Cancer du sein
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Women’s Health Symposium Samedi, 25 mars 2017 Court-Saint-Etienne Nouvelles promesses contre le cancer du sein Martine J. Piccart-Gebhart, MD, PhD Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium Université Libre de Bruxelles Breast International Group (BIG aisbl), Chair a. Le contexte curatif C’est quoi un cancer du sein ? Progression tumorale 1 femme sur 8 développera un cancer du sein au cours de sa vie Les 10 tumeurs les plus fréquentes par sexe U. Veronesi De-escalation Surgeons can be proud! Radical mastectomy Modified radical mastectomy B. Fisher Breast conservation De-escalation in axillary surgery Axillary dissection for all Axillary dissection Sentinel node only only if SN+ if up to 2 + nodes No more axillary Surgery ? T1 or T2, No, Mo Veronesi, U. et al. N Engl J Med 2003 T1 or T2, No, Mo Giuliano A, Morrow M. Annals of Surgery 2016 T1, No, Mo Gentilini O et al The Breast 2012 The SOUND trial De-Escalation in Radiotherapy Selective towards Better Resource Management Duration in Days 35 30 25 20 15 10 5 0 Standard RT AWBI APBI IORT No RT AWBI – Accelerated Whole Breast Irradiation, APBI – Accelerated Partial Breast Irradiation, IORT – Intraoperative Radiotherapy Le traitement Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie/ hormonothérapie thérapie ciblée Local Systémique De moins en moins agressif De plus en plus agressif Maladie précoce “Ganglion négatif” Thérapie adjuvante ..... Maladie avancée ≈ 30% Stade 1 Stade 4 “Ganglion positif” ≈ 50% Incurable Stade 2 Stade 3 Thérapie hormonale, Chimiothérapie, Thérapie ciblée Adjuvant systemic therapy for breast cancer today The Age of Escalation Targeted therapy SX Chemo Targeted therapy RT Endocrine therapy Cure a substantial proportion of women Treatment duration : anywhere from 1 day to 15 years ! Le traitement systémique La « bombe » Les « missiles » La Chimiothérapie L’Hormonothérapie Trastuzumab Cellule cancéreuse en division Cellule cancéreuse porteuse de Réc.hormonaux (2 cancers du sein sur 3) Cellule cancéreuse HER2-positive (1 cancer du sein sur 5) Adjuvant systemic therapy for breast cancer today The Age of Escalation More Patients Treated Longer Drug Exposure Therapeutic Escalation More Drugs Chimiothérapie: bénéfice/risque Risques à long terme Bénéfice - Cancers secondaires - Toxicité cardiaque - Ménopause précoce - ↓ Fonction cognitive ↑ Survie (2 à 12%) Identifier pour quelles patientes le bénéfice est plus grand que les risques Qui a besoin d’un traitement? Quel traitement? Stade de la tumeur: taille et ganglions Marqueurs biologiques ER/PR HER2 Ki67 Grade histologique I – II - III Trois grand types de cancer du sein ER/PR négatif ER/PR positive HER2 positive La Chimiothérapie L’Hormonothérapie Trastuzumab Adjuvant! Online ? Ki67 15% Adjuvant! Online Ré-évaluation: Grade, Ki67 Grade 1 Ki67 <10% (R)Évolution de l’analyse moléculaire des cancers du sein 2000 ARNm signatures pronostiques 2017… Séquençage (portraits mutationnels) Microenvironnement tumoral Biopsie liquide L’ADN: gardien de l’information génétique L’ARN: le messager de l’information ADN ARN protéine Analyse du transcriptome « DNA microarrays » DNA microarray (puce à ADN) La classification moléculaire des cancers du sein Histologie Profils moléculaires Classification moléculaire: survies différentes… Différentes signatures Signatures pronostiques Grade génomique MammaPrint or the 70 gene profile ~4% die of breast cancer ~96% survive breast cancer N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002 Good signature Metastases: white=+ Tumor samples 70 prognosis genes ~50% die of breast cancer ~50% survive breast cancer Poor signature HIGH MammaPrint reveals the genes expressed in a tumour and its agressiveness Risk LOW Can safely avoid Chemo! The MINDACT study: Patient demographics N = 6,693 Median age = 55y Node 79% Node + 21% T1 tumours 72% Grade 2 49% HR positive 88% HER2+ 10% Discordant N=2745 N=1806 clinical High/ genomic High clinical Low/ genomic Low N=592 All were offered adjuvant endocrine therapy clinical Low/ genomic High N=1550 clinical High/ genomic Low Those were randomized to receive CT or not All were offered adjuvant chemotherapy (± endocrine therapy) Clinical outcome of the MINDACT population at 5y median follow-up DMFS in all 4 risk groups The « key » population of MINDACT ! Clinical outcome of the MINDACT population at 5y median follow-up Discordant risk groups: primary test Clinical High/Genomic Low Risk group (N = 1550) -> T2 54% -> N+ 48% The primary statistical test (DMFS at 5Y in those randomized NOT to receive chemo) (N = 644 eval.) -> Grade 3 29% Null Hypothesis: set at 92% Observed 5Y DMFS = 94.7% 95% CI ≈ 92.5 – 96.2% excludes 92% !!! Economies Economies Economies Economies GEPs Grade histologique 2? Tamoxifen for 5 Years EBCTCG Metanalysis Recurrence Breast-Cancer Mortality EBCTCG, Lancet 2011; 378:771-84. Hormonothérapie adjuvante Diminution du risque de cancer du sein contralatéral ! Adjuvant Endocrine Therapy strategies tested in postmenopausal women TAMOXIFEN X 5 years TAMOXIFEN X 2-3 years Aromatase Inhibitor X 3 - 5 years TAMOXIFEN X 5 years Aromatase Inhibitor X 5 years TAMOXIFEN X 5 years Aromatase Inhibitor X 5 years Aromatase Inh X 2-3 years Aromatase Inhibitor X 5 years TAMOXIFEN X 3-5 years + 2 extra years? Which car for which woman ? + 5 extra years? Adjuvant endocrine therapy of postmenopausal women • Choice of endocrine agent(s) in the first 5 years • If an AI is selected, which AI? • Duration of adjuvant endocrine therapy and choice of the extension partner Why not 5 years of an AI for everyone? • Compliance (arthralgias,…) • Concern about bone health • Loss of the cardioprotective effect of TAM • More uncertainty about “extended adjuvant therapy” One of the greatest translational research achievements in Breast Cancer! Normal HER2 gene Amplified HER2 gene (15-20 % of B.C.) 1987 – Aggressive Biology (Slamon) 1992 – Humanized anti HER2 mAb (Carter) Start of clinical development in breast cancer Anti HER2 therapies One year of trastuzumab – given in addition to chemotherapy (± endocrine therapy) reduces the risk of relapse by 50% and the risk of death by 30% J Baselga, S Swain, Nature Reviews Cancer, 2009 Dual HER2 Blockade STRATEGY A Trastuzumab + Pertuzumab Most likely the new standard of care for high risk women soon STRATEGY B Trastuzumab Failed to demonstrate superiority + Lapatinib TKI b. La maladie avancée Maladie avancée Maladie précoce ≠ curable Non curable mais progrès importants! Metastatic breast cancer management A treatment philosophy Optimal standards of care in breast cancer Goals of systemic therapies EARLY DISEASE • ↑ chances of cure METASTATIC DISEASE • Control symptoms • Prolong survival • Maintain quality of life Managing advanced breast cancer •Exceptional circumstances under which treatment should be given with « curative intent » •The critical importance of the dialogue with the patient •The use of « complementary » medicines •Clinical trials for advanced breast cancer: the only way to make progress Patient n°1: no « endocrine resistance » after 10 years! 50 y. old luminal BC de novo metastatic 2004 (Feb) Tumorectomy RFA liver mets (Nov) 2005 2015 Complete PET response Complete remission … continuing … ! Metastatic BC in the last decade Exciting new developments…! Classical Endocrine Therapy Strategies for Breast Cancer ERα Positivity in +/- 70% of breast cancer cases Selective Estrogen Receptor Modulators Tamoxifen Selective Estrogen Receptor Downregulators Fulvestrant Estrogen Synthesis Inhibitors - Ov.Fn suppression - Arom. inhibitor Clark, G.M.; Osborne, C.K.; McGuire, W.L. Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer. J. Clin. Oncol. 1984, 2, 1102–1109. Miller, W.R.; Bartlett, J.M.; Canney, P.; Verrill, M. Hormonal therapy for postmenopausal breast cancer: the science of sequencing. Breast Cancer Res. Treat. 2007, 103, 149–160. Endocrine therapy for Breast cancer: “curative” or able to control relapsed disease for several years! No relapse Adjuvant E.T. Relapse Adjuvant E.T. E.T. 1 E.T. 2 E.T. 3 Shift to chemo Endocrine « resistance » Strategies to antagonize the G.F. receptor pathway and delay endocrine resistance A. ? - Everolimus pi3K B. - C. Palbociclib Ribociclib Abemaciclib mtor CDK4-6 E F F I C A C I T Y New biological therapies added to endocrine treatment increase cost and toxicity! • mtor inhibitor (Afinitor): stomatitis, diarrhea, pneumonitis, … 1,5% mortality in elderly (>70 years) • CDK4-6 inhibitors (Ibrance): leucopenia, [diarrhea] Metastatic BC in the last decade Where most of the progress has occured! Anti HER2 therapies c J Baselga, S Swain, Nature Reviews Cancer, 2009 Lapatinib Neratinib Afatinib Trastuzumab-DM1 in HER2+ MBC Trastuzumab-DM1 Antibody Drug Conjugate (ADC) DM1 Maytansine = chemotherapeutic agent Selective destruction of cancer cells! Very long remissions with virtually no side effects! Lewis-Phillips GD et al., Cancer Res 68:9280-9290, 2008 Metastatic BC in the last decade Median survival only in the range of 12 to 15 months Metastatic BC Alterations of the Human genome It is estimated today that 1 in 3 patients with MBC undergoing target gene sequencing of a metastasis will show an « actionable » alteration Meyerson Nat Rev Genet 2010 AURORA: Aiming to Understand the Molecular Aberrations in Metastatic Breast Cancer Fadoukhair, Z., et al. (2016) Oncogene 35(14):1743-9. Liquid biopsy: CTCs & ctDNA Circulating Tumor Cells (CTCs) Liquid Biopsy Circulating tumor DNA (ctDNA) Crowley et al. Nat Rev Clin Oncol 2013 Espoirs de la “biopsie liquide” • Détecter les récidives plus tôt • Détecter les progressions plus tôt • Caractériser les « clones » cellulaires responsables • Proposer des thérapies « individualisées » L’importance du microenvironnement tumoral et plus particulièrement des lymphocytes Infiltration lymphocytaire Une infiltration lymphocytaire élevée est associée à un excellent pronostic ER - Loi et al. J Clin Oncol, 2013 Immunotherapy for cancer 1970 – 2010: largely unsuccessful attempts …because one has forgotten to disengage the brake!!! Nivolumab (Opdivo) Pembrolizumab (Keytruda) Atezolizumab (Tecentriq) Avelumab (MSB0010718C) … Questions - Quelles sont les altérations (épi)génétiques qui attirent les lymphocytes ? - Quels patients bénéficient d’une immunothérapie ? - Comment les identifier ? 2015 I 2020 II CD20/CD8/CD4 The tumor The microenvironment Collaboration médecin pharmacien Merci pour votre invitation ! Back ups Cancer du sein de type Triple Négative (TNBC) est hétérogène –> 6 sous-types Cell cycle DNA damage response Growth factors Glycolysis Gluconeogenesis Immune response genes 14 datasets 7 datasets 386 TNBC 201 TNBC Cell motility EMT PDGF/mTOR/VEG F Stem cell Mesenchymal stem *Low proliferation Androgen Receptor Luminal genes Lehmann et al. JCI 2011 Pourquoi utiliser les signatures pronostiques? Patiente de 61 ans post-ménopausée présentant un cancer du sein gauche Chirurgie: - Tumorectomie conservatrice avec ganglion sentinelle Anatomo-pathologie: - Carcinome canalaire - Grade histologique 2 - Taille tumorale: 1,9 cm - ER et PR positifs - Ki67 15% (indice de prolifération) - HER2 négatif - Ganglions axillaires négatifs Adjuvant! Online Auprès d’un autre centre aux USA Grade 3 Ki67 >20% Pronostic – Survie à 10 ans Adjuvant! Online Même patiente -> 2 ≠ pathologistes… Bon Moins bon 2.9% ≠ Grade 7.8% 12.7% Utilité de la chimiothérapie? Grade histologique: un outil puissant Bas risque Grade histologique Grade 2 (60%) ? Haut risque Manque de reproductibilité Grade histologique Concordance=0,43 Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351(27):2817-2826 Dowsett M, et al. J Natl Cancer Inst. 2011;103(22):1656-1664 Ki67 (indice de prolifération) Grade génomique (RT-PCR) BIG 1-98 99% GG1 Eq GG3 Ignatiadis M et al. JAMA Oncol, 2016 ASTER 70s : schéma du protocole ≥70 ans, RH+, HER2Grade génomique évalué par RT-PCR Programme de surveillance GG bas GG haut Hormonothérapie seule www.clinicaltrials.gov NCT01564056 Chimiothérapie + Hormonothérapie AC ou TC ou MC Résultats de l’étude TAILORx 5-year rate: 99.3% Sparano JA et al., NEJM 2015 Résultats de l’étude MINDACT Bas risque clinique et génomique = 97.6% Cardoso F et al., NEJM 2016 3. La caractérisation génomique du cancer du sein L’ADN: gardien de l’information génétique L’ADN: source d’information ADN Français A,C,G,T Codon Gène Chromosome Génome Abcd…yz Mot Phrase Chapitre Livre Le cancer est une maladie de l’ADN Cellule normale: “je dois contrôler ma division cellulaire“ Cellule cancéreuse: “je dois accélérer ma division cellulaire“ Types de mutations Meyerson Nat Rev Genet, 2010 Initiatives internationales pour mieux caractériser les cancers METABRIC Autres… Le nombre de mutations varie fortement d’un type de cancer à l’autre 1000X! Lawrence M et al. Nature 2013 Le nombre de mutations varie fortement d’un cancer à l’autre 1000X! Lawrence M et al. Nature 2013 40 gènes du cancer La plupart des cancers du sein diffèrent les uns des autres… Stephens P et al. Nature, 2012 Catalogue des mutations du cancer du sein 1628 mutations dans 93 gènes du cancer Nik-Zainal S et al. Nature 2016 Sous-types histologiques du cancer du sein Le cancer lobulaire est le 2ème cancer le plus fréquent (~515%), mais moins étudié que le cancer canalaire Iorfida et al. BCRT 2012 Différence en terme de survie Pestalozzi et al. JCO 2008 Différence en terme de type de rechute Pestalozzi et al. JCO 2008 Portrait mutationnel du cancer lobulaire Desmedt C et al. J Clin Oncol 2016 50% des altérations génomiques sont dans un des gènes clé de la voie de signalisation PI3K * * * Candidate pour des molécules qui inhibent PI3K, AKT, mTORC Desmedt C et al. J Clin Oncol 2016 ‘Success story’ des cancers HER2+ Moasser MM et al, JAMA Oncol, 2015 Ere de la thérapie ciblée… Arnedos, M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol, 2015 Signatures mutationnelles: origine des cancers Les mutations apparaissent dans toutes les cellules de notre corps Adapté de S Nik-Zainal Adapté de S Nik-Zainal Différentes mutations en fonction du type de cancer Lawrence M et al. Nature 2013 Cancers du poumon principalement mutations CA Lawrence M et al. Nature 2013 Mélanome principalement mutations CT Lawrence M et al. Nature 2013 Association entre les causes et les signatures mutationnelles Alexandrov L et al. Nature 2013 Origine mutationnelle du cancer du sein • La cause de certains processus mutationnels est identifiée: vieillissement des cellules, mutations héréditaires (BRCA1/BRCA2) ou enzymes APOBECs • La cause d’autres processus mutationnels doit encore être explorée 4. L’hétérogénéité moléculaire de la tumeur primaire Au sein de la tumeur primaire exemple 1 Yates et al. Nat Med 2015 L’hétérogénéité spatiale du cancer du sein NE NW SE SW NE NW SE SW Homogène Hétérogène Yates et al. Nat Med 2015 Cancer du sein multifocal exemple 2 • Définition: présence de plusieurs lésions tumorales invasives dans le même sein en même temps • Envahissement ganglionnaire plus fréquent • Potentiellement associé à une moins bonne survie Notre étude à l’institut Jules Bordet L1+L2 L1 N=36 patientes Séquençage ciblé de 360 gènes L1 Homogène (N=11, 31%) L2 L2 Intermédiaire (N=13, 36%) Hétérogène (N=12, 33%) Desmedt et al. J Path 2015 Microenvironnement tumoral cancer L’infiltration lymphocytaire est associée avec une meilleure réponse à la chimiothérapie Baseline TILs are associated with higher pCR Denkert et al. JCO, 2015 TILs associated with better outcome in TNBC after NACT Dieci et al. Ann Oncol, 2014 L’immunothérapie, comment ça marche ? Identification de néoantigènes Réponse immunitaire Schumacher T et Schreiber R, Science 2015 Grand nombre de mutations meilleure réponse immunitaire Immunogénicité Leandro M. Colli et al., Cancer Research May 26 2016 6. Caractérisation de la maladie métastatique La tumeur évolue au fil du temps Yates et Campbell et al. Nat Rev Gen 2012 Avancée Précoce ≠ Premier portrait mutationnel du cancer métastatique Armedos M et al. ESMO 2014 ESR1 - p.Y537N 10 à 30% des cancers du sein avancés sous hormonothérapie à base d’inhibiteurs d’aromatase Activation de la voie du récepteur ER - Dégradeur du ER (Fulvestrant) - Nouveaux dégradeurs du ER? Alluri et al. Breast Cancer Research 2014 L’impact de la mutation ESR1 à l’hormonothérapie (Etude SoFEA) ESR1 muté ESR1 normal Fribbens et al. JCO 2016 Portrait mutationnel du cancer lobulaire métastatique N=87 patientes (466 échantillons) Mutations ESR1 N= 69 (208 échantillons) Séquençage ciblé WGS (CNAs) N= 52 (232 échantillons) Christine, Norman La distribution des mutations ESR1 dans le cancer lobulaire métastatique est similaire au cancer canalaire Christine, Nick Turner Différentes altérations génomiques dans les cancers primitifs et les métastases Desmedt, Brown en préparation TP53 délétion PTEN délétion Résistance à l’hormonothérapie Métastase Primitif CCND1 amplification Desmedt, Brown en préparation D’où viennent les métastases? et/ou? Cascade métastatique Progression parallèle Naxerova & Jain, Nat Rev2015 Arbre phylogénétique: témoin de l’évolution de la maladie Progression de la maladie Modèle métastatique en cascade précurseur commun Brown et al. Nat Comm in press Progression de la maladie Modèle métastatique en progression parallèle Brown et al. Nat Comm in press AURORA: Aiming to Understand the Molecular Aberrations in Metastatic Breast Cancer Fadoukhair, Z., et al. (2016) Oncogene 35(14):1743-9. 7. Le concept de la biopsie liquide La biopsie liquide Biopsie liquide: suivi de la maladie Caractérisation de la maladie résiduelle N=5 patientes – 273 gènes Profil génomique Nette amélioration de la survie grâce à l’approche multidisciplinaire de la Recherche Le médecin de la nouvelle génération
