Effets métaboliques de l`Insuline et du glucagon
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L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon Incrétines, insuline et glucagon 1 Rappel : Effets métaboliques de l’Insuline et du glucagon Insuline Période post-prandiale Hormone de mise en réserve Glycogénique Anti-néoglucogénique Lipogénique (Acides gras, Triglycérides) Anti-cétosique Anti-protéolytique Anabolique Stockage de l’énergie Organes cibles : Foie, Tissu adipeux, Muscles… Glucagon Jeûne, Hypoglycémie, Exercice physique Hormone de l’utilisation des réserves Glycogénolytique Néoglucogénique Lipolytique Cétogénique Protéolytique Catabolique Libération de l’énergie Organes cibles : Foie 2 Incrétines 2.1 Mise en évidence Effet « incrétine » : amplification de l’insulinosécrétion après glucose par voie orale comparée à la voie intraveineuse. L’effet « incrétine » est diminué au cours du diabète de type 2 : Environ 60 % de la sécrétion d’insuline après un repas est liée à l’effet « incrétine » chez le non-diabétique; celui-ci ne permet qu’une potentialisation d’environ 8 % chez le diabétique. 2.2 Mode d’action Les incrétines sont donc des peptides produits par certaines cellules du tube digestif quand elles sont en présence de glucose. Les deux plus connus sont le GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) et le GIP (Glucose-dependent Insulino-tropic Peptide). 1 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon Origine Insuline Glucagon Prise alimentaire Vidange gastrique GLP-1 GIP Cellules L (iléon / colon) Cellules K (duodénum) Stimulation Inhibition Aucun effet Le GLP1 par ses effets multiples, favorise la perte de poids et améliore le diabète Type 2. Effets du GLP-1 sur la sécrétion du glucagon par les cellules α du pancréas : - Fixation du GLP-1 Augmentation de l’AMPc Activation de la PKA de type I Inactivation des canaux Ca de type N inhibition de la sécrétion de glucagon - A l’inverse quand l’adrénaline se fixe sur ses récepteurs l’augmentation de l’AMPc induit l’activation de la PKA de type II qui elle active les canaux Ca L ce qui entraine une sécrétion de glucagon. 2 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon 3 Insuline 3.1 Synthèse et régulation L’Insuline est synthétisée sous forme de Pré-pro-Insuline qui est ensuite cliver dans le RE par une aminopeptidase en Pro-insuline. La pro-insuline est transportée vers l’ADG ou elle est clivée par une carboxy peptidase en insuline et en un peptide C. Le gène de l’Insuline est régulé par le facteur HNF1a, lui-même régulé par le facteur HNF4. Le facteur PDX1 régule le développement du pancréas, de Glut2 et de la glucoKinase. Les mutations des gènes codant pour ces facteurs prédisposent au diabète MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). 3.2 Sécrétion et régulation: 3.2.1 Nutriments : Glucose, Acides aminés, Acides gras Captage du glucose par Glut2 (transport rapide et jamais saturé) Phosphorylation par la glucoKinase glycolyse-Cycle de Krebs Augmentation du rapport ATP/ADP Inhibition-fermeture des canaux K+-ATP dépendants Dépolarisation membranaire Stimulation des canaux Ca2+ voltage-dépendants Exocytose de l’Insuline. 3 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon Les acides aminés, principalement Alanine et Glutamine, alimentent le cycle de Krebs en substrats et augmentent l’ATP, ce qui entraine les mêmes effets que le glucose. - Ala Pyruvate - Gln Oxaloacétate Les acides gras libres, par l’intermédiaire de leur récepteur GPR40, augmentent le Ca2+ intracellulaire par la voie PLCb / PIP2 / IP3. Ils activent aussi la production d’ATP par le cycle de Krebs, mais c’est une voie secondaire. 3.2.2 Régulation nerveuse L’acétylcholine, par son récepteur de type muscarinique M2-R, agit comme les AGL, par la voie PLCb / PIP2 / IP3 et active la sécrétion d’insuline. La noradrénaline, par son récepteur α2, Inhibe la sécrétion d’Insuline, par inhibition de la PKA. 3.2.3 Régulation hormonale REGULATION POSITIVE : par les incrétines GLP1 et GIP REGULATION NEGATIVE : par le glucagon et la somatostatine. 4 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon 3.2.4 Régulation de la sécrétion d’Insuline - Effecteur Origine Effet Signalisation Glucose + ↑ATP / ↑Ca2+ Acides aminés Alimentation + Acides gras + ↑PLCb / ↑Ca2+ AcétylCholine SN parasympathique + NorAdrénaline SN orthosympathique ↓AMPc / ↓Ca2+ Glucagon Cellules beta pancréas Somatostatine Cellules delta pancréas Incrétines Intestin + ↑AMPc / ↑Ca2+ (GLP-1, GIP) Rq: Les canaux Ca2+ de la cellule beta sont de 2 types et peuvent être activés par: o La dépolarisation membranaire (cas général) o L’AMPc et la PKA (cas de la Noradr et des incrétines) o Cf schéma plus haut 3.2.5 Apoptose des cellules bêta : glucotoxicité et lipotoxicité - - Glucotoxicté : o Une augmentation de glucose entraine une augmentation de la sécrétion d’insuline puis une hyperplasie des cellules bêta. o Au long court l’accumulation de glucosamine dans les cellules entraine la glycosylation des protéines Perte de leurs fonctions Apoptose o L’excès de glucose entraine également un augmentation d’EAO donc un stress oxydant (dénaturation des protéines, des acides nucléiques…) Lipotoxicité : o L’excès d’acides gras conduit à une accumulation anormale de triglycérides dans les cellules béta. Ce qui entraine une production de céramide qui est un inducteur d’apoptose (activation des NOSynthases NO libération de cytochrome C apoptose) 3.2.6 Des microRNAs peuvent inhiber la sécrétion de l’Insuline - - La myotrophine (MTPN), est une protéine du cytosquelette qui favorise la sécrétion d’Insuline. 3 microRNAs peuvent empêcher la traduction de MTPN en se fixant sur son RNAm. 5 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon 3.3 Voies de signalisation - Deux voies : o Voie MEK/ERK pour les effets mitogéniques o Voie PIP3/mTOR pour les effets métaboliques o Pour plus d’infos cf le cours du Pr JM MAZIERE 3.4 Les deux phases du diabète - 6 Les cytokines pro-inflammatoires (IL6, TNF-α) et la résistine diminuent l’efficacité de l’insuline. Les adipokines augmentent l’efficacité de l’insuline. La phase 1 peut durer 10 ans et passer inaperçue : c’est le syndrome métabolique (obésité + hypertension + insulino-résistance) qui conduit au diabète de type 2. L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon 4 Glucagon 4.1 Synthèse - La maturation du pro-glucagon est assurée par les hydrolases Pcsk1 et 2 : Prohormone convertases 1 et 2 Le glucagon est produit dans les cellules α par la Pcsk2, alors que GLP1 et 2 sont produits par la Pcsk1 dans les cellules L de l’intestin et dans le SNC. Les peptides glicentine et oxyntomoduline, provenant de la maturation incomplète du pro-glucagon, n’ont pas de rôle connu. 4.2 Sécrétion et régulation 4.2.1 Nutriments : Glucose, Acides aminés, Acides gras Sécrétion Insuline En hyperglycémie Cellules beta Glut-2 Sensible à l’hyperglycémie Faible (Km élevé) Élevée Fermés Glucagon En hypoglycémie Cellules alpha Glut-1 Sensible à l’hypoglycémie Forte (Km faible) Faible Ouverts Glucose transporteur (Glucose sensor) Affinité pour glucose Production ATP Canaux K+/ATP dépendant (Sortie K+) Membrane Dépolarisée Polarisée Canaux Ca2+ (entrée Ca2+) Ouverts Voltage dépendants Ca2+ intracellulair Élevé Exocytose Oui - Les canaux Ca2+ des cellules alpha, à l’inverse des cellules beta, s’ouvrent si la membrane est polarisée - Les AA et acides gras diminuent la sécrétion du glucagon, en diminuant Ca2+. - Les signaux paracrines sont dus à l’Insuline et à la somatostatine. 7 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon 4.2.2 Hormones : Insuline, somatostatine, incrétine GLP1 - - 8 L’Insuline, la somatostatine et le GLP-1 inhibent la sécrétion du glucagon Effecteur Origine Effet Signalisation Glucose Acides aminés Alimentation ↑ATP / ↓Ca2+ Acides gras Insuline Cellules beta pancréas ? Somatostatine Cellules delta pancréas Incrétine (GLP-1) Intestin ↑(+) AMPc / ↓Ca2+ Adrénaline Médullosurrénales + ↑AMPc / ↑Ca2+ Remarques : o 1. La sécrétion du glucagon est déclenchée par une augmentation du calcium intracellulaire o 2. Les canaux Ca2+ de la cellule alpha sont de 2 types: Type L stimulés par l’AMPc/PKA (Voie Adr) Type N inhibés par l’AMPc/PKA (Voie GLP-1) Cf schéma plus haut o 3. Si la sécrétion de l’Insuline est inhibée par le glucagon, celle du glucagon est également inhibée par l’Insuline. L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon 4.3 Voie de signalisation - Le glucagon active la gluconéogénèse par la PKA 5 Traitement du diabète basé sur les incrétines - - - Les incrétines sont capables de diminuer la glycémie, mais sans aucun risque d’hypoglycémie. Dans le diabète de type 2, l’effet incrétine est déficient, et donc il s’agit de l’augmenter: o Soit par des incrétino-mimétiques o Soit par des incrétino-potentialisateurs Mais le GLP-1 est très rapidement dégradé (<2 min) par le DPP4 (dipeptidylpeptidase 4). Deux voies thérapeutiques : o Analogues du GLP-1 résistants à la DPP-4 (forme injectable par voie SC) o Inhibiteurs de la DPP-4 (comprimé PO). Perspectives thérapeutiques : o Le GLP1 préserve et même restaure la fonctionnalité des cellules beta : il peut ainsi servir au traitement du diabète de type 1 o On peut stimuler la sécrétion du GLP-1, par ingestion de nutriments à faible dose avant les repas : « précharge » de l’intestin. o On peut surexprimer la convertase Pcsk1 dans les cellules alpha pour favoriser la maturation du pro-glucagon en GLP-1 9
