9. Incretines, insuline et glucagon

INCRETINES, INSULINE ET GLUCAGON
RAPPEL SUR LES EFFETS METABOLIQUES DE L’INSULINE ET DU
GLUCAGON :
INSULINE
Hormone de mise en réserve
Hypoglycémiante
Sécrétée en période post-prandiale
Métabolisme des glucides
Métabolisme des lipides
Métabolisme des protéines
Organes cibles
Glycogénique
Anti-néoglucogénique
Lipogénique
Anti-cétosique
Anti-protéolytique
Anabolique
Stockage de l’énergie
Foie
Tissu adipeux
Muscles
GLUCAGON
Hormone de l’utilisation des réserves
Hyperglycémiante
Sécrétée lors d’exercice physique, d’un
jeûne ou d’hypoglycémie.
Glycogénolytique
Néoglucogénique
Lipolytique
Cétogénique
Protéolytique
Catabolique
Libération de l’énergie
Foie
Le rapport insuline/glucagon est finement régulé :
- 2,3 après un jeûne de 12h.
- 0,4 après un jeûne de 3 jours.
- 70 après un repas glucidique.
INCRETINES :
Mise en évidence :
Effet « incrétine » : amplification de l’insulinosécrétion après glucose par voie orale comparée à la voie
intraveineuse.
L’effet « incrétine » est diminué au cours du diabète de type 2. Environ 60% de la sécrétion d’insuline
après un repas est liée à l’effet « incrétine » chez le non diabétique. Celui-ci ne permet qu’une
potentialisation d’environ 8% chez le diabétique.
Origine
Sécrétion d’insuline
Sécrétion de glucagon
Prise alimentaire
Vidange gastrique
GLP1
Glucagon Like Peptide 1
Cellules L : iléon et colon
Stimulation
Inhibition
Inhibition
Inhibition
GIP
Glucose-dependent Insulino-tropic Peptide
Cellules K : duodénum
Stimulation
Pas d’effet
Pas d’effet
Pas d’effet
Le GLP1, par ses effets multiples, favorise la perte de poids et améliore le diabète de type 2.
Effets multiples du GLP1 :
- Augmente la sécrétion d’insuline et de somatostatine.
- Inhibe la sécrétion de glucagon.
- Inhibe la sécrétion d’acide gastrique.
- Augmente la glycogénèse.
- Augmente la lipogénèse.
Mode d’action du GLP1 sur la sécrétion de glucagon :
Action au niveau des cellules α du pancréas.
Le GLP1 entraine une faible augmentation de l’AMPc, et par l’intermédiaire de la PKA, une inhibition
des canaux Ca2+ (de type N) et une inhibition de la libération du glucagon.
Les canaux Ca2+ de type L sont à l’inverse activés par un excès d’AMPc du à l’adrénaline.
INSULINE :
Synthèse et régulation :
Rappel : le gène de l’insuline se trouve sur le chromosome 11. Elle est synthétisée sous forme de pré-proinsuline.
L’insuline a 2 chaines A et B liées par des ponts disulfures.
La pré-pro-insuline donne la pro-insuline par excision du peptide signal par aminopeptidase dans le
réticulum endoplasmique.
La pro-insuline est transportée dans le golgi. Elle est coupée par une protéase qui va libérer l’insuline et
un peptide C.
Les facteurs de transcription stimulant la synthèse de l’insuline :
- Le gène de l’insuline est régulé par le facteur HNF1α, lui-même régulé par le facteur HNF4.
- Le facteur PDX1 régule le développement du pancréas, de Glut2 et de la glucokinase.
- Les mutations des gènes codant pour ces facteurs prédisposent au diabète MODY (Maturity Onset
Diabetes of the Young).
Sécrétion et régulation :
Nutriments : glucose déclenchant :
1 : captage du glucose par Glut2 (transport rapide et jamais
saturé).
2 : phosphorylation par glucokinase, glycolyse et cycle de
Krebs.
3 : augmentation du rapport ATP/ADP.
4 : inhibition des canaux K+ ATP dépendants : dépolarisation
membranaire.
5 : stimulation des canaux Ca2+ voltage dépendants : exocytose
de l’insuline.
Canaux ioniques intervenant dans la sécrétion de l’insuline :
- Le sulfonyl urée (médicament antidiabétique) a le même effet inhibiteur sur les canaux K+ que le
glucose. Il déclenche la sécrétion d’insuline.
Les acides aminés activent la sécrétion d’insuline :
- Principalement alanine et glutamine qui alimentent le cycle de Krebs en substrats et augmentent l’ATP,
ce qui entraine les mêmes effets que le glucose.
Les acides gras activent la sécrétion d’insuline :
- Les acides gras libres, par l’intermédiaire de leur récepteur GPR40, augmentent le Ca2+ intracellulaire
par la voie PLCβ/PIP2/IP3.
- Ils activent aussi la production d’ATP par le cycle de Krebs, mais c’est une voie secondaire.
Régulation nerveuse de la sécrétion d’insuline :
L’acétylcholine (parasympathique), par son récepteur de type muscarinique M2, agit comme les AGL, par
la voie PLCβ/PIP2/IP3.
La noradrénaline (orthosympathique), par son récepteur α2-adrénergique, inhibe la sécrétion d’insuline,
via une inhibition de la PKA.
Régulation hormonale :
1 : régulation positive de la sécrétion
d’insuline par les incrétines GLP1 et
GIP.
2 : régulation négative de la sécrétion
d’insuline par le glucagon et la
somatostatine. Ces 2 hormones sont
sécrétées par les cellules α (glucagon)
et δ (somatostatine) des ilots de
Langerhans.
Effecteur
Glucose
Acides aminés
Acides gras
Acétylcholine
Noradrénaline
Glucagon
Somatostatine
Incrétines
Origine
Alimentation
Alimentation
Alimentation
SN parasympathique
SN orthosympathique
Cellules β (pancréas)
Cellules δ (pancréas)
Intestin
Effet
+
+
+
+
+
Signalisation
Augmentation ATP et Ca2+
Augmentation ATP et Ca2+
Augmentation PLCβ et Ca2+
Augmentation PLCβ et Ca2+
Diminution AMPc et Ca2+
Augmentation AMPc et Ca2+
Les canaux Ca2+ de la cellule β sont de 2 types et peuvent être activés par :
- La dépolarisation membranaire.
- L’AMPc et la PKA.
Apoptose des cellules β :
Glucotoxicité :
- L’excès de glucose conduit à un excès de glucosamine et une glycosylation des protéines, ce qui
entraine leur dénaturation et une perte d’activité biologique.
- Il se produit également un stress oxydatif.
Lipotoxicité :
- L’excès d’acides gras conduit à une accumulation anormale de TG dans la cellule β, ce qui entraine une
production de céramide, inducteur d’apoptose par l’intermédiaire du NO.
Des MicroARN peuvent inhiber la sécrétion de l’insuline :
- MTPN (= myotrophine) : protéine du cytosquelette favorisant la sécrétion d’insuline.
- 3 microARN peuvent empêcher la traduction de MTPN en se fixant sur son ARNm.
Voies de signalisation :
2 voies :
- Voie MEK/ERK pour les effets mitogéniques.
- Voie PIP3/mTOR pour les effets métaboliques.
Les 2 phases du diabète :
- La phase 1 peut durer 10ans et passer
inaperçue : c’est le syndrome
métabolique (obésité, HTA, insulinorésistance) qui conduit au diabète de
type 2.
- La phase 2 : insulinémie diminuée,
hyperglycémie, insulino-résistance
installée.
Lipides et cytokines pro-inflammatoires activent les facteurs de transcription AP1 et NFκB, ce qui
réveille les gènes de la réponse inflammatoire.
GLUCAGON :
Synthèse :
L’ARNm code pour le proglucagon, précurseur de plusieurs peptides (contrairement à l’ARNm de
l’insuline).
La maturation du proglucagon est assurée par les hydrolases Pcsk1 et 2 (= Prohormone convertases 1 et
2).
GLP1 et 2 = glucagon like peptides 1 et 2.
GcgR = récepteur au glucagon.
Le glucagon est produit dans les cellules α par la Pcsk2, alors que GLP1 et 2 sont produits par la Pcsk1
dans les cellules L de l’intestin et dans le système nerveux central.
Les peptides glicentine et oxyntomoduline, provenant de la maturation incomplète du proglucagon, n’ont
pas de rôle connu.
Sécrétion et régulation :
Nutriments : glucose :
Mécanisme de la sécrétion du glucagon :
Sécrétion
Glucose transporteur
Affinité pour le glucose
Production d’ATP
Canaux K+ ATP dépendant
Membrane
Canaux Ca2+ voltage dépendent
Ca2+ intracellulaire
Exocytose
Insuline
En hyperglycémie
Cellules β
Glut2
Sensible à l’hyperglycémie
Faible
Elevée
Fermés
Dépolarisée
Ouverts
Elevé
Oui
Glucagon
En hypoglycémie
Cellules α
Glut1
Sensible à l’hypoglycémie
Forte
Faible
Ouverts
Polarisée
Ouverts
Elevé
Oui
C’est l’augmentation du calcium intracellulaire qui provoque l’exocytose dans les 2 cas. Mais les canaux
Ca2+ des cellules α, à l’inverse des cellules β, s’ouvrent si la membrane est polarisée.
Les acides aminés et acides gras diminuent la sécrétion du glucagon, en diminuant le calcium.
Les signaux paracrines sont dus à l’insuline et à la somatostatine.
Régulation hormonale :
L’insuline, la somatostatine et le GLP1 inhibent la sécrétion du glucagon.
Effecteur
Glucose
Acides aminés
Acides gras
Insuline
Somatostatine
GLP1
Adrénaline
Origine
Alimentation
Alimentation
Alimentation
Cellules β (pancréas)
Cellules δ (pancréas)
Intestin
Médullosurrénales
Effet
+
Signalisation
Augmentation ATP et diminution Ca2+
Augmentation ATP et diminution Ca2+
Augmentation ATP et diminution Ca2+
?
?
Augmentation AMPc et diminution Ca2+
Augmentation AMPc et Ca2+
La sécrétion du glucagon est déclenchée par une augmentation du calcium intracellulaire.
Les canaux calcium de la cellule α sont de 2 types :
- Type L stimulés par AMPc/PKA (voie adrénaline).
- Type N inhibés par l’AMPc/PKA (voie GLP1).
Si la sécrétion de l’insuline est inhibée par le glucagon, celle du glucagon est également inhibée par
l’insuline.
Mode d’action du GLP1 sur la sécrétion du glucagon :
Au niveau des cellules α du pancréas.
Le GLP1 entraine une faible augmentation de l’AMPc, et par l’intermédiaire de la PKA, une inhibition
des canaux Ca2+ (de type N) et une inhibition de la libération du glucagon.
Les canaux Ca2+ de type L sont à l’inverse activés par un excès d’AMPc du à l’adrénaline.
Voies de signalisation :
Le glucagon exerce ses effets métaboliques via la PKA et active la gluconéogenèse.
- Les incrétines sont capables de diminuer la glycémie, mais sans aucun risque d’hypoglycémie.
- Dans le diabète de type 2, l’effet incrétine est déficiente et donc il s’agit d’augmenter :
- Soit par le GLP1 ou des incrétino-mimétiques.
- Soit par des incrétino-potentialisateurs.
- Mais le GLP1 est très rapidement dégradé (moins de 2min) par le DPP4 (= dipeptidyl-peptidase 4).
2 voies thérapeutiques :
- Analogues du GLP1 résistants à la DPP4 (forme injectable par voie sous-cutanée).
- Inhibiteurs de la DPP4 (comprimé per os).
Pistes futures :
- Le GLP1 préserve et même restaure la fonctionnalité des cellules β : il peut ainsi servir au traitement du
diabète de type 1.
- On peut stimuler la sécrétion du GLP1, par ingestion de nutriments à faible dose avant les repas :
précharge de l’intestin.
- On peut surexprimer la convertase Pcsk1 dans les cellules α pour favoriser la maturation du proglucagon
en GLP1 (Pcsk1 en principe dans les cellules L de l’intestin et dans le SNC).