncology) et la
SSO (Society of Surgical Oncology). Quelques milliers
de conférenciers ont pu ainsi profiter de mises au point
de qualité réparties sur trois journées, chacune consacrée à une sphère digestive. Outre les mises au point,
quelques scoops ont éclaté, les auteurs se réservant
quelques données supplémentaires pour les représenter
lors de l’ASCO 2005 qui se tiendra du 13 au 17 mai à
Orlando. Les biothérapies, bien sûr, ont largement
occupé le devant de la scène et, au premier rang d’entre
elles, le Bevacizumab ou Avastin® (BEV), anticorps
monoclonal anti-VEGF.
– Cancer colorectal métastatique : combinaison
Folfox + Avastin®
Le New England Journal of Medicine avait rapporté, en
juin 2004, les résultats de l’étude de phase III de Hurwitz
10
[1] montrant, dans le traitement de première ligne du
cancer colorectal métastatique (CCRM), le bénéfice
majeur apporté par le BEV ajouté à une chimiothérapie
de type 5FU bolus, acide folinique, Irinotécan comparativement au même schéma utilisé seul. Le BEV vient
d’ailleurs d’obtenir une AMM européenne dans cette
indication associé à une chimiothérapie de type Folfiri. Il
paraissait alors logique de combiner cette molécule innovante à l’Oxaliplatine, devenu le standard de première
ligne aux USA. Les premiers résultats de l’étude de
l’ECOG (groupe coopérateur nord-américain) confirment
l’intérêt de l’association [2] : après progression sous
5FU/Irinotécan, 828 patients porteurs d’un CCRM ont
été randomisés en 2 bras : Folfox4 seul et Folfox4 + BEV
(10 mg/kg IV tous les 15 jours). Dans le bras avec BEV,
il existe un bénéfice net de survie globale : 12.5 mois versus 10.7 mois (p = 0.0024) et ce, au prix d’une surtoxicité relativement faible : plus d’hypertension artérielle, d’accidents hémorragiques, et de neurotoxicité
(15 % versus 9 %) mais pas plus d’accidents thromboemboliques, ni de surmortalité y compris précoce (à 60
jours) (Giantonio A 169a). Les premiers résultats de la
combinaison FOLFOX4-BEV en première ligne (étude
TREE) devraient être connus dès l’ASCO.
– Cancer colorectal métastatique : Erbitux® +
Avastin® ± Irinotécan (Étude Bond 2)
Toujours dans le traitement du CCRM, mais en dernière ligne thérapeutique, les résultats préliminaires de
l’étude BOND 2 ont également fait grand bruit [3].
Chez des patients lourdement prétraités (100 % de
patients progressifs sous Irinotécan, et 88 % sous
Oxaliplatine, avec une médiane de 3 lignes de
chimiothérapie), une phase II randomisée chez
65 patients a comparé BEV/Cetuximab (Erbitux®, anticorps monoclonal anti-EGFR) à la même bithérapie +
Irinotécan : les taux de réponse, meilleurs en trithérapie : 38 % versus 23 % sont, quoi qu’il en soit, exceptionnels en 4e ligne de traitement, tout comme les
médianes de survies sans progression (8.5 mois versus
6.9 mois), les chiffres de survie globale n’étant pas
communiqués (Saltz A 169a).
Au total, au travers de ces deux communications, la
place d’Avastin® dans l’arsenal thérapeutique du cancérologue digestif semble s’imposer à chaque ligne
de traitement du CCRM et les termes de l’AMM
devraient être revus et élargis rapidement… Enfin,
une page nouvelle de la cancérologie se tourne
puisque l’on constate avec BOND 2 qu’après échec
de la chimiothérapie, une bithérapie d’anticorps
monoclonaux semble capable d’obtenir des taux de
réponse et des survies considérables, encore réservés
à la première ligne il y a moins de 10 ans…
Cependant, le coût de cette bithérapie (40 000 US $
pour 2 mois de traitement) pourrait bien poser
quelques problèmes à nos systèmes de santé.
Références
[1] HURWITZ H., FEHRENBACHER L., NOVOTNY
W. et al. N Engl J Med 2004; 350: 2335-42
[2] GIANTONIO B.J. et al. High Proceedings 2005 gastrointestinal cancers symposium. A 169a, p168
[3] SALTZ L.B. et al. Proceedings 2005 gastrointestinal
cancers symposium. A 169b, p169
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
LYMPHANGIOGENÈSE : UNE NOUVELLE
VOIE DE RECHERCHE DANS LE CANCER
COLORECTAL
Christine REBISCHUNG (CHU Grenoble)
La lymphangiogenèse à savoir le développement de
nouveaux vaisseaux lymphatiques est, depuis peu, un
sujet de recherche en cancérologie. Le VEGF-C
(Vascular Endothelial Factor C) joue un rôle important
dans ce phénomène car il active les récepteurs de types
2 et 3 du VEGF (VEGFR 2-3). Dans le cancer gastrique, le VEGF-C stimule la prolifération des vaisseaux
lymphatiques en activant le VEGFR-3 au niveau des cellules endothéliales lymphatiques (figure 1). Son rôle
dans le cancer colorectal reste mal connu et cette étude
[1] a pour objectif d’étudier la corrélation entre
l’expression du VEGF-C, la lymphangiogenèse et l’évolution cliniques des cancers colorectaux.
L’expression du VEGF-C est corrélée à l’existence de
métastases lymphatiques (p < 0.05) ; aucun corrélation
avec le sexe, la différenciation histologique, l’invasion pariétale et le stade TNM des tumeurs n’a été mise en évidence.
Le VEGF-C est le premier facteur lymphangiogénique
identifié ; il pourrait être considéré comme un nouveau facteur pronostique du cancer colorectal. En
effet, son expression serait corrélée à l’envahissement ganglionnaire et peut-être aux capacités
métastatiques de ces tumeurs. Le VEGF-C agit sur les
cellules endothéliales lymphatiques via le VEGFR-3.
En retour, ces cellules sécrèteraient des chémokines
qui stimuleraient les cellules tumorales, et favoriseraient leur passage dans les vaisseaux lymphatiques.
Références
[1] JIA Y.T., LI Z.X., HE Y.T. et al. Expression of vascular
endothelial growth factor-C and the relationship between lymphangiogenesis and lymphatic metastasis in
colorectal cancer. Worl J Gastroenterology 2004; 10
(22):3261-63
[2] Price N. Vascular Endothelial Growth Factors C et D
in Colorectals Cancers. Clinical Colorectal Cancer May
2004; 23-25
PROFILS PROTÉOMIQUES
ET RÉSISTANCES DU
CANCER COLORECTAL
AU TRAITEMENT PAR
ANTICORPS ANTI-EGFR
Figure 1. La famille des récepteurs VEGFR,
leurs différents ligands spécifiques et leur activité
Matériels et méthodes : Les tumeurs du côlon
(13 cas) et du rectum (43 cas) de 56 patients opérés
entre 2001 et 2002 dans la province chinoise d’Hebei
sont étudiées (2 stades I ; 17 stades II ; 34 stades III ; 3
stades IV). L’expression du VEGF-C est recherchée par
une technique immunohistochimique ; elle est positive
si au moins 10 % des cellules tumorales sont marquées.
La vascularisation lymphatique est mise en évidence par
une technique immuno-enzymatique [5’-nucléotidasephosphatase alcaline (5’-Nase-ALPase)], ce qui permet
d’évaluer la densité vasculaire lymphatique.
Résultats : Dans la muqueuse colique normale, le
VEGF-C n’est pas exprimé. En revanche, il est présent
dans le cytoplasme des cellules tumorales de 66.7 % des
patients. A la différence des vaisseaux lymphatiques
péritumoraux (gros calibre, paroi fine, lumière irrégulière), la vascularisation lymphatique intratumorale a un
aspect « tubulé ». Les vaisseaux péritumoraux seraient
impliqués dans la croissance tumorale, alors que la vascularisation intratumorale favoriserait le processus
métastatique.
La densité vasculaire lymphatique est plus importante
dans les tumeurs VEGF-C positives (25.16 ± 7.52) que
dans les tumeurs VEGF-C négatives (17.14 ± 67.22) (p
= 0.04). Cette lymphangiogenèse n’est pas observée
dans le tissu normal ou dans les adénomes coliques.
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
Christine REBISCHUNG
(CHU Grenoble)
Le récepteur à l’EGF (Epidermal Growth Factor) est
exprimé par environ 70 % des tumeurs colorectales. La
voie de signalisation médiée par ce récepteur est spécifiquement inhibée par l’anticorps chimérique mAb C225
(Cetuximab = Erbitux®). Administré en monothérapie,
ce traitement est efficace chez un nombre limité de
patients, ce qui suggère l’existence de mécanismes de
résistance qui interfèrent avec la voie de transduction
propre à l’EGFR. L’objectif de cette étude est d’identifier des protéines impliquées dans la résistance au
C225. Pour cela, deux lignées cellulaires de cancer colorectal qui expriment fortement l’EGFR mais dont la
sensibilité au C225 est radicalement différentes, ont été
sélectionnées (lignées Caco2 et HRT-18) et leur profil
protéomique a été établi.
Matériels et méthodes : L’expression de l’EGFR sur les
lignées cellulaires Caco2 et HRT-18 est étudiée par cytométrie de flux. Les cellules sont ensuite mises en incubation avec l’anticorps anti-EGFR et leur indice de prolifération est déterminé. Parallèlement, la phosphorylation de
l’EGFR est évaluée par Western Blot. Après extraction
protéique, le profil protéomique de chacune des lignées
est déterminé. Les protéines spécifiquement mises en évidence sont identifiées par spectrométrie de masse.
Résultats : Les deux lignées cellulaires montrent une
forte expression de l’EGFR et une forte capacité à lier
l’anticorps anti-EGFR. Après 72 heures d’incubation
avec le C225, seules 56 % des cellules de la lignée Caco-2
sont encore actives alors que la croissance des cellules
11
HRT-18 n’est pas affectée. Après analyse protéomique
de ces deux lignées, 14 protéines susceptibles d’expliquer la résistance au C225 ont été identifiées ; elles
appartiennent à différentes familles structurelles et
fonctionnelles et sont toutes impliquées dans des voies
métaboliques (protéines de détoxification, enzymes du
métabolisme, protéines du cytosquelette, régulateurs du
cycle cellulaire, chaperonnes, protéines à activité canal
calcique). Parmi elles, la protéine 27 du choc thermique
serait également impliquée dans la résistance à la
chimiothérapie.
La détermination du profil protéomique de ces deux
lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles (Caco-2)
ou résistantes (HRT-18) au Cetuximab a permis
d’identifier des protéines impliquées dans l’efficacité de
cet anticorps anti-EGFR. Les implications cliniques de ces
résultats sont difficiles à envisager pour le moment, du
fait de la complexité des mécanismes d’échappement
aux inhibiteurs de la transduction du signal cellulaire.
Référence
SKVORTSOV S., SARG B., LOEFFLER-RAGG J. et al.
Different proteom pattern of epidermal growth factor
receptor-positive colorectal cancer cell lines that are
responsive and nonresponsive to C225 antibody treatment. Mol Cancer Ther 2004 ; 12 (3):1551-58
CETUXIMAB ET POSITIVITÉ
DES RÉCEPTEURS À L’EGF :
LA FIN D’UN DOGME !
Geneviève MONGES (Marseille),
P. ARTRU (Lyon)
Contexte : Le Cetuximab est un anticorps monoclonal
dirigé contre le récepteur de l’Epidermal Growth Factor
(EGFR). Celui-ci est largement surexprimé dans de
nombreuses lignées de cellules cancéreuses, et son activation induit un double signal de prolifération cellulaire
et d’inhibition de l’apoptose. Depuis l’été 2004, le
Cetuximab est commercialisé en France dans le traitement du cancer colorectal métastatique résistant à une
chimiothérapie à base d’Irinotécan. Il a été démontré
dans cette situation que, couplé à l’Irinotécan, il permettait d’obtenir des taux de réponse de près de 25 %
et un contrôle tumoral durable chez plus de 50 % des
patients [1]. Selon les termes de l’AMM, l’utilisation du
Cetuximab est réservée aux tumeurs présentant une
expression d’EGFR en immunohistochimie (IHC),
imposant un screening préalable des patients. Il avait
pourtant, d’emblée, été constaté l’absence de corrélation entre efficacité et intensité du marquage en IHC.
Résultats : L’équipe du Mémorial présente ici les
résultats de patients, tous traités par Cetuximab en association à l’Irinotécan (à l’exception de deux malades
traités en monothérapie) en dehors de tout essai clinique [2]. Sur les 53 premiers patients, 16 (soit 30 %)
étaient considérés comme négatifs pour EGFR en IHC.
Parmi ces derniers, 4 soit 25 % ont présenté une
réponse partielle (diminution de plus de 50 % du diamètre des cibles). Si l’effectif est trop faible pour établir
des corrélations, il faut noter que 2 des 4 patients EGFR
négatifs et répondeurs n’ont présenté aucune toxicité
cutanée alors que, classiquement, cette toxicité est corrélée de façon positive à la réponse au traitement.
12
Commentaires : L’équipe du Mémorial avance plusieurs hypothèses pour expliquer ce taux de réponse
élevé chez des patients EGFR négatif en IHC :
– la faiblesse de la technique d’IHC dont les modalités
techniques, et même l’interprétation restent très délicates ;
– l’existence d’une expression potentiellement différente de l’EGFR entre tumeur primitive (sur laquelle le
test est souvent réalisé) et tissu métastatique (cible
effective du traitement), comme cela a été récemment
rapporté dans Journal of Clinical Oncology [3] ;
– l’existence de différentes sous-classes de récepteurs,
le test d’IHC étant dirigé contre une sous-classe, ayant
peut-être une moindre importance physiopathologique.
En revanche, dans une lettre récente, il a été rapporté [4]
une absence quasi systématique de mutation pour du
récepteur EGF-R dans les adénocarcinomes colorectaux
(1 mutation pour 296 cancers testés), ce qui ne permet
pas d’envisager cette piste pour sélectionner les patients
(comme cela est le cas pour les cancers du poumon).
Quoi qu’il en soit, les auteurs concluent qu’il ne paraît
plus licite de subordonner la prescription (et le remboursement) du Cetuximab à la positivité de la
recherche d’EGFR en IHC comme l’AMM nous l’impose
actuellement. Il reste donc à définir une autre technique qualitative ou quantitative pour caractériser les
tumeurs susceptibles de répondre au Cetuximab.
Références
[1] CUNNINGHAM D. et al. Cetuximab monotherapy and
cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351:337-45
[2] CHUNG K.Y., SHIA J., KEMENY N. et al. Cetuximab
shows activity in colorectal cancer patients with
tumors that do not express the EGFR by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005; 23:1803-10
[3] SCARTOZZI M., BEARZI I., BERARDI ROSSANA, MANDOLESI A., FABRISG., CASCINU S.
J Clin Oncol 2004; 22:4720-4726
[4] BARBER et al. N Engl J Med 2004; 351:2883
NOMBRE DE COPIES DU GÈNE D’EGFR :
ENFIN UN MARQUEUR PRÉDICTIF
DE RÉPONSE AUX TRAITEMENTS ANTI-EGFR
DANS LE CANCER COLORECTAL
MÉTASTATIQUE ?
G. LLEDO, P. ARTRU (Lyon)
Il semble actuellement unanimement admis que la surexpression d’EGFR (Epidemial Growth Factor
Receptor) en immunohistochimie (HIC) n’est, en
aucune façon, corrélée à l’efficacité de cette drogue
dans le cancer colorectal métastatique (CCRM) [1].
Cependant, la positivité d’EGFR en IHC conditionne
toujours, selon les termes de l’AMM, la prescription du
Cetuximab, seul anticorps monoclonal anti-EGFR
commercialisé.
Il reste cependant souhaitable de pouvoir disposer d’un
marqueur prédictif de réponse, autant pour éviter de
soumettre des patients à la faible espérance de vie à une
drogue potentiellement toxique pouvant affecter leur
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
qualité de vie, que pour d’évidentes raisons économiques. En situation adjuvante et pour les mêmes raisons, ce type de traitement ne pourra trouver sa place
qu’à cette condition.
La recherche de mutations d’EGFR prédictives de la
réponse aux anti-EGFR, comme cela est possible en cas
de tumeurs pulmonaires non à petites cellules, ne peut
s’envisager dans le CCRM puisque celles-ci n’y sont
que très exceptionnellement présentes (1 cas sur 300
environ) [2]. La recherche de certains polymorphismes
d’EGFR (répétition du dinucléotide CA sur l’intron 1
et HER-1 R497K) semble plus prometteuse comme
l’atteste une récente étude portant sur une série de
cancers rectaux opérés après radiochimiothérapie
néoadjuvante [3].
Il est par ailleurs connu que la surexpression d’EGFR
dans le CCR est possiblement liée à un phénomène
d’amplification génique. La recherche du nombre de
copies du gène d’EGFR par la technique « FISH » (fluorescence in situ hybridation), soumise à beaucoup moins
d’aléas méthodologiques que l’HIC, pour des raisons de
bien meilleure stabilité de l’ADN que des protéines, faisait donc figure de candidat sérieux au rôle de marqueur
prédictif de l’efficacité des anti-EGFR. Les résultats
d’une étude de cohorte italienne publiés dans Lancet
Oncology, en avril 2005, semblent bien corroborer ces
notions théoriques [4].
Trente et un (31) patients porteurs d’un CCR métastatique, traités après échec des chimiothérapies conventionnelles par anticorps anti-EGFR (Cetuximab ou
Panitumumab) ont été testés par la technique « FISH ».
Parmi les 10 patients répondeurs, 9 présentaient une
positivité de ce test avec une élévation du nombre de
copies du gène d’EGFR. En revanche, parmi les 21
patients stables ou progressifs sous traitement antiEGFR, seulement 1 présentait une telle positivité au
test « FISH ». Ceci représente une différence très significative malgré l’effectif restreint de cette cohorte (p
< 0.0001). Une étude in vitro complète élégamment la
démonstration : sur des lignées de cellules de cancers
colorectaux soumises au Cetuximab, seules celles affichant une amplification du gène d’EGFR voyaient leur
prolifération inhibée.
DIAGNOSTIC ENDOSCOPIQUE
ET ANGIOGENÈSE TUMORALE
R. LAMBERT (Lyon)
La chromoscopie est indispensable pour analyser la
morphologie faiblement élevée ou déprimée de lésions
néoplasiques débutantes. Il ne faut cependant pas négliger la première phase de détection avant coloration pour
l’identification de zones à surface ou couleur irrégulière.
Il faut aussi rechercher en transparence à travers l’épithélium, les anomalies du réseau vasculaire superficiel.
Une application particulièrement intéressante est le diagnostic des petits cancers de l’œsophage. Les boucles
vasculaires, en épingle à cheveux, irriguent les papilles
de l’épithélium malpighien normal. La progression de la
néoplasie intraépithéliale, de bas grade puis de haut
grade, s’accompagne de déformations croissantes des
vaisseaux. L’analyse de ces anomalies est plus précise
lorsque l’on utilise la magnification ou la technique de
l’imagerie en bandes étroites. A titre d’exemple, voici
une image d’un cancer malpighien intraépithélial (m 1)
mesuré à 1 mm de diamètre sur la pièce de mucosectomie. Il s’agit d’une lésion détectée par Haruhiro Inoue
dans l’œsophage d’après l’aspect vasculaire :
– sur l’image ci-dessous en haut : vision endoscopique
normale sans coloration ; il y a quelques plaques d’acanthose glycogénique en aval de la lésion ;
– sur l’image ci-dessous en bas en magnification et sans
coloration : déformation caractéristique du cancer ;
vaisseaux organisés en pelotons.
La réponse aux thérapeutiques anti-EGFR semble
donc présenter une base génétique de type amplification du gène d’EGFR, le nombre de copies de ce
gène abordé par la technique FISH pouvant représenter, quant à lui, un excellent marqueur prédictif d’efficacité de ces drogues. Une confirmation de ces données par de nouvelles études aux effectifs plus larges
et si possible prospectives est cependant souhaitable
avant toute conclusion définitive.
Références
[1] CHUNG K.Y., SHIA J., KEMENY N. et al.
Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients
with tumors that do not express the EGFR by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005; 23:1803-10
[2] BARBER et al. N Engl J Med 2004; 351:28-83
[3] ZHANG W. et al. Clin Cancer Res 2005; 11:600-605
[4] MORONI M. VERONESE S. BENVENUTI S. et al.
Gene copy number for epidemial growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR traitment in colorectal cancer: a cohort study. Lancet
Oncol. Published on line April 14, 2005
Cancéro Digest 0.6 - mai 2005 - Supplément à la Lettre du CREGG
13
Fiche pratique Avastin®
G. LLEDO
Bevacizumab ou Avastin®
5 mg/kg/14 jours
• Pas de réduction de dose :
arrêt provisoire ou définitif si toxicité
• Pas de bolus ou de perfusion rapide
• Pas de mélange avec glucosé
Presta et al. Cancer Res 1997; 57:493-9
• Anticorps monoclonal chimérique anti-VEGF
• Se lie avec une haute affinité à toutes les isoformes de VEGF
• Humanisé à 93 % (murin à 7 %)
Les termes
de l’AMM
•
•
•
•
Cancer colorectal métastatique
Non prétraité
En association avec 5FU
Avec ou sans Irinotécan
Tolérance
•
•
•
•
•
•
•
Perforations gastro-intestinales
Retard à la cicatrisation des plaies
HTA
Protéinurie
Thromboembolies artérielles
Hémorragies
Insuffisance cardiaque
Durées de perfusion
1re
administration
90 mn
Bonne tolérance
2e administration
60 mn
Bonne tolérance
3e administration
30 mn
Contre-indications
•
•
•
•
•
Hypersensibilité au produit ou à l’un des excipients
Hypersensibilité à d’autres AC recombinants humains ou humanisés
Métastases non traitées du SNC
Grossesse
Enfants et adolescents
Précautions d’emploi
• Précautions particulières si Ulcère gastroduodénal
évolutif, Diverticules, MICI, Tumeur digestive en
place sténosante.
• Après une intervention chirurgicale lourde : attendre
au moins 28 jours ou la cicatrisation totale pour
initier le traitement. En cas d’intervention chirurgicale planifiée, suspendre le traitement.
• Contrôle tensionnel systématique avant chaque
cure. Suspendre l’utilisation d’Avastin® jusqu’à normalisation tensionnelle en cas de survenue d’une
HTA en cours de traitement.
• Analyse d’urine à la bandelette recommandée avant
et au cours du traitement. En cas de positivité >
2 croix, protéinurie des 24 h. En cas de syndrome
néphrotique, arrêt définitif du traitement.
• Contre-indication en cas d’événements thromboemboliques artériels. Arrêt définitif d’Avastin® si
survenue d’un événement de ce type en cours de
traitement.
• Précautions en cas d’utilisation d’un traitement anticoagulant et de coagulopathie.
• Vérification de la fonction myocardique avant traitement en cas d’antécédent vasculaire, de traitement
par anthracycliques ou de radiothérapie thoracique.
• Aucune donnée de tolérance ou d’efficacité en cas
d’insuffisance hépatique ou rénale.
Cet ouvrage contient des informations médicales pouvant ne pas être en totale conformité avec les monographies internationales en vigueur
dans certains pays. Les Editions ALN recommandent de se référer au texte officiel des Autorisations de Mise sur le Marché des produits
concernés pour disposer d’une information validée par les autorités médicales (exemple : dictionnaire VIDAL).
Lyon - Palais des congrès
Vendredi 10 juin 2005
JOURNÉE DE PRINTEMPS
Accueil (9 h 30)
Repas (12 h 30 - 14 h 00)
P. Rougier
Session 1 (9 h 45 - 10 h 45)
Session 3 (14 h 00 - 15 h 30)
Cancer du pancréas :
quelles stratégies en 2005 ?
News de l’ASCO 2005
Modérateurs : C. Partenski (Lyon),
J.-F. Seitz (Marseille)
N Traitements adjuvant et néoadjuvant : Quel standard en
2005 ? Quelles voies pour la recherche clinique ?
P. Hammel (Paris) : 10 + 5 mn
N Résécabilité secondaire des formes initialement non résécables : Critères de sélection, moyens et résultats
A. Sa Cunha (Bordeaux) 10 + 5 mn
N Formes localement avancées non métastatiques :
Chimiothérapie et radiochimiothérapie :
Quelle est la séquence optimale ?
Françoise Mornex (Lyon) 10 + 5 mn
N Formes métastatiques : Quelles stratégies ?
C. Louvet (Paris) 10 + 5 mn
Modérateurs : M. Rivoire (Lyon),
P. Rougier (Boulogne)
N Thérapies ciblées
G. Lledo (Lyon) 15 + 5 mn
N Cancer du côlon
J. Taïeb (Paris) 15 + 5 mn
N Cancer du rectum
P. Artru (Lyon) 10 + 5 mn
N Cancer de l’œsophage
P. Michel (Rouen) 10 + 5 mn
N CHC – TNE – GISTs
Catherine Lombard-Bohas (Lyon) 10 + 5 mn
Pause (15 h 30 - 16 h 00)
Pause (10 h 45 - 11 h 15)
Session 2 (11 h 15 - 12 h 30)
Modérateur : N. Stremsdoerfer
(Bourgoin Jallieu)
N Toxicités cutanées des anti-EGFR :
Présentation, physiopathologie, prise en charge
S. Dall (Lyon) 15 + 5 mn
Session 4 (16 h 00 - 17 h 00)
Le cancer de l’estomac
en 2005
Modérateurs : P. Lasser (Villejuif),
O. Bouché (Reims)
N Dépistage du cancer colorectal en France. Où en est-on en
2005 ? A propos de l’expérience pilote des Bouches-duRhône
Y. Rinaldi (Marseille) 10 + 5 mn
N A propos du curage : importance du nombre de ganglions prélevés
L. Bedenne (Dijon) : 15 + 5 mn
N Au-delà des approches chirurgicales et radiologiques,
existe-t-il un traitement médical du CHC ?
J.-C. Barbare (Compiègne) 10 + 5 mn
N Traitements néoadjuvants : Quels candidats ?
Quels protocoles ?
M.Ychou (Montpellier) : 15 + 5 mn
N La consultation d’annonce
P. Rougier (Boulogne) 10 + 5 mn
N Quelles nouveautés en chimiothérapie palliative ?
Christine Rebischung (Grenoble) 15 + 5 mn
Inscription : Médecins : 60 euros – Internes et CCA : gratuit
Bulletin d’inscription et règlement (chèque au nom de la FFCD) à adresser à :
IOC-med – BP 3032 – 69396 Lyon Cedex 03