Helicobacter Pylori

Actualités
Helicobacter pylori
FMC Val de Creuse - Argenton-sur-Creuse
mercredi 12 décembre 2012
Christophe BURUCOA
Laboratoire de Bactériologie
CHU de Poitiers
EA 4331 Université de Poitiers
[email protected]
1
Helicobacter pylori
•
•
•
•
•
•
Bactérie spiralée et mobile (1982)
Colonise la muqueuse gastrique humaine
Infecte 50% de la population mondiale
Transmission interhumaine, familiale
Gastrite, ulcère, cancer gastrique
Tri-thérapie , traitement séquentiel,
quadrithérapie
• Seule bactérie responsable d’un cancer chez
l’homme
2
1983-2012 Où en est-on?
1983 la découverte
1987 l’ulcère : maladie infectieuse
1994 agent carcinogène de type I
1995 1ère conférence de consensus
1997 séquençage de 26695
1999 séquençage de J99
2000 2ème conférence de consensus
2005 prix Nobel
2005 3ème conférence de consensus
2010 4ème conférence de consensus
3
Cancer Résistance
Helicobacter pylori
PTI
Anémie par
carence en fer
Infection
Gastrite aiguë
Développement
du MALT
Gastrite chronique
Décades
Hypersécrétion
acide
Atrophie
90%
Métaplasie
Ulcère duodénal
10%
4
Gastrite chronique
stable
85%
Ulcère
gastrique
Cancer
5%
1%
Lymphome
Épidémiologie
50% de la population mondiale est infectée
Grande variation de la prévalence selon les pays et même
à l’intérieur des pays
90%
30%
30%
70%
80%
80%
70%
30%
5
Épidémiologie
• Forte prévalence : bas niveau socio-économique
fortes densités de population, promiscuité
• Pas de différence selon le sexe
• Infection acquise dans l’enfance
• pas de réacquisition adulte
La plus forte séroconversion : entre 4 et 5 ans 3% par an
100%
85%
50%
Effet cohorte
0%
6
0
10
20
30
40
50
60
70
80 ans
H. pylori carcinogène de classe I
IARC OMS 1994
• données épidémiologiques
• virulence de la bactérie
Mécanismes
de la
• terrain génétique de l’hôte
carcinogenèse
• environnement
• modèles animaux
• impact de l’éradication sur la prévention du
cancer
7
Helicobacter pylori
Infection
Gastrite aiguë
Développement
du MALT
Gastrite chronique
Atrophie
Décades
Hypersécrétion
acide
90%
Métaplasie
Ulcère duodénal
Ulcère 10%
8
Gastrite chronique
stable
Gastrite 90%
Cancer
Cancer
1-3%
Lymphome
Cascade des lésions
précancéreuses
Correa 1970
9
Gastrite chronique active
100
Atrophie
50
Métaplasie intestinale
40
Dysplasie
8
Cancer
1-3
Cancers de l’estomac
Œsophage
• Cancer gastrique proximal : cardia
Cardia
• Cancer gastrique distal :
Fundus
Liés
• forme intestinale 80%
À
• forme diffuse
20%
Duodénum
H. pylori
• Lymphome du MALT
10
Antre
Epidémiologie du cancer gastrique
• 4ème cause de cancer
• 2ème cause de mort par cancer : 700 000/an, en augmentation
• discordance prévalence infection/incidence cancer
90%
30%
30%
70%
1-15/100 000
5/100 000
80%
70%
30/100 000
11
80%
8/100 000
90/100 000
5/100 000
30%
Facteurs prédictifs du cancer gastrique chez
le patient dyspeptique
1526 japonais
• endoscopies
• infectés : 1246
• non infectés : 280
• Suivi moyen :8 ans
5
4
3
2
1
0
36 cancers
Augmentation risque de cancer si :
•
•
•
12
Uemura et al. N Engl J Med 2001
Atrophie gastrique sévère (RR:4,9)
Gastrite diffuse (RR:15) ou prédominante
dans le corps (RR:34)
Métaplasie intestinale (RR:6,4)
hôte
hôte
Déterminisme
pathologique
environnement
13
bactérie
hôte
hôte
bactérie
Susceptibilité génétique
Risque familial : si ATCD
familial de cancer de
Déterminisme
l’estomac, risque X2-20
pathologique
Polymorphisme du gène codant pour l’IL-1β
β, l’IL-1RA,
l’IL-8, l’IL-10 et le TNF-α
α
environnement
14
Environnement
Facteurs nutritionnels
hôte
hôte
bactérie
Susceptibilité génétique
Fruits et légumes frais
Risque
familial
: si ATCD
familial de cancer de
Aliments
salés,
fumés
Déterminisme
Thé
l’estomac, risque X2-20
pathologique
Poisson séché
Vin (polyphénols)
Polymorphisme du gène codant pour
l’IL-1b, l’IL-1RA
tabacet le TNF-a
environnement
15
hôte
Environnement
Bactérie
Facteurs
nutritionnels
Facteurs de virulence
hôte
bactérie
Susceptibilité génétique
Fruits et légumes frais
Risque
familial
: si ATCD
familial de cancer de
Aliments
salés,
fumés
Déterminisme
Thé
l’estomac, risque X2-20
pathologique
Poisson séché
Vin (polyphénols)
Polymorphisme du gène codant pour
l’IL-1b, l’IL-1RA
tabacet le TNF-a
Colonisation et établissement
Persistance
Genèse des environnement
lésions
carcinogenèse
16
Genèse des lésions
L’îlot de pathogénicité cag
17
Îlot de pathogénicité Cag
cagA
Chromosome
2,7 Mb
18
Îlot génétique (20-90%)
40 kb, 31 gènes
Insertion dans glr
GC% 35%/39% chz Hp
Vestiges d’intégration
Cag A : antigène dominant,
marqueur de virulence
(cancer)
Îlot de pathogénicité Cag
cagII
cagI
cagA
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 T
S
QPOMN
Système de sécrétion de type IV
CagA
Cellule
épithélia
le
CagA
IS 605
CagA
Injection de CagA
Constituants du canal
Protéines de membrane
externe
Protéines de membrane
interne
H. pylori
CagA
CagA
19
L I HGFEDCBA
Activités de l’Îlot de pathogénicité cag
cagA
inflammation
Seringue
Nod
I
PGN
Cag
A
piédestal
Polymérisation
cytosquelette
20
NF-kB
Carcinogenèse
Cellule épithéliale gastrique
CagA
SrC
P
PCagA
P
P
2
P domaines
SH2
SHP-2
CagA :
oncoprotéine
bactérienne
P
P
GDP
PCagA
P
SHP-2
P
RAS
GTP
Activation de RAS
SHP-2
RAS
GDP
21
PCagA
P
P
Activation en cascade
des MAP kinases
myc fos jun
Activation du cycle
cellulaire
infection chronique
Carcinogenèse
Helicobacter pylori
CagA
CagA
CagA
adhésines
Îlot cag fonctionnel
VacA s1/m1
cytotoxicité
Hôte : fundus +
susceptibilité
génétique
22
CagA répet.
CagA
inflammation
cancer
cycle cellulaire
Environnement :
régime favorable
Prévention du cancer
projet innovation CHU de Poitiers 30 mai
2011
Modèles animaux de cancer gastrique
• Gerbilles de Mongolie - H. pylori
• Furets - H. mustelae
• Souris C57BL/6 – H. felis
12-18 mois
• infection : séquence évolutive de Correa
• rôle de l’îlot Cag
• éradication : diminution du risque de cancer
Houghton et al. Science 2004 : C57BL/6 – H. felis
• destruction des cellules souches glandulaires
• remplacement par cellules souches médullaires plus sensibles
24
Effet de l’éradication préventive de H. pylori dans un
modèle animal (gerbille)
Semaine 0
Infection
H. pylori
S15
S35
S55
S75
Pourcentage
de cancers
Éradication
6,7 %
Éradication
27,3 %
Éradication
38,2 %
Groupe non éradiqué
Nozaki K et al. Cancer Sci 2003;94:235-239
25
56,3 %
Impact de l’éradication sur la
prévention du cancer chez l’homme
• Prévention primaire : intervention sur gastrite chronique
étude chinoise, prospective, randomisée contre placebo
1630 patients infectés suivis 7,5 ans
• 485 éradications
:
0 cancer
• 503 placebos
:
6 cancers (p<0,05)
• Prévention secondaire : intervention sur lésions précancéreuses
14 études : 6 pas d’effet
8 régressions (études les plus longues)
26
• Prévention tertiaires : cancers réséqués par mucosectomie
étude japonaise, suivi 2 ans
• 66 éradication :
0 cancer
• 67 placebo :
6 cancers
Quelle prévention du cancer gastrique
• éradication mondiale :
coût financier et écologique : résistances
• éradication ciblée :
• facteurs de virulence
• polymorphismes génétiques
• conduites alimentaires
• familles : apparentés au premier degré
• ATCD de cancer gastrique
27
Résistances en France : adulte/enfant
377 Enfants
1994-2005
1*
530 Adultes
2004-2007
2*
366 Adultes
2008-2009
3*
Clarithromycine
86 (22,8%)
138 (26%)
21,3%
Métronidazole
138 (36,7%)
324 (61%)
Ciprofloxacine
8 (2,2%)
70 (13,2%)
Amoxicilline
0
0
Tétracycline
0
0
Rifampicine
0
1
17%
La résistance à la clarithromycine est plus élevée chez les
enfants européens (31% vs 15,7%, p=0,002)
1.
2.
3.
Raymond, Helicobacter 2007:12;157-63
Raymond, Helicobacter 2010: 18;21-27
Mégraud, Gut 2012: doi10
Helicobacter pylori
• infecte 30% de la population en France
• 200 000 malades à traiter chaque année
• Traitement probabiliste IPP Amoxicilline Clarithromycine ou
Métronidazole mais Échecs fréquents : 40%
• Traitements de 2ème ligne : Lévofloxacine, Rifabutine,
Tétracycline
• Nouveaux traitements de première ligne :
• Séquentiel : 5 jours IPP-Amoxicilline puis 5 jours IPPClarithromycine-métronidazole
• Pyléra* : IPP Bismuth Tétracycline Métronidazole
Alors qu’on a 23% de résistance l’antibiogramme n’est
recommandé qu’après deux échecs
Pourquoi une stratégie thérapeutique basée sur les
résultats de tests de sensibilité aux antibiotiques n’est pas
appliquée pour H. pylori ?
Diagnostic
• plus efficace
Tests de sensibilité
Choix des
antibiotiques actifs
• moins chère
• évite la sélection de mutants
résistants
• préserve le capital thérapeutique
Traitement
Contrôle
Faisable ?
Intérêt médico-économique d’une stratégie
thérapeutique basée sur un test PCR
HELICOSTIC
12 centres
2 biopsies
1367
HelicoDR
521 (38%)
Hp +
Traitement
empirique
Tirage au sort
Traitement
orienté
256
IPP Amox Cla
265
Cla S
IPP Amox Cla
Lévo S
IPP Amox Lévo
Cla R
Lévo R
IPP Amox MTZ
HELICOSTIC
12 centres
2 biopsies
HelicoDR
1367
521 (38%)
Hp +
Traitement
empirique
Tirage au sort
Traitement
orienté
256
IPP Amox Cla
265
Cla R
Cla S
201
IPP Amox Cla
Lévo S
53
IPP Amox Lévo
72,5%
85,6%
64
Lévo R
11
IPP Amox MTZ
Références
• Malfertheiner P, Megraud F, O’Morai CA et al. Management of
Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence consensus
report. Gut 2012; 61:646-64.
•Révision des recommandations françaises sur la prise en charge de
l’infection par Helicobacter pylori Hépato-Gastro. Volume 19, Numéro 7,
475-502, Septembre 2012, Recommandations
• Site du GEFH : http://www.helicobacter.fr
• Conseils de pratique de la SNFGE : http://www.snfge.org/01Bibliotheque/0K-Conseils-pratique/pdf/Conseil-de-Pratique-SNFGE-H-pylori.pdf
Indications de recherche et d’éradication de H.
pylori (1)
•Ulcère gastrique ou duodénal. indications formelles , favorise la cicatrisation et
prévient la récidive
•Lymphome du MALT. prise en charge initiale de tous les lymphomes du MALT
Elle peut suffire à obtenir une rémission durable.
•AINS et aspirine. avant de commencer un traitement par AINS, particulièrement
en cas de traitement prolongé ou en cas d’antécédent d’ulcère.
•Prévention du cancer gastrique. L’infection par H. pylori est le facteur de risque
principal du cancer gastrique ; l’éradication de la bactérie réduit le risque de
cancer et prévient la progression des lésions pré-néoplasiques.
•antécédents familiaux de cancer gastrique au premier degré.
•résection localisée d’un cancer gastrique
•lésions pré-néoplasiques: atrophie avec ou sans métaplasie intestinale.
•traitement au long cours (au moins 6 mois) par antisécrétoires gastriques
•avant une chirurgie bariatrique par by-pass gastrique
•mutation des gènes de réparation de l'ADN (HNPCC).
Indications de recherche et d’éradication de H.
pylori (2)
• Dyspepsie. bénéfice symptomatique faible. Si endoscopie pour
dyspepsie, recherche et éradication justifiées même en l’absence de
lésion visible pour prévention du cancer de l’estomac.
• Anémie par carence en fer et Carence en vitamine B12 sans
cause trouvée, Purpura thrombopénique chronique idiopathique
• Indications spécifiques à l’enfant.
• pas recommandé pour les douleurs abdominales fonctionnelles.
•L’association avec les maladies suivantes n’est pas établie :
otite moyenne aigue,
maladies parodontales,
allergie alimentaire,
asthme,
mort subite des nourrissons,
retard de croissance,
obésité
Diagnostic des infections à
Helicobacter pylori
Invasives
Ana-path
Culture
PCR
Uréase
Non invasives
Non invasives
Test respiratoire
Ag dans les selles
Sérologie
Invasives
Diagnostic des infections à
Helicobacter pylori
Invasives
Ana-path
Culture
PCR
Uréase
Diagnostic des infections à
Helicobacter pylori
Invasives
Ana-path
Culture
PCR
Uréase
Non invasives
Test respiratoire
Ag dans les selles
Sérologie
Les tests réalisés à partir de prélèvements
endoscopiques
Le test rapide à l'uréase. diagnostic rapide, en salle d’endoscopie. Sa
positivité est suffisante pour initier un traitement d’éradication .Sa négativité
n’exclut pas une infection.
L'anatomo-pathologie. L’examen histologique détecte l’infection et évalue
les lésions de la muqueuse ; cinq biopsies sont recommandées.
La culture. seule méthode permettant de déterminer la sensibilité de H.
pylori à tous les antibiotiques. Elle est recommandée chaque fois que
possible et particulièrement après échec d’un traitement d’éradication.
Deux biopsies (antre et fundus) sont nécessaires.
L’amplification génique. excellente sensibilité et spécificité pour le
diagnostic de l’infection. Elle permet la détermination des principales
mutations impliquées dans la résistance à la clarithromycine (PCR en
temps réel) et à la levofloxacine (test HelicoDR ).
Les tests non invasifs
La sérologie. Pas pour contrôle d’éradication. recommandée dans les
situations où les autres tests peuvent être mis en défaut : ulcère
hémorragique, atrophie glandulaire, lymphome du MALT, utilisation récente
d’antibiotiques ou d’IPP.
Le test respiratoire à l’urée marquée. détecte une infection active.
fortement recommandé pour le contrôle de l’éradication, si au moins 4
semaines après l’arrêt des antibiotiques et au moins deux semaines après
l’arrêt d’un traitement par IPP.
La détection des antigènes bactériens dans les selles. Elle est
recommandée pour le diagnostic et le contrôle de l’éradication, si le test
respiratoire n’est pas réalisable.
Particularités chez l’enfant
• Lorsqu’une endoscopie est nécessaire, la recherche de H. pylori et
l’étude de sa résistance aux antibiotiques sont recommandées.
• L’infection doit être prouvée par culture ou par l’association de l’histologie
et du test à l’uréase rapide.
• La sérologie n’est pas recommandée.
• L’éradication est toujours justifiée.
• Elle doit être contrôlée soit par test respiratoire soit par recherche
d’antigènes dans les selles 6 à 8 semaines après l’arrêt du traitement.
Traitement
La résistance aux antibiotiques est le facteur déterminant de
l’échec du traitement d’éradication de H. pylori.
Il faut adapter les recommandations de traitement de
première ligne aux niveaux de résistance aux antibiotiques
observés en France (clarithromycine 23%, fluoroquinolones
17%).
La trithérapie de 7 jours à base de clarithromycine ne
doit donc plus être prescrite en traitement probabiliste
de première ligne en France.
Le traitement probabiliste de première ligne
La thérapie séquentielle : recommandée en première ligne en France.
La quadrithérapie à base de bismuth : alternative, (allergie β-lactamines)
Le traitement séquentiel
• 5 jours amoxicilline (1 gr X2, 50 mg/Kg/j) et un IPP double prise (1-2
mg/Kg/J )
• 5 jours IPP (1-2 mg/Kg/j), clarithromycine (500 mg X 2, 20 mg/Kg/J) et
métronidazole (500 mg X 2, 20 mg/Kg/j) en deux prises quotidiennes.
La quadrithérapie à base de bismuth
une seule gélule : 140 mg sous citrate de bismuth, 125 mg métronidazole
et 125 mg tétracycline.
Trois gélules 4 fois par jour avec 20 mg d’oméprazole deux fois par jour
pendant 10 jours.
pas disponible pour les enfants.
Le traitement de seconde ou troisième ligne
Chez l’enfant, dès le premier échec d’éradication: nouvelle endoscopie
pour déterminer la résistance par PCR ou par culture et antibiogramme
pour orienter le choix thérapeutique.
Aucun traitement probabiliste ne peut être recommandé.
Chez l’adulte, après un échec et en l’absence d’isolement de la
souche, les antibiotiques exposant aux résistances déjà employés dans
les précédentes associations thérapeutiques ne doivent pas être
réutilisés.
Chez les patients n’ayant pas précédemment reçu de clarithromycine, le
traitement séquentiel doit être proposé ;
chez les patients ayant reçu de la clarithromycine, la quadrithérapie à
base de bismuth est proposée.
Le traitement de seconde ou troisième ligne
Chez l’adulte Après un échec d’éradication la réalisation d’un
antibiogramme ou la détermination par des techniques de PCR des
mutations bactériennes associées aux résistances à la clarithromycine et à
la lévofloxacine est une alternative permettant de prescrire une trithérapie
orientée.
Chez l’adulte, c’est seulement après deux échecs d’éradication que la
pratique d’une endoscopie pour isolement et antibiogramme de la
souche est indispensable.
En fonction de la sensibilité de la souche, on proposera :
• Un traitement séquentiel ou une quadrithérapie à base de Bismuth
• lévofloxacine (500 mgX2), amoxicilline (1 gr X2) et IPP double prise, 10
jours
• rifabutine (150 mgX2), amoxicilline (1 gr X2) et IPP double prise, 10 jours
Références
• Malfertheiner P, Megraud F, O’Morai CA et al. Management of
Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence consensus
report. Gut 2012; 61:646-64.
• Site du GEFH : http://www.helicobacter.fr
• Conseils de pratique de la SNFGE : http://www.snfge.org/01Bibliotheque/0K-Conseils-pratique/pdf/Conseil-de-Pratique-SNFGE-H-pylori.pdf
GEFH
GROUPE D’ETUDE FRANCAIS DES
HELICOBACTERS
POITIERS
21ème réunion annuelle
Vendredi 25 janvier 2013
Helicobacter pylori
Actualités 2013
Réunion parrainée par :
La Société Française de Microbiologie
La Société Nationale Française de
Gastro-Entérologie
La Société Française de Pathologie