LES LYMPHOCYTES T RÉGULATEURS

LES LYMPHOCYTES T RÉGULATEURS
Dr. F. VELGEROUSSEL
UE Immuno
M1
Plan
I.
Mise en évidence des lymphocytes T
régulateurs
II. Description des LT régulateurs
III. Mode d’action des lymphocytes T
régulateurs
IV. Les autres cellules suppressives
V. Les lymphocytes Th17
I- Mise en évidence des lymphocytes T
régulateurs
1.
2.
3.
4.
Expérience de sakaguchi 1995
Ontogénie des Treg
Tolérance infectieuse
Les réactions croisées
I.1. Mise en évidence des LT reg CD4+ CD25+
Sakaguchi et al. 1995
Gastrite
Thyroïdite
Insulite
Transfert de splénocytes
CD4+ CD25-
Adenopathie
Mise en évidence des LT reg CD4+ CD25+
Sakaguchi et al. 1995
CD4+ CD25+
Gastrite
Thyroïdite
Insulite
Transfert de splénocytes
CD4+ CD25-
Adenopathie
Conclusion
Autoréactivité du répertoire T
Contrôle physiologique par LT régulateurs
Role thérapeutique possible
II.2. Le Syndrome IPEX
Garçon
Mutation du gène FOXP3
Absence des
TCD4+CD25+
IPEX
(immune dysregulation
polyendocrinopathy enteropathy X-linked)
Syndrome lympho-proliferatif
Syndrome d’auto-immunité
Allergie (hyper IgE ,
éosinophilie..) ,diarrhées
chroniques
I.3 Tolérance infectieuse
tolérance
1- Les Treg transforment des cellules T naives en cellules capables de transmettre la
tolérance. “Infectious tolerance” Waldmann
ONTOGÉNIE DES LYMPHOCYTES T
• THYMUS
CD4- CD8CD25+ CD44-
THYMUS
CORTEX
CD4- CD8CD25- CD44TCR / corécepteur
inadéquats
Apoptose
CD4- CD8CD25+ CD44+
CD8+
CD4+
TCR+
Reconnaissance
CMH classe I
CD8+ CD4+
TCR+
Cellule
épithéliale
corticale
CD4- CD8Reconnaissance CD25- CD44+
CMH classe II
CD8+ CD4+
TCR+
Progéniteur
lymphoïde
Jonction corticomédullaire
MEDULLA
Sélection
négative
Apoptose
Sélection
négative
Sélection
positive
CD8+
TCR+
CD4+
TCR+
Cellule épithéliale
médullaire / DC
Apoptose
Cellule
épithéliale
médullaire / DC
Migration vers la périphérie
Précurseur
hématopoïétique
(moelle osseuse)
Sélection positive : le TCR doit avoir une certaine réactivité avec
une molécule du CMH du soi,
L’expression de co-récepteur CD4/CD8 suit la restriction pour le
CMH
• Sélection négative : les cellules T autoréactives
(CMH+peptide du soi) sont éliminées
I.4. La Réactivité croisée
A
Peptide microbien
Trop d’affinité pour le
soi : à éliminer
B
Peptide du soi
Réactivité croisée
A
Peptide microbien
Affinité modérée pour le soi
mais excellente affinité pour
un peptide microbien : à
conserver!
B
Peptide du soi
Réactivité croisée
A
B
Peptide microbien
Peptide du soi
Réactivité croisée
A
Peptide microbien
Peptide du soi
En cas d’infection ultérieure par ce microbe, l’activation du clone
A pourra révéler une certaine réactivité contre le soi.
!Théorie du mimétisme moléculaire
II. Description des lymphocytes T
régulateurs
1.
2.
3.
4.
Les deux catégories de Lymphocytes T
régulateurs
Rôle de Foxp3
Les lymphocytes T régulateurs naturels
Les lymphocytes T régulateurs induits
1. Deux catégories de lymphocytes T
régulateurs
2. Fonctionnement de Foxp3
Foxp3 agit de concert avec NFAT pour induire le programme régulateur
Les lymphocytes T régulateurs ont besoin de l’interface NFAT:FOXP3
3. Les lymphocytes T régulateurs naturels
Comparaison des LT régulateurs avec les LT activés
Interactions moléculaires inductrices de tolérance
immune
Les cellules dendritiques inductrices de tolérance immune
Que deviennent les
+
lymphocytes T CD4 qui
ont interagit avec des
cellules présentatrices
tolérogènes?
Anergie
Cellule dendritique tolérogène
Apoptose
Lymphocyte T
naïf
Pas compatible avec les expériences de transfert!
Induction d’une tolérance orale
Prélèvement de lymphocytes T
chez la souris « tolérisée »
Transfert adoptif chez une
souris non tolérisée
Anergie
Cellule dendritique « tolérogène »
Apoptose
Lymphocyte T
naïf
TGF-!
IL-4
IL-10
Lymphocyte T régulateur
4. Lymphocytes T régulateurs induits
• Responsables du transfert expérimental de la
tolérance et plus généralement de la mémoire de la
tolérance
• Sécrétion de cytokines inhibitrices (TGF-!, IL10,…)
Les lymphocytes T régulateurs induits
Différenciation des CD4 et contrôle de la
réponse immune
Immunosuppression
TH-1
Trégs
naturels
us
m
y
h
(T
)hérie
p
i
r
(Pé
)
IFN-"
IL-12
IL-12R
IFN-"
TH-17
Trégs
inductibles
TGF-!
TGF-!
?
IL-6
TGF-!
?
Th3
TGF-!
IL-23
IL-23R
T naïf
périph.
IL-4
TH-2
IL-17A
IL-17F
IL-22
IL-4R
IL-10
Tr1
IL-10
Défenses de l’hôte
(Pathogènes intracellulaires)
Autoimmunité
IL-4
IL-5
IL-13
Défenses de l’hôte
(Pathogènes extracellulaires)
Inflammation
Autoimmunité
Défenses de l’hôte
(Parasites)
Allergie
Asthme
(Bettelli E., Nature Imunol., 2007)
LES CELLULES CD4+ CD25+ NATURELLES VS TREG
INDUITES
Modèles de différenciation de L T reg Tr1
Tr1 cellule régulatrice T induite synthétisant IL10 dépendante IL10 pour sa
fonction le plus souvent
III. Mode d’action des LTreg
• Population de lymphocytes T qui inhibent l’activation
d’autres populations
- soit par des facteurs solubles,
- soit directement
• «!activés!» par une interaction tolérogène mais
prédestinés à cette fonction
(population CD4+ CD25+ déjà présente dans le thymus)
III. 1 Fonctions des Treg Naturelles vs Treg
induites hypothèses
Natural Treg dans un
environnement
non inflammatoire
contrôle la réponse
au self
Les T reg induites dans un
environnement
inflammatoire
par expansion des
natural T reg et/ou
par transformation de
cellules Th
III. 2 Mode d’action des LT reg
Synthèse de cytokines inhibitrices
Mode d’action des LT reg
Cytotoxicité
Mode d’action des LT reg
Désordre métabolique
Mode d’action des LT reg
Suppression des IgE par les cellules T reg
CD4+CD25+
350
300
Total IgE
*
6
Total IgE
*
5
IgE Fold increase
250
4
200
3
ng/ml
150
2
100
50
1
0
0
PMBC
+CD4+CD25+
+CD4+CD25-
IL-4 + sCD40L
PMBC
+CD4+CD25+
+CD4+CD25-
IL-4 + sCD40L
Quel est le rôle des lymphocytes T dans la
Polyarthrite Rhumatoïde ?
Score histologique d’arthrite
Gonflement du genou (mm)
• La déplétion des T régulateurs CD4+ CD25+ aggrave l’arthrite
• Le transfert de T régulateurs CD4+ CD25+ réduit la sévérité
de l’arthrite
Déplétion en T reg
0,8
0,4
*
0,0
**
0
4
*
8
12
16
5
4
3
2
*
*
1
*
0
InflammationDestruction Score Total
Durée de l’arthrite (jours)
* p < 0,05
* p < 0,05 ; ** p < 0,01
Contrôle
CD4+ CD25-
CD4+ CD25+
ACR 2003 - D’après Frey (523)
Mode d’action des LT reg
Action sur les CPA
Action des Treg
sur APC
APC génèrent
Treg
APC receveur
Action à double sens
APC donneur
DC ou EC
Mode d’action des LT reg
Action sur les DC
IV. Autres cellules suppressives
• CD8+ /CD28• NKT
• cellules Myéloïdes
Les différentes populations impliquées
dans la régulation immune
"# T cells
NKT
TCR+
CD4/8 neg Ts
CD4+
CD25+ naturelles
selectionnées
dans thymus
Contrôle
autoimmunité
non spécifique
d ’Ag
CD8+CD28-
CD25+
induites
Tr1
TH3 Tregtrans
Contrôle immunité
Muqueuse adaptative
transplantation
Régulation en
greffe
Spécifique d’Ag
Cellules suppressives myéloïdes
Cellules suppressives myéloïdes
Utilisation thérapeutique
Greffe d’organe
Maladie inflammatoire
Homéostasie des réponses immunes
Rôles bénéfiques et délétères des LT reg dans la
régulation de la réponse immune
V. Les lymphocytes Th17
Réseau de cytokines
IL-6
(Harrington, Curr.Opin.Immunol., 2006)
! Cytokines Th1/Th2 inhibent le développement Th17
! TGF-! requis pour le développement Th17:
" action indirecte, car lève l’inhibition par IFN-" et IL-4
" action directe sur la différenciation des CD4 naïfs
Rôle des Th17 dans les pathologies
Maladie de Crohn, sclérose en plaque, psoriasis, arthrite
rhumatoïde
Différenciation des CD4 et contrôle de la
réponse immune
T CD4+
Naïf
T CD4+
Précurseur
Thymocyte Foxp3CD4+
Thymocyte Foxp3+
CD4+
+
TH1
TH2
TH17
Foxp3+
Foxp3+
Foxp3-
Contact
Adaptatifs
LT Effecteurs
Naturels
LT Régulateurs
FIN