RECHERCHE CLINIQUE EN ONCOGERIATRIE Etienne GC BRAIN, MD, PhD Département d’Oncologie Médicale - Centre René Huguenin - 35, rue Dailly - 92210 Saint-Cloud & Programme d’Action Concertée GERICO de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer - 101, rue de Tolbiac - 75654 Paris cedex 13 TEL +33 1 47 11 18 75 FAX +33 1 47 11 16 29 [email protected] Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 1 1. Introduction Le vieillissement de la population, l’augmentation de l’espérance de vie [Brutel, 2004] et, en parallèle, l’incidence croissante des cancers avec l’âge, sont bien décrits dans la société moderne actuelle. Paradoxalement, les données spécifiques prospectives concernant leur prise en charge après 70 ans et les essais thérapeutiques s’y rattachant sont rares dans la littérature. Les recommandations pratiques thérapeutiques reposent plus souvent sur l’extension aux strates plus âgées des standards établis chez les sujets plus jeunes que sur de réelles démonstrations scientifiques. La recherche clinique illustre pourtant le meilleur exemple du bénéfice clinique potentiel et il n’existe aucun argument objectif pour limiter son application dans la population âgée. 2. Les données disponibles Des essais thérapeutiques non spécifiques Il existe fréquemment une limite supérieure d’âge à l’inclusion des essais thérapeutiques d’enregistrement [Talarico et al., 2004] ou des groupes coopérateurs tels que le South West Oncology Group (SWOG) [Hutchins et al., 1999], le Cancer And Leukemia Group B (CALGB) [Muss et al., 2005] ou la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC). Le résultat est une sousreprésentation constante des sujets âgés dans ces essais : par exemple, dans le SWOG, 10% des inclusions concernent des sujets de plus de 65 ans alors que ces derniers représentent 35% de tous les cancers confondus dans la population [Hutchins et al., 1999]. De plus, dans les essais thérapeutiques sans limite Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 2 supérieure d’âge à l’inclusion, les critères d’éligibilité conduisent souvent à une sélection importante des sujets âgés inclus réellement qui présentent alors un vieillissement réussi ou ont été peu prétraités, et ne sont donc pas nécessairement représentatifs de la population générale. Ce phénomène s’observe si l’on confronte l’incidence des comorbidités dans la population âgée masculine standard [Koroukian et al., 2006] et celle dans la population âgée incluse dans les études d’enregistrement du docetaxel pour le cancer de la prostate [Petrylak et al., 2004;Tannock et al., 2004]. Au final, il existe souvent une interprétation raccourcie et dangereuse suggérant que le traitement étant possible avec bénéfice chez ces sujets âgés sélectionnés, son application « en routine » est justifiée à tous par extension. Enfin si les grands essais récents tentent de ne pas imposer de limite supérieure d’âge à l’inclusion, la population âgée incluse demeure relativement jeune et peu représentative à part égale de son poids réel en pratique courante, comme dans les études ayant exploré le rôle des anti-aromatases ou du trastuzumab dans le traitement adjuvant du cancer du sein [Boccardo et al., 2005;Coombes et al., 2004;Goss et al., 2005;Howell et al., 2005;Jakesz et al., 2005;Piccart-Gebhart et al., 2005;Thurlimann et al., 2005]. Ces éléments sous-tendent les recommandations - pour l’instant non opposables de l’European Agency for Medicine Approval en faveur d’essais spécifiques de phase I et de pharmacocinétique aussi chez le sujet âgé. Des essais thérapeutiques spécifiques Les essais conduits spécifiquement sur les sujets âgés sont rares et d’autant plus insuffisants qu’ils ne s’adressent généralement pas aux sujets âgés les plus fréquents, c'est-à-dire avec comorbidités. Ils sont également souvent très long dans Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 3 leur réalisation. Ainsi l’essai français ayant exploré le rôle d’une chimiothérapie adjuvante par anthracyclines en addition à une hormonothérapie par tamoxifene dans le cancer du sein de la femme de plus de 65 ans a nécessité 10 ans (19912001) pour recruter moins de 400 sujets [Fargeot et al., 2004]. Généralement ces essais spécifiques ont surtout permis de proposer des doses spécifiques de cytotoxiques, comme pour la capecitabine ou les taxanes, ou encore des ajustements de doses à des paramètres physiologiques comme la fonction rénale [Gelman and Taylor, 1984;Bajetta et al., 2005;Wildiers and Paridaens, 2004;Hurria et al., 2006;ten Tije et al., 2005;Del Mastro et al., 2005;Feher et al., 2005]. Des études rétrospectives C’est dans ce contexte que l’exploitation des bases de données et les méta-analyses prennent toute leur valeur. Il est inutile de rappeler les leçons importantes apportées par le groupe d’Oxford sur les traitements adjuvants du cancer du sein [2005]. L’exploitation de la base de données américaine Surveillance, Epidemiology, and End Results a ainsi permis de valider récemment le bénéfice potentiel de la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein dans la population n’exprimant pas de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone, qu’il existe ou non un envahissement ganglionnaire, et surtout également après 70 ans [Elkin et al., 2006;Giordano et al., 2006]. Les observatoires peuvent également contribuer à mieux décrire la prise en charge et générer des hypothèses de travail [Freyer et al., 2006]. 3. La tendance actuelle et les groupes spécifiques Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 4 Malgré cette relative carence d’informations spécifiques, il existe une prise de conscience croissante et générale illustrée par plusieurs initiatives menées en France. Le programme d’action concertée d’oncogériatrie (PAC GERICO) de la FNCLCC, lancé en 2002, en est un exemple (http://www.fnclcc.fr/) : une série d’essais successifs spécifiquement conçus sur la population âgée de plus de 70 ans avec - jusqu'ici - une méthodologie un peu « provocatrice » puisque retenant des critères fonctionnels [Activity Daily Living (ADL) ou Instrumental Activity Daily Living (IADL)] pour critères principaux de jugement. GERICO 01 et 02 explorèrent les combinaisons de capecitabine et vinorelbine orale et capectabine oxaliplatine en première ligne métastatique des cancers du sein, du poumon et de la prostate ou des cancers colorectaux respectivement ; GERICO 03 explore une technique d’irradiation focale du sein après traitement conservateur ; GERICO 04 et 05 explorèrent le docetaxel bimensuel en première ligne métastatique dans les cancers du sein et du poumon respectivement ; GERICO 06 explore la combinaison d’une doxorubicine liposomale (Myocet®) et de cyclophosphamide en adjuvant pour le cancer du sein non hormono-sensible. De nouveaux projets se construisent intégrant l’approche de scores et facteurs prédictifs de toxicité et l’exploration d’échelles de screening. 4. Conclusions L’incidence du cancer et le vieillissement sont intimement intriqués et constituent un problème démographique avec une mortalité spécifique significative. La recherche clinique est sous-représentée, mais l’hétérogénéité du vieillissement souligne l’importance du développement de programmes innovants spécifiques à cette population, réservant la participation aux programmes « standards » conduits chez Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 5 les plus jeunes aux sujets dont le vieillissement est réussi, probablement les moins nombreux. Ceci s’intègre parfaitement à la période de transition que nous traversons, période de construction d’échanges entre oncologues et gériatres qu’illustrent GERICO mais aussi les Echanges de Pratiques en Onco-Gériatrie (EPOG) car la base de cette recherche spécifique ne peut se poursuivre que dans ce langage commun que nous commençons seulement à comprendre. Le soutien politique fort de l’Institut National du Cancer au travers de la création des Unités Pilotes de Coordination en Onco-Gériatrie (UPCOG) va dans le même sens et complète l’action de la Société Internationale d’Onco-Gériatrie (SIOG) ou de la Task Force in Elderly (TFE) de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) afin que l’âge cesse d’être un critère discriminant dans la participation à la recherche clinique en cancérologie [Kemeny et al., 2003]. Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 6 Reference List 1. (2005) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365: 1687-1717 2. Bajetta E, Procopio G, Celio L, Gattinoni L, Della TS, Mariani L, Catena L, Ricotta R, Longarini R, Zilembo N, Buzzoni R (2005) Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol 23: 2155-2161 3. Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M, Guglielmini P, Amoroso D, Fini A, Paladini G, Mesiti M, Romeo D, Rinaldini M, Scali S, Porpiglia M, Benedetto C, Restuccia N, Buzzi F, Franchi R, Massidda B, Distante V, Amadori D, Sismondi P (2005) Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole Trial. J Clin Oncol 23: 5138-5147 4. Brutel C (2004) Projections de population à l'horizon 2050 - Un vieillissement inéluctable. INSEE Première 762: 5. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, Jones SE, Alvarez I, Bertelli G, Ortmann O, Coates AS, Bajetta E, Dodwell D, Coleman RE, Fallowfield LJ, Mickiewicz E, Andersen J, Lonning PE, Cocconi G, Stewart A, Stuart N, Snowdon CF, Carpentieri M, Massimini G, Bliss JM (2004) A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350: 1081-1092 6. Del Mastro L, Perrone F, Repetto L, Manzione L, Zagonel V, Fratino L, Marenco D, Venturini M, Maggi E, Bighin C, Catzeddu T, Venturino A, Rosso R (2005) Weekly paclitaxel as first-line chemotherapy in elderly advanced breast cancer patients: a phase II study of the Gruppo Italiano di Oncologia Geriatrica (GIOGer). Ann Oncol 16: 253-258 7. Elkin EB, Hurria A, Mitra N, Schrag D, Panageas KS (2006) Adjuvant chemotherapy and survival in older women with hormone receptor-negative breast cancer: assessing outcome in a population-based, observational cohort. J Clin Oncol 24: 2757-2764 8. Fargeot P, Bonneterre J, Roche H, Lortholary A, Campone M, Van P, I, Monnier A, Namer M, Schraub S, Barats JC, Guastalla JP, Goudier MJ, Chapelle-Marcillac I (2004) Disease-free survival advantage of weekly epirubicin plus tamoxifen versus tamoxifen alone as adjuvant treatment of operable, node-positive, elderly breast cancer patients: 6-year follow-up results of the French adjuvant study group 08 trial. J Clin Oncol 22: 4622-4630 9. Feher O, Vodvarka P, Jassem J, Morack G, Advani SH, Khoo KS, Doval DC, Ermisch S, Roychowdhury D, Miller MA, von Minckwitz G (2005) First-line gemcitabine versus epirubicin in postmenopausal women aged 60 or older with metastatic breast cancer: a multicenter, randomized, phase III study. Ann Oncol 16: 899-908 10. Freyer G, Braud AC, Chaibi P, Spielmann M, Martin JP, Vilela G, Guerin D, Zelek L (2006) Dealing with metastatic breast cancer in elderly women: results from a French study on a large cohort carried out by the 'Observatory on Elderly Patients'. Ann Oncol 17: 211-216 11. Gelman RS, Taylor SG (1984) Cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil chemotherapy in women more than 65 years old with advanced breast cancer: the elimination of age trends in toxicity by using doses based on creatinine clearance. J Clin Oncol 2: 14041413 12. Giordano SH, Duan Z, Kuo YF, Hortobagyi GN, Goodwin JS (2006) Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer. J Clin Oncol 24: 2750-2756 13. Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Tu D, Shepherd LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA, Abrams JS, Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 7 Cameron DA, Palmer MJ, Pater JL (2005) Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 97: 1262-1271 14. Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS (2005) Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365: 60-62 15. Hurria A, Fleming MT, Baker SD, Kelly WK, Cutchall K, Panageas K, Caravelli J, Yeung H, Kris MG, Gomez J, Miller VA, D'Andrea G, Scher HI, Norton L, Hudis C (2006) Pharmacokinetics and toxicity of weekly docetaxel in older patients. Clin Cancer Res 12: 6100-6105 16. Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ, Coltman CA, Jr., Albain KS (1999) Underrepresentation of patients 65 years of age or older in cancer-treatment trials. N Engl J Med 341: 2061-2067 17. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C, Hilfrich J, Kwasny W, Menzel C, Samonigg H, Seifert M, Gademann G, Kaufmann M, Wolfgang J (2005) Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366: 455-462 18. Kemeny MM, Peterson BL, Kornblith AB, Muss HB, Wheeler J, Levine E, Bartlett N, Fleming G, Cohen HJ (2003) Barriers to clinical trial participation by older women with breast cancer. J Clin Oncol 21: 2268-2275 19. Koroukian SM, Murray P, Madigan E (2006) Comorbidity, disability, and geriatric syndromes in elderly cancer patients receiving home health care. J Clin Oncol 24: 2304-2310 20. Muss HB, Woolf S, Berry D, Cirrincione C, Weiss RB, Budman D, Wood WC, Henderson IC, Hudis C, Winer E, Cohen H, Wheeler J, Norton L (2005) Adjuvant chemotherapy in older and younger women with lymph node-positive breast cancer. JAMA 293: 1073-1081 21. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpour C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D, Crawford ED (2004) Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 351: 1513-1520 22. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Bell R, Jackisch C, Cameron D, Dowsett M, Barrios CH, Steger G, Huang CS, Andersson M, Inbar M, Lichinitser M, Lang I, Nitz U, Iwata H, Thomssen C, Lohrisch C, Suter TM, Ruschoff J, Suto T, Greatorex V, Ward C, Straehle C, McFadden E, Dolci MS, Gelber RD (2005) Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353: 1659-1672 23. Talarico L, Chen G, Pazdur R (2004) Enrollment of elderly patients in clinical trials for cancer drug registration: a 7-year experience by the US Food and Drug Administration. J Clin Oncol 22: 4626-4631 24. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Theodore C, James ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA (2004) Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 351: 1502-1512 25. ten Tije AJ, Verweij J, Carducci MA, Graveland W, Rogers T, Pronk T, Verbruggen MP, Dawkins F, Baker SD (2005) Prospective evaluation of the pharmacokinetics and toxicity profile of docetaxel in the elderly. J Clin Oncol 23: 1070-1077 26. Thurlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, Paridaens R, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Rabaglio M, Smith I, Wardley A, Price KN, Goldhirsch A Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 8 (2005) A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005 Dec 29 ;353 (26 ):2747 -57 353: 2747-2757 27. Wildiers H, Paridaens R (2004) Taxanes in elderly breast cancer patients. Cancer Treat Rev 30: 333-342 Dr Etienne BRAIN, MAO 2007 - 9