LES ANTIBIOTIQUES : MODE D`ACTION I-Introduction et

LE BACCON Flore Anne
LEFEBVRE Martin
27/09/2011
Microbiologie , Bactériologie, Les antibiotiques : mode d’action, mécanismes de résistances, par
Samer Kayal
Cours très important, Diaporama complet et liste des ATB disponibles sur l’ENT (Bureau, espace
documents puis il faut rajouter l’onglet Bactériologie)
LES ANTIBIOTIQUES : MODE
D’ACTION
I-Introduction et historique
Les antibiotiques (ATB) sont utilisés dans le cadre des pathologies infectieuses.
Chaque ATB a ses particularités (suivant les tissus, le type de bactérie etc…).
La liste des ATB comprise dans un guide est disponible sur l’ENT.
Il est important de comprendre comment les ATB agissent (mécanisme d’action),
pourquoi certaines bactéries sont résistantes, et comment ces résistances varient (acquisitions,
mutations).
La découverte des ATB date de 1930 avec Fleming, Chain et Florey qui obtiendront
un prix Nobel en 1945. Ils découvrent que des substances anti microbiennes sont sécrétées par
d’autres micro-organismes. Cela révolutionne le traitement des maladies infectieuses.
Les bactéries résistantes aux ATB le sont déjà à la base. L’ATB permet juste de
sélectionner les mutants.
Définition :
L’ATB est une substance naturelle ou de synthèse, inhibant la bactérie
(bactériostatique)
ou
la
détruisant
(bactéricide).
Classement :
-Selon
la
structure
-Selon le mode d’action : +++
chimique
(à
oublier)
-inhibition de la synthèse des parois
-blocage de la synthèse des protéines
-blocage de la synthèse des Ac. Nucléiques
-fonctionnement de la membrane cytoplasmique
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Les bactéries inhibant la synthèse d’ADN agissent donc sur l’ARN et les Ac. Nucléiques. Les
β-lactamines, pénicilline ont un effet bactéricide car elles inhibent la synthèse de la paroi.
Les bactéries inhibant la synthèse des protéines se fixent sur les ss-u ribosomales et ont un
effet
principalement
bactériostatique.
Celles
détruisant
la
membrane
sont
principalement
bactéricides.
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II-Inhibiteurs de la synthèse des parois des
bactéries.
Ac mycoliques, sont des antituberculeux exclusifs
A-
Les β-lactamines
(A connaitre en priorité)
C’est la famille la plus vaste et la plus complexe, ainsi que la plus importante.
La structure active se compose d’un noyau de β-lactame. (la structure chimique n’est pas à
apprendre).
Les modifications de la structure donnent 3 classes de β-lactamines :
-Pénicillines (C, G, V, M, A)
-Cephalosporines (de première, deuxième et troisième génération : C1G, C2G et C3G.)
-Carbapenèmes (à spectre élargi)
Mécanisme d’action :
- Bactéricide
- Agit par inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne
- Cible : fixation sur la transpeptidase (PLP ou PBP), fixées à la membrane interne. La
fixation à la PLP se fait par une liaison covalente. La PLP est spécifique des espèces
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bactériennes. La pénicilline chimique n’a pas la même affinité pour chaque bactérie. Il y a
blocage de l’activité enzymatique de la transpeptidase donc il n’y a plus de formation de PG.
Chez GRAM +, la diffusion est facile à travers les peptidoglycanes (PG), l’efficacité est donc
importante.
Chez les GRAM -, il faut traverser la membrane externe par l’intermédiaire des porines. Les
BGN (Bactéries GRAM Négative) sont naturellement résistantes à certaines pénicillines.
1- Les pénicillines
a- Pénicilline G
Contre GRAM +, voie parentérale
b- Péni V
Contre GRAM +, par voie orale. (Oracilline ®)
Les péni G et V sont efficaces contre les BGN.
c- Péni A
= aminopénicilline. ->Amoxicilline (Clamoxyl ®)
d- Péni M
= méthicilline, oxacilline. Elle résiste aux pénicillinases et c’est un bon anti-staphylococcique
(+++).
e- Carboxypénicilline
tricarcilline
f- Uréidopénicilline
Pipercacilline
Ces deux derniers ont des spectres plus larges.
2- Céphalosporines :
Elles ont un spectre d’action beaucoup plus large. Elles ne sont pas détruites par les
pénicillinases mais peuvent être détruites par les BLSE ( β-lactamases à spectre élargi) et sont
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détruites par les céphalosporinases. Les BLSE posent un problème puisque ce sont des
pénicillinases dont le spectre d’hydrolyse agit également sur les céphalosporines.
Les
C1G : cefalotine, cefaclor
différentes
céphalosporines :
C2G : céfoxitine, xéfamandol, céfuroxime
C3G : céfotaxine, céftriaxone, ceftazidine. (à connaitre)
Il existe maintenant des céphalosporines de 4e génération. Le spectre et l’efficacité
augmentent avec les générations. La ceftazidine est à part, et agit sur la PLP exprimée par
pseudomonas.
3- Carbapenèmes :
Ils ont un spectre très large. Ils éliminent tout de façon non spécifique mais peuvent laisser ce
que l’on cible. Les BGN, BGP et bactéries anaérobies y sont sensibles.
Ils sont insensibles aux pénicillinases, aux BLSE et aux céphalosporinases. +++
Il ne faut pas les utiliser trop souvent sinon on isole des mutants avec de grandes résistances et
ils
ne
sont
alors
plus
utilisables.
Ils sont peu stables chimiquement, ne sont pas absorbés par voie digestive.
Les molécules les plus utilisées sont :
-
Imipenème : Tienam® (à retenir)
Méropénème
Doripénème, ertapénème
Elles résistent aux pénicillinases et aux BLSE mais sont détruites par des carbopénèmases qui
étaient rares jusqu’ici et qui sont de plus en plus présentes (endobactéries et pseudomonas).
4- Résistances aux β-lactamines
a- Résistances naturelles
Des BGN aux péni G et V
Des entérocoques et listéria aux céphalosporines de 3e génération (C3G)
Des CocciG+ et germes anaérobies à l’aztreonam (Détail)
Des mycoplasmes (qui n’ont pas de paroi donc pas de PLP) aux β-lactamines
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b- Résistances acquises
Cela peut être du à la synthèse de β-lactamases +++, de pénicillinases, de cephalosporinases,
de carbapénèmases, ou à la modification de cibles (PLP) ou à l’imperméabilité ou à un
système d’efflux. Les enzymes cassent le noyau β-lactame.
5- Inhibiteurs de β-lactamases (pénicillinases)
Ce sont des substrats suicides, capables de se lier irréversiblement aux β-lactamases de type
pénicillinases, qu’ils neutralisent. Ils s’utilisent en association avec une pénicilline afin de
protéger
leur
activité.
- augmentin® : amoxicilline + Ac. Clavulanique
- Claventin® : Ticarcilline + Ac. Clavulanique
- Tazocilline® : Pipéracilline + tazobactam
Ils sont inactifs sur les autres β-lactamases : cephalosporinases et carbapénèmases.
NB : Dans les livres, les pénicillinases sont appelées β-lactamases et, les cephalosporinases et
carbapénèmases sont appelées β-lactamases à spectre élargi. Donc quand on parle de βlactamases, il se peut que cela signifie uniquement les pénicillases. Le prof ne jouera pas sur
les mots à l’examen et spécifiera l’enzyme.
B- Glycopeptides
Vancomycine et téïcoplanine +++
Ils attaquent la liaison des PG, formation d’un complexe DAla-DAla au niveau du dipeptide
terminal du PG.
Les ATB sont ici lentement bactéricides.
Toutes les BGN sont naturellement résistantes par imperméabilité puisque les molécules sont
trop grosses pour passer.
Ils sont actifs uniquement sur les BGP.
Ils sont non résorbés par voie orale et sont utilisés pour le traitement des colites
pseudomembraneuses. Il existe une toxicité rénale et auditive.
Les résistances acquises aux glycoprotéines sont rares. Il existe une souche épidémique,
vancomycine résistante.
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C-
Fosfomycine
Il est bactéricide. Il inhibe la première réaction de synthèse de la paroi en se fixant sur la
phosphoénol pyruvate transférase.
Il fait partie des 3 ATB à ne jamais donner seuls car il existe une sélection élevée de mutants
résistants. Le spectre concerne les BGP et les BGN et la diffusion est excellente.
III- Inhibition de la synthèse des Ac. Mycolique
(antituberculeux)
Isoniazide, pyrazinamide : ce sont des analogues structuraux du nicotinamide avec une action
exclusive sur les mycobactéries.
Ethambutol : Empêche le transfert des ac. Mycoliques vers la paroi. Actif uniquement pour
M. tuberculosis et M. bovis
Rifampycine
IV- Inhibiteurs de la synthèse protéique
La majorité sont des bactériostatiques.
-Les aminosides sont à retenir. Ils sont beaucoup utilisés mais ont une toxicité auditive.
-Le chorophénicol est peu utilisé maintenant dans les pays développés mais très utilisé dans le
tiers monde puis qu’il a un faible coût, mais a une toxicité médullaire.
-Les tétracyclines sont de bons ATB.
-Macrolides, lincosamides, streptogramines (MLS)
-La linézolide est nouvellement utilisé et la toxicité est controlée si le traitement a lieu sur un
temps court.
-Ac. Fusidique.
A-
Aminosides
Bactéricidie rapide +++
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La structure n’est pas à connaitre. (Sucre aminé lié avec pont glycosidique à noyau central,
aminocyclitol)
Le classement se fait en fonction des substitutions :
-groupe streptomycine : streptomycine + spectinomycine
-groupe néomycine : néomycine
-groupe kanamycine : kana, tobramycine (++), amikacine
-groupe gentamycine : genta, nétilmycine
Mécanisme d’action : la cible est la ss-u 30S du ribosome, par inhibition de la synthèse
protéique. Ils ne sont pas absorbés par voie digestive, uniquement par voie IV.
Ils ont une toxicité rénale et auditive, leur durée est donc limitée et nécessitent un contrôle
sérique. Ils possèdent une marge thérapeutique étroite.
B-
Phénicolés
Chloramphénicol, thiophénicol.
Ils possèdent une toxicité hématologique (Réversible pour le thiophénicol, pas pour le
chloramphénicol). Ils se fixent sur la fraction 50S du ribosome en empêchant la fixation de
l’ARNt.
Ils ont une très bonne diffusion tissulaire, sont actifs sur les BGN et BGP et ont une activité
bactériostatique.
C-
Tétracyclines
Minocyclines, tétracyclines, doxycyclines
Ils sont actifs sur les BGP et BGN par activité bactériostatique.
Ils agissent sur la ss-u 30S, possèdent une bonne résorption intestinale. Ils ont une très bonne
diffusion intracellulaire et sont donc actifs sur les bactéries intracellulaires (telles que
chlamydiae, mycoplasma ou brucella).
Ils sont contre indiqués chez les enfants de moins de 12 ans puisqu’ils entrainent chez eux une
attaque de la dentine à sa formation provoquant une dentition jaune.
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DMLS (Macrolides-LincosanidesStreptogramines)
Il existe trois familles de structures différentes avec des modes d’actions et des spectres
proches. Ils ont une activité bactériostatique par fixation à la ss-u ribosomique 50S.
La diffusion tissulaire et intracellulaire est excellente.
Il existe une résistance naturelle de nombreux BGN par imperméabilité à la membrane
externe.
1- Maclolides
Retenir ceux-là : Erythromycine, josamycine
Spectre : GRAM+ -> staphylocoque, streptocoque, corynébactéries…
Certains GRAM- (-> brucella, haemophilus)
 Legionella, campylobacter, helicobacter
Ils sont très actifs sur les bactéries intracellulaires (mycoplasma, chlamydiae, legionella,
pneumopathies atypiques)
2- Lincosamides
Lincomycine, clindamycine
Ils sont également actifs sur certains anaérobies (Bactéroïdes, fusobacterium).
3- Streptogramines ou synergystines
Peu utilisés,le prof est passé très vite là dessus.
E-
Ac. Fusidique
Il ne s’utilise jamais en monothérapie (il fait partie des 3). Il agit en formant un complexe
avec le facteur d’élongation et le ribosome. Il a une activité bactériostatique.
Spectre sur BGP (staphylocoque +++ notamment SARM)
Très bonne diffusion tissulaire.
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F-
Linezolide : (Zyvoxid®)
Il est de plus en plus prescrit mais il possède une toxicité plaquettaire, il ne faut donc pas
l’utiliser plus de 28 jours. Il agit sur BGP +++, certains entérocoques, mycobactéries et
staphylocoques. Il a une excellente biodisponibilité et agit sur la formation du complexe
ribosomal d’initiation.
V- Inhibiteurs de la synthèse des Ac. Nucléiques
A-
Sulfamides et trimethoprime
Quinolones
Rifamycine
Nitro-5-Imidazolés (Uniquement que anaérobies)
Sulfamides et trimethoprime
Ce sont des molécules de synthèse. Ils bloquent la dihydrofolate réductase (DHFR). Ils ont
une action bactériostatique et ont une association synergique avec les diaminopyridines.
Un médicament à retenir : Cotrimoxazole (Bactrim ®) = Sulfaméthoxazole + triméthoprime
On a une augmentation de l’activité et du spectre. Ils sont actifs sur BGN et BGP et certains
parasites dont toxoplasma et pneumocystis, ont une bonne absorption digestive et une bonne
diffusion tissulaire.
B- Quinolones
Ils ont une efficacité sur BGN et de plus en plus sur BGP, se fixent sur la topoisomérase, sont
bactéricides et agissent en inhibant la synthèse de l’ADN rapidement par association aux βlactamines.
Quinolones de première génération : Ac. Pipémidique (Pipram ®), le spectre est limité aux
BGN.
Fluoroquinolones : Le spectre est de plus en plus large sur BGN, BGP et mycobactéries.
Ofloxacine, ciprofloxacine, pefloxacine
Pour les quinolones, la diffusion est excellente et ils agissent sur les germes intracellulaires.
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C-
Rifamycines
Rifampicine
Ils bloquent la synthèse de l’ARN, par fixation sur l’ARN polymérase. Ce sont des anti
tuberculeux majeurs. Ils sont efficaces aussi sur les staphylocoques, streptocoques, N
méningitidis (Prophylaxie), Legionella pneumophila…
Ils ont une très bonne absorption digestive et tissulaire. On ne les donne JAMAIS en
monothérapie (sélection de mutants resistants fréquente car il y a une altération de la cible par
mutation chromosomique). La ryfampicine est un puissant inducteur enzymatique. Il faut faire
attention aux traitements associés (Anti rétroviraux, contraceptifs, AVK…).
D-
Nitro-5-Imidazolés
Métronidazole (Flagyl ®)
Ils fragmentent l’ADN suite à une étape de réduction uniquement chez les bactéries
anaérobies. Il n’y a quasiment pas de résistances.
VI- ATB agissant sur la membrane
Polymixines (Colistine et polymixine B)
Ce sont des polypeptides de 10 aa. Ils modifient la membrane externe en terme de
perméabilité. Ils sont actifs surtout sur les BGN aérobies. Quelques BGN sont naturellement
résistantes (proteus, Serratia). La résistance est acquise par modification des caractésistiques
de la membrane. Ce sont des bactéricides qui diffusent mal et qui ont donc une faible
biodisponibilité. Ils sont beaucoup utilisés en aérosol dans le cadre du traitement de la
mucoviscidose.
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