atb : mecanismes de resistances

LEFEBVRE Martin et LE BACCON Flore-Anne
27/09/2011
Samer Kayal
Microbio, Bactério, ATB : Mécanismes de résistance, résistance acquise et élements génétiques mobiles
(suite des ATB)
ATB : MECANISMES DE
RESISTANCES
L’ATB doit passer une membrane externe puis l’espace périplasmique puis la membrane interne
puis le milieu intracellulaire pour y trouver sa cible.
Il existe trois principaux mécanismes de résistances :
-
Imperméabilité (exemple : peniG) : soit il ne rentre pas, soit rentre mais expulsé par pompes
à efflux (elles ne sont pas destinées aux ATB en particulier mais expulsent en masse)
Destruction enzymatique de l’ATB (exemple : beta lactamases dans espace périplasmique,
parfois dans cytoplasme)
Modification de cible (mutation – absence – substitution)
I-Généralités
Question possible en QCM !!! : donner un ATB pour lequel GRAM + et GRAM – sont résistantes
respectivement
Résistance : une souche est dite résistante à un ATB si elle est capable de croitre en sa présence
(Concentration Minimum Inhibitrice significativement supérieure à celle des souches sauvages) La
résistance peut être naturelle (innée) ou acquise de novo.
Beaucoup d’ATB n’agissent que sur les bactéries en voie de croissance (exemple : beta lactamines
peu actives sur les bactéries quiescentes)
In vivo les bactéries peuvent être protégées (biofilms, micro colonies, parasitisme intracellulaire)
Les cibles des ATB peuvent disparaitre in vivo (expression ou répression gène) exemple :
streptocoques déficients des endocardites.
Accessibilité du site infecté par les ATB prescrits (os, cerveau, immunodéprimés…)
Les défenses naturelles de l’hôte sont indispensables à la guérison.
L’activité in vitro n’est qu’un guide pour le traitement in vivo et ne garantit pas son efficacité.
Une bactérie est un organisme vivant donc il peut gérer l’expression de ses gènes et ne pas exprimer
la cible. Il faut toujours juger sur le terrain.
Résistance naturelle ou innée : A BIEN CONNAITRE, POSSIBILITE DE QCM
Certaines espèces bactériennes sont naturellement résistantes à certains ATB et présentes chez la
majorité des souches (appelées sauvages)
-
Cibles peu accessibles (Bactéries à Gram Négatif ou BGN sont imperméables aux
macrolides et glycopeptides comme vancomycine) POSSIBILITE DE QCM
Enzymes présentes naturellement dans chromosomes (Penicillases ou Pases,
Cephalosporinases ou Cases, Carbapénemases)
Cible absente (mycoplasmes car pas de paroi donc pas de PG et beta lactamines)
Cibles non affines : Bactéries à Gram Positif ou BGP et acide nalidixique (efficace
seulement sur GRAM -)
Tableau des phénotypes à ne pas retenir ! Juste pour avoir une idée que les bactéries ne se
comportent pas toutes de la même manière. Mais il sera à savoir par cœur de chez par cœur quand
on sera interne et qu’on prescrira…
Résistance acquise :
La souche sauvage a le phénotype de résistance chez 95 % des bactéries. La résistance acquise est
l’apparition d’une résistance ou d’un méca de résistance inexistant chez la souche sauvage, c’est-àdire chez 95% des bactéries.
-
Imperméabilité empêchant d’atteindre cible (modification des porines, système d’efflux)
Acquisition d’une enzyme capable d’hydrolyser ATB (beta lactamases, dépression d’une
Case)
Modification de la cible avec diminution de l’affinité pour l’ATB (mutation)
Substitution de la cible avec acquisition de nouvelles PLP (pneumocoques) ou DHFR sans
affinité pour cotrinoxazole.
Plusieurs familles de pompes à efflux existent.
Une pompe à efflux peut toucher plusieurs familles d’ATB (surtout BGN)
II-Résistance aux β lactamines
A- Naturelles
-
BGN (peniG et peniV)
Entérocoques et listeria resistants aux cephalosporinases
CG+ et germes anaérobies résistants à aztreonam
B- Acquises
-
Synthèse des beta lactamases (Pase, Case, carbapénemases)
Modification cible (PLP) exemple : PLP2a qui existe pour le SARM (peniM n’est plus
efficace)
Imperméabilité ou pompes à efflux
1) β lactamases
Elles hydrolysent les beta lactamines, les naturelles sont très nombreuses dans le monde bactérien.
Les BGN en ont des périplasmiques tandis que les BGP les sécrètent dans l’environnement
bactérien.
a- Penicillases
Appelées aussi dans les livres beta lactamases
Inhibée par inhibiteur des beta lactamases : Acide clavulanique, sulbactam
b- Cephalosporinases
Uniquement pour BGN
Inductibles : gène présent mais expression réprimée
Ou déréprimées (exprimées en permanence)
c- Carbapénémases
Acquises (uniquement BGN)
Pose de plus en plus de problèmes dans la thérapeutique et en épidémio
Plusieurs mécanismes peuvent être associés dans une seule couche bactérienne.
III-Résistance acquise pour ATB agissant au
niveau de la paroi
A- Glycopeptides
Rare mais inquiétante
Si c’est une résistance naturelle c’est car la liaison DAla-DAla qui n’existe pas (exemple : dans les
lactobacilles).
Elle est acquise par exemple dans les souches épidémiques d’entérocoques vancorésistantes par
acquisition des gènes van ou en synthétisant des précurseurs de faible affinité pour les
glycopeptides. Risques : endocardite, septicémie
Sélection d’entérocoques mutés par l’ATB
B- Fosfomycine
Sélection de mutants résistants fréquente donc à ne pas administrer en monothérapie !!
Modification de système de transport transmembranaire
C- Anti tuberculeux
Isoniazide, pyrazinamide
Résistance acquise est toujours de nature chromosomique avec imperméabilité au produit ou
dégradation enzymatique (mais plutôt rare).
IV-Résistance acquise pour les ATB inhibant la
synthèse protéique
A- Aminosides
Enzymes les modifient (mais ne les détruisent pas !!) pour les rendre inefficaces en ajoutant un
groupement (phosphoryl, adenyl ou glycosyl) +++
B- Chloramphénicol
Modification par acquisition du gène cat (chloramphénicol acétyl-transférase) ou imperméabilité
par efflux.
C- Tétracyclines
Augmentation du système d’efflux ou modification de cibles (protection des ribosomes)
D- Acide Fusidique
Mutations quand monothérapies
Modification de la cible
RAPPEL !! : les 3 ATB à ne jamais donner en monothérapie (sélection de mutants)
-
Rifamycine
Acide fusidique
Fosfomycine
E- Macrolides
Altération de la cible bactérienne (le plus souvent)
Diminution de la concentration cellulaire de l’ATB (système d’efflux)
Inactivation de l’ATB (plus rare)
V-Résistance acquise pour les ATB inhibant la
synthèse des acides nucléiques
Rifamycine
Mutations rares pour les nitro-5 imidazolés
Important à retenir : quinolone : mutation (modification de la cible) surtout sur ADN gyrase et
topoisomérase IV. Imperméabilité (défaut de porine et mécanisme d’efflux)
Il faut retenir surtout la partie sur les béta lactamines, pour les autres connaitre les principaux
mécanismes qui seront à connaître pour le TP et revus en TP.
RESISTANCE ACQUISE : ACQUISITION
DE NOUVEAUX GENES ET MUTATIONS
ELEMENTS GENETIQUES MOBILES
L’acquisition de nouveaux gènes est une méthode de transmission horizontale de bactérie en
bactérie. Comme le nouveau est acquis, il est transféré par export. Cela représente le principal
risque pour les épidémies et maladies nosocomiales.
Les mutations sont une méthode de transmission verticale de la bactérie à ses bactéries filles lors
des divisions.
Mutations : cf cours M1 (faux sens, non sens, silencieuses…)
Attention : les ATB ne sont pas responsables des mutations, ils sélectionnent les mutants ( pas de
favorisation de mutants) Exception : quinolone avec l’ARN.
Il faut 108 à 104 générations pour modifier le génotype et encore 108 à 1011 mutations pour modifier
le phénotype et obtenir un mutant phénotypiquement.

Mutation et intérêt d’association de deux ATB : en augmentant le nombre des ATB, on
élargit le spectre et on élimine beaucoup plus de bactéries (cf. diapo)
La mutation peut survenir sur une cible, une enzyme ou une cible de substitution.

Elements génétiques mobiles :
-
-
Plasmides : entrent dans bactérie, peuvent être intégratifs ou non, peuvent être conjugatifs
(avec pili sexuel qui transfèrent le plasmide à une autre espèce par conjugaison) ou de
résistance, ou de virulence, ou pour le clonage
Transposons : ce sont des élements transposables avec bouts d’ADN insérés dans le CR avec
une séquence d’insertion simple
Intégrons : intégrent gènes dans ADN

ATB bactériostatique ou bactéricide ?
-
CMI = Concentration Minimale Inhibitrice
Bactériostase : inhibition avec plateau suivant le temps et la concentration
Bactéricide : tue suivant le temps et la concentration

A lire dans diapo pour info : quelques règles pour prescription ATB