Induction tolérance orale
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Etude de la régulation dans le système immunitaire associé à l’intestin à travers l’étude de la tolérance orale et des colites inflammatoires expérimentales ~150 g/24H protéines Pathogènes 1014 bactéries commensales 300 m2 Réponse immune proinflammatoire Réponse immune contrôlée /tolérance Protection LOCALE Protection SYSTEMIQUE HOMEOSTASIE Immunité adaptative Immunité innée barrière épithéliale mucus secrétions digestives péristaltisme Macrophages Polynucléaires Cellules dendritiques HOMEOSTASIE 1012 cellules lymphoïdes /m intestin Système lymphoide associé à l’intestin site inductif tissu lymphoïde organisé site effecteur : plasmocytes IgA T cells matures M plaques de Peyer Ganglion mésentérique sang Bone Canal thoracique ~150 g/24H protéines Pathogènes 1014 bactéries commensales 300 m2 Réponse immune proinflammato Réponse immune contrôlée /tolérance Protection LOCALE Protection SYSTEMIQUE HOMEOSTASIE Différentes voies d’absorption des protéines Lumière intestinale Digestion des protéines: totale ou partielle 1. Plaques de Peyer Cellules M 1. Cellules M (PP) APC T CD4+ Membrane basale 3. Cellule Dendritique Lamina propria 2. Enterocytes 2. Entérocytes (transcytose, exosomes?) 3. Cellules dendritiques ? Chez la souris, 1 heure après administration orale d’OVA, les cellules dendritiques du chorion et des plaques de Peyer sont chargées en peptides immunogènes et peuvent stimuler in vitro la prolifération de LT TCR-OVA T anti-OVA CD4+ DO11.10 Chirdo et al Eur J Immunol 2005 35:1831 2. Entérocytes Chambres d’Ussing Intest. Antigène radiomarqué Antigène intact Act. enzymatique (HRP) ou ELISA Métabolites ag Duodenum humain+ b-lactoglobuline/HRP S M* 3H (Peptides, acides aminés) PD mV S* Isc R (Ohms/cm2) = PD / Isc M* 3H-peptide metabolites radio-HPLC 3H-peptide Voies d’endocytose des antigènes luminaux TJs Intacte <10 % Peptides 40% Ag Voie directe IEC Voie lysosomale Acides aminés 50% flux total: 3 µg/h.cm² 0.3 µg/h.cm² ag intact Les antigènes sont captés au niveau de la membrane apicale par endocytose non spécifique et partiellement dégradés dans l’entérocyte (endosomes-lysosome) avant d’être libérés au pôle basal de la cellule. Pas de diffusion paracellulaire en condition physiologique Rôle des exosomes épithéliaux dans l’information du SI intestinal Cellules épithéliales Lumière intestinale Cellules immunitaires Antigènes Endocytose Cellule Endosomes précoces Enterocyte Milieu extracellulaire CMH II Endosomes tardifs MIICs Exosomes Exocytose Lysosome MIICs Exosomes Vésicules membranaires de 40-90 nm diamètre T CD4+ Exosomes (MHCII/peptides) versus peptide libre: présentation antigénique 1000 fois plus efficace CD Ganglion mésentérique Pathologies digestives et entrée d’antigènes médiée par récepteur Exemple de l’allergie : rôle de CD23 dans l’absorption de protéines alimentaires (allergènes) Expression anormale Allergène CD23 (FceRII) complexe CD23/allergène .... ... Médiateurs Transport « protégé » d’allergène intact Activation des mastocytes Lysosomal degradation .. . .... ... degradation >97% CD23 Cl- (Perdue M et al) Entrée d’antigènes médiée par récepteurs +/- pathologies digestives B. Corthésy Plaques de Peyer antigène sIgA Récepteur ? Lysosomal degradation .. . .... ... dégradation >97% .... ... Activation CD des PP Rôle physiologique? Transport « protégé » d’antigène intact Captation par les CD? Captation par les CD? M Heyman enterocytes antigène sIgA CD71 Maladie coeliaque R. Blumberg enterocytes antigène IgG FcRn Rôle physiologique ? Chez la souris, 1 heure après administration orale d’OVA, les cellules dendritiques du chorion et des plaques de Peyer sont chargées en peptides immunogènes et peuvent stimuler in vitro la prolifération de LT TCR-OVA T anti-OVA CD4+ DO11.10 Chirdo et al Eur J Immunol 2005 35:1831 Les antigènes protéiques peuvent être captés par différents mécanismes par les CD intestinales du chorion Et des plaques de Peyer En situation normale, s’établit une tolérance immunitaire active TOLERANCE ORALE : Historique 1909 – 11: : Besredka puis Wells lait, œuf p.o.: prévention choc anaphylactique 1946- : Chase haptène (DNCB) p.o.: prévention hypersensibilité de contact 1970- 80: Tolérance orale vis-à-vis de larges doses de BSA,OVA,GR 1990 : - Induction de tolérance dans des modèles expérimentaux de maladies autoimmunes et de rejet de greffe - Applications thérapeutiques (H. Weiner) ???? TOLERANCE ORALE : DEFINITION ? Réponses T périphériques AC sériques (IgG/IgE) Tolérance systémique Inhibition des réponses T et B en périphérie Allergies 2-7% nourrissons 2% adultes Ag po Ag par voie systémique Tolérance locale ?? Inhibition des réponses T intramuqueuses proinflammatoires Maladie coeliaque 1/100 -1/300 Tolérance orale Administration orale d’antigènes (Weiner HL, 2005 Immunol Rev) GALT Faible dose (0,5-5 mg) Forte dose (50 mg) Déviation immune TH1 vs TH2 ? Induction de cellules T régulatrices Th3 (TGFb), Tr1 (IL10), Délétion (apoptose) Treg ?(CD25+ CTLA4+… FoxP3+) Anergie Th1 > Th2 LT CD8 (TGFb, …)?, LIE T ?? « SUPPRESSION » TRANSFERABLE ANERGIE/DELETION CLONALE MISE EN EVIDENCE EXPERIMENTALE DE LT REGULATEURS DANS LA TOLERANCE ORALE SYSTEMIQUE TT oral O Ag contrôle MBP 0,5mg po X5 TT intrapéritonéal MBP+ CFA Encéphalomyélite autoimmune +++ O ou Lymphocytes T régulateurs CD4 (ou CD8) O ou NATURE DES LT REGULATEURS AU COURS DE LA TOLERANCE ORALE TH1 MBP po 0,5mg X5 TH2 TT intrapéritonéal MBP+ CFA IFN, TNF EAE +++ IL4/IL10 TGFb TH3 ± IL4 / ± IL10 Chen et al Science 1994 « EFFET PROTECTEUR BYSTANDER » TT intrapéritonéal EAE MBP+ CFA MBP po 0,5mg X5 TGFb +IL4/+IL10 TH3 PLP+ CFA TGFb +IL4/+IL10 Chen et al Science 1994 Treg « naturelles » Treg « induites » Treg CD4+ CD25+ CTLA4… FoxP3 « anergiques » Contrôle des réponses autoimmunes et des réponses immunes souris/homme Zhang et al J. Immunol. 2001 167: 4245 souris Tg OVA TCR 20mg/ml OVA LT CD4+CD25+ anti-OVA Transfert in vivo OVA 20mg /jour 14 In vitro Ne répondent pas à OVA (anergiques) Inhibent réponse des CD4+ CD25- à OVA Ont un effet inhibiteur bystander (BSA) Souris BalbC OVA100 ug-CFA Jour1 Inhibent DTH souris Tg OVA TCR PBS CD4+CD25- IFNg IL2 Anti-CD3 CD4+CD25+ IFNg IL10 TGFb+/- 20mg/ml OVA CD4+CD25- CD4+CD25 + IFNg++ IL2++ IL10 TGFb++ Tolérance systémique versus tolérance locale ?? PRODUCTION IN SITU DE CYTOKINES 6 À 48H APRES ADMINISTRATION ORALE D’OVALBUMINE CHEZ UNE SOURIS TRANSGENIQUE TCR-ANTI-OVA Plaque de Peyer OVA IL10/IL4 TGFb IL10 TGFb FOXP3 ??? Gonella et al J. Immunol. 1999 160: 4708 REGULATION INTRAMUQUEUSE HEL per os Inhibiteur de Cox2 Souris transgéniques portant un récepteur T anti-HEL PGE2 dans le chorion intestinal IL10 IL12, TNF Intestin normal Prolifération T Atrophie villositaire Newberry RD et al Nature Medicine 1999 8:900 Maladie coeliaque : entéropathie induite par un antigène alimentaire Facteurs environnementaux gluten = prolamines des céréales (blé, orge et seigle) inflammation Atrophie villositaire Facteurs génétiques HLA-DQ2 ou DQ8 Transformation maligne Induction de la tolérance orale Site(s) ?? Mécanisme? Système lymphoide associé à l’intestin site inductif tissu lymphoïde organisé site effecteur : plasmocytes IgA T cells matures M plaques de Peyer Ganglion mésentérique sang Bone Canal thoracique Suivi in vivo de la réponse à l’OVA Souris BALB/C gavage OVA 24 h LT CD4+naïfs TCR anti-OVA DO11.10 marqués au CFSE I.V MLN PP rate Caractérisation phénotypique et fonctionelle des cellules portant le TCR anti-OVA (AC anti-TCR) F Hauet-Broere et al Eur J Immunol 2003, 33: 2801-10 Cinétique et localisation de la prolifération des LT CD4+ OVA spécifiques in vivo 24 h 48 h 72h PP Division LT CD4+ spéc. OVA ds T.lymphoïdes drainant l’intestin MLN Rate Sol saline Division tardive (après 72 h) LT CD4+ ds T.lymphoïdes périphériques Aucune Division LT CD4+ (tissus?) CONCLUSION : Prolifération des LT OVA spécifiques dans les PP précède celle des MLN Caractérisation phénotypique des LT spécifiques de l’OVA lors de l’induction de la tolérance orale MLN Pas de division des LT tg OVA (100= expression basale du marqueur) 1 division des LT tg OVA CD 69: marqueur d’activation précoce CD 44: marqueur d’activation Caractérisation phénotypique des L.T spécifiques de l’OVA Lors de l’induction de la tolérance orale MLN (idem pour PP, Rate) 4b7: recrutement au niveau de la muq. intestinale Surexpression de 4b7 dès la 1ère division Surexpression de CTL4 à la 7ème division (tardif) Caractérisation phénotypique des L.T spécifiques de l’OVA Lors de l’induction de la tolérance orale CD25 Hi augmentation de l’intensité de CD25 division in vivo mais proportion reste ~10% des CD4 Stimulation de T reg naturelles? Acquisition d’une activité suppressive? Transfert de tolérance Gavage OVA/PBS 48 h Souris Tg DO11.10 TCR OVA (LT activés par le gavage) OVA/Adjuvant, Souris BALB/C rate, G.M, PP I.V s.c 24 h 5 j LT CD4+ DO11.10 KJ1-26 (5.104 à 5.105 C/ml ) 80% pureté Rappel OVA 24h Mesure de l’œdème auriculaire, DTH 3.Acquisition d’une activité suppressive? Tolérance orale induite chez les souris ayant reçu les KJ1-26+ d’un donneur recevant de l’OVA. Les cellules suppressives sont détectées dans les MLN et PP Hyp:Existence d’une fraction de LT CD4+ spécifiques devenus des cellules Treg? 3.Acquisition d’une activité suppressive? MLN Pool de LT CD4+ FACs Isolement de LT OVA KJ1-26+ se : CD25+ et CD25- Induction de tolérance orale par les LT OVA KJ1-26+ CD25+ et CD25- Caractérisation phénotypique des L.T spécifiques de l’OVA Lors de l’induction de la tolérance orale gavage OVA/ BSA 5 jours Souris SCID DO11.10 (LT CD4+ portant exclusivement un TCR anti-OVA et donc ne contenant pas de LT reg FoxP3 à l’état naïf) Permet de démontrer l’induction de cellules T reg « induites » par l’antigène dans les gg mésentériques Coombes, J. L. et al. J. Exp. Med. 2007;204:1757-1764 Les LT régulateurs CD4+CD25+ FoxP3 Treg naturelles Treg induites Contrôle réponses ag exogènes Autoimmunité, allergies alimentaires Modified from Sakaguchi, 2003 Induction de la tolérance orale Site(s) ?? Mécanisme? Rôle des cellules dendritiques intestinales 1 heure après administration orale d’OVA, les cellules dendritiques du chorion et des plaques de Peyer sont chargées en peptides immunogènes et peuvent stimuler in vitro la prolifération de LT TCR-OVA T anti-OVA CD4+ DO11.10 Chirdo et al Eur J Immunol 2005 35:1831 Effet tolérogène des CD isolées du chorion Mesure DTH, IFN Gavage OVA Isolement CD à 1H Inj coussinet plantaire J10 10µgOVA/CFA coussinet plantaire opposé J21 100µg OVA agrégée Chirdo et al Eur J Immunol 2005 35:1831 Induction tolérance orale: rôle des CD intestinales Venant du chorion ou des PP et migrant dans les GG Mésentériques plaques de Peyer ??? (ablation PP, souris sans PP) Contrôle réponses locales M Phase effectrice Ganglion Mésentérique +++ Migration CD (CD103+?tolérogènes?) Inhibition réponses périphériques sang Canal thoracique Bone Oral tolerance originates in the intestinal immune system and relies on antigen carriage by dendritic cells (in MLN) Blocage migration lymphos : pas d’effet Sur l’induction de la tolérance orale Ablation G. mésentériques : blocage tolérance orale T. Worbs et al. J. Exp. Med 2006, 203:519 Chez souris CCR7-/- ou CCR7ligands-/- absence de tolérance orale corrélée avec rétention des CD CD11c+ CD103+ dans le chorion Transfer 107 CFSE-labeled OTII cells Gavage 100 mg J1 Pas de prolifération LT CD4 OVA dans GM des CCR7(L)-/- chez CCR7-/Rétention des CD CD11c CD103+ dans la LP Pas de migration dans Gmes Pas de suppression DTH chez CCR7-/- T. Worbs et al. J. Exp. Med 2006; 203:519 Induction tolérance orale: conversion préférentielle des LT CD4+ en LT CD4+ reg FoxP3 dans le GALT par les CD intestinales plaques de Peyer Contrôle réponses locales M Phase effectrice Ganglion Mésentérique +++ Induction par les CD CD103+>> CD103de LT CD4+ FoxP3+ reg (Inhibition réponses périphériques) sang Y. Belkaid et al RJ Noelle et al F Powrie et al J. Exp. Med 07/2007 SG Kang et al JI 2007 Cheroutre et al Science 07/2007 Bone induction de LT reg spécifiques de l’OVA par les CD intestinales CD103+ % CD103+ parmi les CD CD11c high in vitro: LT de SCID DO11.10 (CD4 TCR antiOVA) + CD CD103+/CD103- +OVA (0.2µg/ml) Induction de LT FoxP3 (anti-OVA) Par les CD 103+ Coombes, J. L. et al. J. Exp. Med. 2007;204:1757-1764 L’induction de LT reg spécifiques de l’OVA par les CD intestinales CD103+ dépend en partie de leur production de TGFbeta (chez la souris) Induction in vitro LTFoxP3 par CD CD103+ +OVA Bloquée par AC anti–TGFb CD CD103+ produisent plus *TGFb latent *activateur plasminogène (activateur TGFbeta) Addition TGF-b exogène Augmente l’effet inducteur des CD CD103+ mais peu l’effet des CD CD103- Coombes, J. L. et al. J. Exp. Med. 2007;204:1757-1764 LT matures effecteurs Plasmocytes IgA M TECK/CCL25 Plaques de Peyer Endothélium Blastes T Ganglions mésentériques Blastes IgA MadCAM1 Canal thoracique intégrine 4b7/ CCR9 Récepteurs Homing Intestinal PP-DC MLN-DC CD103 + (intégrine E) Ac. Rétinoique L’induction de LT reg spécifiques de l’OVA par les CD intestinales CD103+ dépend de leur production d’acide rétinoïque L’acide rétinoique (+TGFb) permet aux CD CD103d’induire les T reg FoxP3 Les CD CD103+ expriment l’enzyme qui transforme la vitA en acide rétinoïque Transforme des CD spléniques… Chez l’homme l’acide rétinoique semble induire les LT reg FoxP3 En l’absence de TGFb Coombes, J. L. et al. J. Exp. Med. 2007;204:1757-1764 Induction tolérance orale: conversion préférentielle des LT CD4+ en LT CD4+ reg FoxP3 dans le GALT par les CD intestinales plaques de Peyer Contrôle réponses locales M Phase effectrice Ganglion Mésentérique +++ Induction par les CD CD103+>> CD103De LT CD4+ FoxP3+ reg avec récepteurs de homing intestinal Acide rétinoïque et TGFbeta (souris) (Inhibition réponses périphériques) sang Y. Belkaid et al RJ Noelle et al F Powrie et al J. Exp. Med 07/2007 SG Kang et al JI 2007 Cheroutre et al Science 07/2007 Bone En situation basale, les entérocytes conditionnent les CD résidentes en CD tolérogènes (CD103+) Iliev, I. D. et al. J. Exp. Med. 2007;204:2253-2257 Vitamine A Acide rétinoïque? B.Commensales? Flore et allergie alimentaire? Role proinflammatoire des CD CD103- CD CD103-produisent plus de cytokines proinflammatoires que les CD CD103+ en réponse aux « signaux dangers » IL-23 T-bet CD CD103-expriment plus Les TLR et T-bet Importance des LT FoxP3 dans la tolérance orale Chez l’homme? -IPEX: allergies alimentaires -Maladie coeliaque ??? Maladie coeliaque : entéropathie induite par un antigène alimentaire Facteurs environnementaux gluten = prolamines des céréales (blé, orge et seigle) inflammation Atrophie villositaire Facteurs génétiques HLA-DQ2 ou DQ8 Transformation maligne Adaptive response gliadin Innate response peptide 31-49 IL-15 33 mer IEL ? MHC Ia NKR APC IFN- DQ2/8 MHC Ib ? LT reg FoxP3 APC _ _ IL-15 CD4+ effector Tcell TGF-b (Smad3) BenAhmed et al Gastroenterology 2007 ~150 g/24H protéines Pathogènes 1014 bactéries commensales 300 m2 Réponse immune contrôlée /tolérance Réponse immune proinflammatoire Protection LOCALE Protection SYSTEMIQUE HOMEOSTASIE Les bactéries commensales peuvent entrer dans le système immunitaire associées à l’intestin Reinecker Science 2005 Rescigno NatImmunol 2001 McPherson Science 2004 MacPherson Science 2004 1- Elimination rapide des bactéries commensales par les cellules phagocytaires de l’hôte dans les PP et GMes 2- Initiation de la réponse immune adaptative Immunité adaptative et Homéostasie intestinale LymphocytesT 1- LT proinflammatoires TH1>TH2 TH17 2-LT régulateurs Tr1? TH3? CD4+CD25+FoxP3 TGFb/IL-10 IgA La colonisation bactérienne induit simultanément dans l’iléon 1- LT proinflammatoires TH1 IP10 mRNA dans l'iléon mRNA Interféron gamma dans l'iléon 2000 1800 1600 Expression relative Expression relative 600 500 400 Ax 300 Cv médiane 200 1400 1200 Ax 1000 Cv médiane 800 600 400 100 0 200 ax cv 0 ax cv 2-LT régulateurs 200 800 180 700 160 Ax 500 Cv 400 médiane 300 200 3000 2500 140 120 Ax 100 Cv médiane 80 60 20 0 ax cv 0 2000 Ax Cv 1500 médiane 1000 500 40 100 Expression relative 900 600 TGF-b mRNA dans l'iléon Il-10 mRNA dans l'iléon Expression relative Expression relative Foxp3 mRNA dans l'iléon 0 ax cv ax cv IL6,TGFb +/-IL-23 TH17 MODELES EXPERIMENTAUX DE COLITES INFLAMMATOIRES Altérations de la barrière épithéliale Inactivation E-cadhérine /kératine-8/Mdr-1 Intestinal trefoil peptide destruction chimique épithélium: DSS Modifications du système immunitaire Stimulation excessive des LT effecteurs stat4tg/TNFARE/Gi2-/-/IL7Tg/….. Injection IR TNBS/ Oxazolone Défaut de régulation KO: IL2/IL2Rb, IL10, TGFb Absence de LT régulateurs (IPEX, modèles murins) Modèles spontanés: C3H/HeJBIR mice COLITES INFLAMMATOIRES EXPERIMENTALES = MODELES DE REGULATION DE LA REPONSE IMMUNE INTESTINALE A LA FLORE INTESTINALE déclenchées par la présence d ’une flore intestinale et/ou associées à une rupture de la tolérance vis-à-vis de la flore Lymphocytes T pathogènes proinflammatoires TH1>TH2/TH17 TH1 dirigés contre la flore caecale Activation d’une cascade de signalisation Impliquant en particulier la voie NFkB Lymphocytes régulateurs protecteurs LT CD4+ CD45RB high i.v. i.v. Souris SCID/ H COLITE ++++ LT délétères (TH1, TH17?) TH1 spécifiques de la flore cytokines délétères IFN, TNF, IL17? d’après F. Powrie LT CD4+ CD45RB high + LT CD4+ CD45RB low Souris SCID PAS DE COLITE LT régulateurs CD25+ CTLA4+FoxP3 présents dans les Gg mes (LP?) Effets bloqués par : Anti-TGFb,anti-CTLA4 Médiés par T reg TGF-b -/Si T effectrices répondent au TGF b Souris 129VEv/Rag-/- Infection orale H Hepaticus COLITE par ACTVATION IMMUNITE INNEE IL-23 >>> IL-12 Relais IL-17 d’après F. Powrie LT CD4+ CD45RB low Souris SCID PAS DE COLITE LT régulateurs CD25+ CTLA4+ (FoxP3??) migrant dans l’intestin Spécificité ? T reg naturelles Induction de la tolérance aux bactéries Site(s) ?? Mécanisme? Rôle des cellules dendritiques intestinales Induction tolérance flore: conversion de LT CD4+ en LT CD4+ reg FoxP3 dans le GALT par les CD intestinales plaques de Peyer M Ganglion Mésentérique +++ Induction par les CD CD103+>> CD103De LT CD4+ FoxP3+ reg Et inhibition de la génération de TH17 Acide rétinoïque et TGFbeta sang Inhibition des réponses inflammatoires intramuqueuses à la flore Bone Cheroutre et al Science 07/2007 CD CD103-produisent plus de cytokines proinflammatoires que les CD CD103+ en réponse aux « signaux dangers » IL-23 T-bet CD CD103-expriment plus Les TLR et T-bet INDUCTION RECIPROQUE DE LA DIFFERENCIATION TH17 et Treg PAR L’ACIDE RETINOIQUE LT anti-OVA+ OVA + MLN DC IL17+/induit par inhibiteur Ac rétinoique +Spleen DC IL17++ bloqué par Ac rétinoique INDUCTION RECIPROQUE DE LA DIFFERENCIATION TH17 et Treg PAR L’ACIDE RETINOIQUE LT anti-OVA+ OVA + MLN DC FoxP3++ (α4β7+CCR9+) bloqué par inhibiteur Ac rétinoique +Spleen DC FoxP3 ~0 induit par Ac rétinoique TGFb et RA sont capables in vitro de transformer des LT CD4 en LT régulateurs (en présence d’anti-CD3) qui peuvent inhiber la colite induite par les CD45RB high non traitées Colite ++ Colite 0 T CD4+ +antiCD3 FoxP3 IL-17 Stimulation primaire + cytokines 2 jours de repos + IL2 Restimulation par anti-CD3 En situation basale, les entérocytes conditionnent les CD résidentes en CD tolérogènes (CD103+) Iliev, I. D. et al. J. Exp. Med. 2007;204:2253-2257 Vitamine A Acide rétinoïque? B.Commensales? Flore et allergie alimentaire? Immunité adaptative et Homéostasie intestinale Signaux dangers /Récepteurs Immunité innée IL-12,23 IL-15 IL-1,IL-6 TLR, NOD? TGFb, AR TGFb IL10 1- LT proinflammatoires TH1>TH2 TH17 2-LT régulateurs CD4+FoxP3 TGFb/IL-10 Rôle de LT régulateurs dans les maladies inflammatoires chez l’homme Syndrome IPEX : anomalie primitive des Treg (inflammation IL6,TGFb Grêle> colon Allergies alimentaires) +IL-23 IL-23, IL-17 Crohn et RCH : pas d’anomalie primitive documentée Anomalie de la barrière épithéliale: probable dans Crohn Anomalie de régulation des Macrophages /DC??? TH17 ~150 g/24H protéines Pathogènes 1014 bactéries commensales 300 m2 Réponse immune contrôlée /tolérance Réponse immune proinflammatoire Protection LOCALE Protection SYSTEMIQUE HOMEOSTASIE gènes autophagie Qq hypothèses dans la M. de Crohn selon W. Strober LT CD4+ de souris IL-10-/Infectées par H. Hepaticus i.v. Souris RAG.B6 + 0: pas de colite + HH: COLITE ++++ Production IFN Rôle IL17/IL23 d’après MC Kullberg LT CD4 IL10-/LT CD4+ CD45RB low venant d’une souris infectée par HH i.v. Souris Rag B6 PAS DE COLITE LT régulateurs CD25+ ou CD25Spécifiques de HH, synthétisant de l’IL-10 Effets nécessitent IL-10 Pas TGFbeta
