TDAH ET TROUBLES NEUROLOGIQUES TDAH ET TROUBLES
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2012‐06‐18 TDAH ET TROUBLES NEUROLOGIQUES 2e colloque international de langue française sur le de langue française sur le TDAH QUÉBEC JUIN 2012 1 2012‐06‐18 Conférencier occasionnel … • • • • • • • JANSSEN‐ORTHO LILLY MERCK FROSST MERCK FROSST McNEIL PRESTWICK PROCTER & GAMBLE SHIRE 2 2012‐06‐18 OBJECTIF RÉVISER CERTAINES PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES DONT LE TDAH EST UNE NEUROLOGIQUES DONT LE TDAH EST UNE COMORBIDITÉ 7 INTRODUIRE Professeur Patrick Berquin Président de la société française de neuropédiatrie 8 3 2012‐06‐18 ÉTIOLOGIE TDAH • TDAH EST UN SYNDROME NEURO‐ BIOLOGIQUE AVEC PRÉVALENCE DE 5% • 80% GÉNÉTIQUE • Gènes récepteur DOPA • Transporteur DOPA • FACTEURS ACQUIS 10 Régions du cerveau jouant un rôle au niveau des fonctions exécutives Circonvolution cingulaire1,2 Maintien et déplacement de l’attention Débit ou suivi des pensées Collaboration/adaptation Noyau caudé5 Émotions Cortex préfrontal6,7 Jugement, analyse Résolution de problèmes Esprit critique et réflexion à long terme Cervelet3,4 Dysfonction cognitive Difficulté à lire Concentration faible Rythme ou séquence des activités 1. MacDonald et al. Science 2000;288:1835-8. 2. Kennerley et al. Nature Neuroscience 2006;9:940-7. 3. Gao et al. Science 1996;272:545-7. 4. Rapoport et al. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12:193-8. 5. Tremols et al. Psychiatry Res 2008;163:270-8. 6. Rubia et al, Am J Psychiatry 2009;166:83-94. 7. Wolf et al. Hum Brain Mapp 2008. © 2012 Canadian Psychiatric Association. All rights reserved. Le rôle de la dopamine dans l’ l’attention Stimulation des récepteurs dopaminergiques D1 Taux optimaux Locus niger – Améliorent les fonctions du CPF en réduisant le « bruit » – Amortissent les g inopportuns pp signaux Taux excessifs – En situation de stress – Entravent le fonctionnement du CPF en amortissant trop de signaux Aire tegmentale ventrale – Explication possible des problèmes de souplesse cognitive lors de la prise de doses de stimulants excessives Arnsten. J Pediatr 2009;154:I-S43. © 2012 Canadian Psychiatric Association. All rights reserved. 4 2012‐06‐18 Le rôle de la noradrénaline dans l’ l’attention Stimulation des récepteurs noradrénergiques alpha-2A Taux optimaux – Améliorent les fonctions du CPF en intensifiant les signaux – Améliorent la régulation g de l’attention, du comportement et des émotions Taux excessifs Locus ceruleus – En situation de stress ou en cas de doses excessives de stimulants ou d’atomoxétine – Entravent le fonctionnement du CPF en hyperactivant un excès de signaux © 2012 Canadian Psychiatric Association. All rights reserved. Arnsten. J Pediatr 2009;154:I-S43. Les neurones pyramidaux, pyramidaux, qui sont excitateurs excitateurs,, communiquent entre eux à l’ l’aide du glutamate terminaison axonale épine Les neurotransmetteurs (p.ex., 5HT, NA, DA, Ach et GABA) modulent la neurotransmission glutamatergique excitatrice, réglant ainsi le signal en fonction du bruit Arnsten. J Pediatr 2009;154:I-S43. © 2012 Canadian Psychiatric Association. All rights reserved. SYNDROMES GÉNÉTIQUES • • • • • • • • X FRAGILE KLINEFELTER VELOCARDIOFACIAL(22q11.2) TURNER WILLIAMS PRADER‐WILLI 47XXX NEUROFIBROMATOSE TYPE 1 15 5 2012‐06‐18 ÉTIOLOGIES ACQUISES • PRÉNATALES • ano dév cérébral, chromosomique, infection, alcohol, nicotine, plomb, cocaïne, hypothyroidie • PÉRINATALES • Prématurité, RCIU, méningo‐encéphalite, encé‐ phalopathie hypoxique‐ischémique • POSTNATALES • Infection, trauma 16 6 2012‐06‐18 NEUROFIBROMATOSE • GÈNE NF‐1 CODE POUR LA PROTÉINE NEUROFIBROMINE • Ras‐GAP (GTPase activating protein) QUI SUPPRIME LA FORMATION DE TUMEURS SUPPRIME LA FORMATION DE TUMEURS • FAIT LE LIEN ENTRE LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES ET L’ACTION DES KINASES INTRA‐CELLULAIRES • RÔLE DS LA RÉGULATION DE LA FONCTION NEURONALE 19 NEUROFIBROMATOSE • • • • • • DIMINUTION DU QI DÉFICIT VISUO‐SPATIAL TROUBLE DE LANGAGE PROBLÈME DE SOCIALISATION DYSFONCTION EXÉCUTIVE TDAH HYMAN SL et al, NEUROLOGY 2005 20 7 2012‐06‐18 NEUROFIBROMATOSE TYPE 1 KATHRYN NORTH, NF‐1 IN CHILDHOOD, ICNA 1997 NEUROFIBROMATOSE TYPE 1 KATHRYN NORTH, NF‐1 IN CHILDHOOD, ICNA 1997 8 2012‐06‐18 9 2012‐06‐18 10 2012‐06‐18 DYSTROPHIE DE DUCHENNE • MUTATION DU GÈNE CODANT POUR UNE PROTÉINE, LA DYSTROPHINE • DS LE MUSCLE SQUELETTIQUE, ELLE STABI‐ LISE LA MEMBRANE PLASMATIQUE LISE LA MEMBRANE PLASMATIQUE • DES ISOFORMES DE LA DYSTROPHINE SONT RETROUVÉS DS DIVERS ORGANES DONT LE CERVEAU 31 DYSTROPHIE DE DUCHENNE • AUCUNE DYSTROPHINE RETROUVÉE DS LE CERVEAU ET CERVELET DES GARÇONS ATTEINTS • ANOMALIES DE L’ARCHITECTURE DENDRITI‐ ANOMALIES DE L’ARCHITECTURE DENDRITI QUE, SYNAPTIQUE ET PERTE NEURONALE • INTERACTIONS FONCTIONNELLES ENTRE LA DYSTROPHINE ET LES CELL DE PURKINJE SONT PERTURBÉES Anderson JL et al, Brain 2002 32 JACOBUS DONDERS, CHILD NEUROPSYCHOLOGY, 2009 11 2012‐06‐18 JACOBUS DONDERS, CHILD NEUROPSYCHOLOGY, 2009 DYSTROPHIE DUCHENNE • 30% SIGNES DE DYSLEXIE OU RETARD COGNITIF • TR DE LA MÉMOIRE DE TRAVAIL RELIÉE AU LANGAGE • ADHD • TROUBLE DU SPECTRE DE L’AUTISME • TROUBLE OBSESSIF‐COMPULSIF 35 12 2012‐06‐18 37 13 2012‐06‐18 42 14 2012‐06‐18 43 15 2012‐06‐18 46 ALCOHOL • PLUSIEURS ÉTUDES TÉMOIGNENT D’ANO‐ MALIES DE LA TRANSMISSION GLUTAMA‐ TERGIQUE • SUPPRESSION DES RÉC NMDA( AIGU ) SUPPRESSION DES RÉC NMDA( AIGU ) • AUG DE L’ACTIVATION DES RÉC NMDA (CHRONIQUE) • NEURODÉGÉNÉRATION EN INDUISANT APOPTOSE 47 ALCOHOL • FORMATION HIPPOCAMPIQUE SENSIBLE À L’EXPOSITION À ÉTHANOL • TR NEURO‐COMPORTEMENTAL (TDAH) • TR MNÉSIQUE • INDUIT DES ANOMALIES DE LA MIGRATION NEURONALE • EST ASSOCIÉ À UNE DYSFONCTION MITOCHONDRIALE 48 16 2012‐06‐18 D. ZHOU ET AL, NEUROIMAGE 58, 2011 MATTSON ET AL, NEUROPSYCHOL REV, 2011 17 2012‐06‐18 20 SEM 28 SEM 28 SEM 20 SEM 36 SEM 36 SEM Figure 9‐3 a‐c: The neural tube specializes into the six major regions of the nervous system. 18 2012‐06‐18 LCR 57 19 2012‐06‐18 58 59 20 2012‐06‐18 PRÉMATURITÉ ET LES PROBLÈMES NEURO‐ DÉVELOPPEMENTAUX É 61 PRÉMATURITÉ…RISQUE AUGMENTÉ • • • • • • • PROBLÈMES MOTEURS/COORDINATION TROUBLES D’APPRENTISSAGES DYSFONCTION EXÉCUTIVE TROUBLE VISUO‐SPATIAL TROUBLE DE LANGAGE PROBLÈMES DE COMPORTEMENT TDAH 62 PRÉMATURITÉ ET SÉQUELLES • FACTEURS NON‐NÉGLIGEABLES • Période péri‐natale • Durée hosp, procédures • Fact socio‐démographiques • Statut socioéconomique, support social, santé physique et mentale mère, exposition tabac et h i t t l è iti t b t alcohol • Autres • Apnées‐bradys, hyperbilirubinémie, stress, médication, rétinopathie, dysplasie broncho‐ pulmonaire • TOUT ÇA A UN IMPACT SUR L’INTÉGRITÉ DU SNC 63 21 2012‐06‐18 SÉQUELLES RELIÉES À LA PRÉMATURITÉ VS INSULTE PÉRINATALE 64 INSULTES PÉRI‐NATALES • HÉMORRAGIE INTRA‐VENTRICULAIRE • ENCÉPHALOPATHIE HYPOXIQUE‐ ISCHÉMIQUE • LEUCOMALACIE PÉRI‐VENTRICULAIRE Même si imagerie normale…la prématurité est caractérisée par une interruption de la progression temporelle et spatiale du développement du cerveau 65 J VOLPE 22 2012‐06‐18 J VOLPE ENCÉPHALOPATHIE HYPOXIQUE‐ ISCHÉMIQUE • • • • • • • CASCADE NEURO‐TOXIQUE LIBÉRATION MASSIVE DE GLUTAMATE EXCITO‐TOXICITÉ LIAISON AUX RÉC POST‐SYNAPTIQUES DÉPOLARISATION INFLUX DE CALCIUM MORT CELLULAIRE 68 J VOLPE 23 2012‐06‐18 CHORIOAMNIONITE CYTOKINES PRO‐INFLAMMATOIRES TOXIQUES POUR LES OLIGODENDROCYTES VULNÉRABLES RÉSULTANT EN UNE MYÉLINISATION ANORMALE 70 J VOLPE HAHAHA Hannah C. Kinney 24 2012‐06‐18 INSULTE • INFECTION MATERNELLE (CHORIOAMNIONITE) • ENCÉPHALOPATHIE HYPOXIQUE/ISCHÉMIQUE 73 AUTRES FACTEURS… • BARRIÈRE HÉMATO‐ENCÉPHALIQUE NON EFFICACE < 27 SEM SEC À IMMATURITÉ DES CELL ENDOTHÉLIALES ET ÉPENDYMAIRES (TOXINES…) • MYÉLINISATION AFFECTÉE CAR LES OLIGO AFFECTÉE CAR LES OLIGO‐ DENDROCYTES SONT DS UN STADE VULNÉRABLE DE MIGRATION/PROLIFÉRATION • ABSENCE DE PROTECTEURS ENDOGÈNES TELS NEUROTROPHINES/OLIGOTROPHINES, PROD PAR LA MÈRE ET NON PAR LE FŒTUS, PROTÉGEANT LES CELL DE LA MORT CELLULAIRE 74 REPERFUSION APRÈS ISCHÉMIE DEUXIÈME VAGUE D’INSULTE AVEC L’ARRIVÉE DE RADICAUX LIBRES INSTABLES…DOMMAGE OXIDATIF…OLIGODENDROCYTES IMMATURES 75 25 2012‐06‐18 J VOLPE PROCESSUS LES PLUS VULNÉRABLES • DIFFÉRENTIATION DES NEURONES PÉRI‐ VENTRICULAIRES • ALIGNEMENT, ORIENTATION, FORMATION DES COUCHES • ÉLABORATION DENDRITIQUES/AXONALES • SYNAPSES • APOPTOSE • DÉVELOPPEMENT DES CELLULES GLIALES PLUSIEURS DE CES PROCESSUS SURVIENNENT DURANT LE SÉJOUR HOSP DU PT 77 PRÉMATURÉ RÉGION SUSCEPTIBLE • COUCHE DES NEURONES SS‐CORTICALE (SUBPLATE NEURONS) • STRUCTURE TRANSITOIRE, SS LA COUCHE CORTICALE, AVEC UN PEAK D’ACTIVITÉ ENTRE 22 36 SEM ENTRE 22‐36 SEM • RÔLE TRÈS IMP DS L’ORGANISATION DES CIRCUITS PAR EX. BOUCLE CORTICO‐ STRIATO‐THALAMO‐CORTICALE • TRÈS SENSIBLE À LA TOXICITÉ DU GLUTAMATE 78 26 2012‐06‐18 J VOLPE Le gradient entre la perturbation de la corticogénèse/synaptogénèse est inversement proportionnel p p au poids naissance et/ou l’âge gestationnel ( < 33 sem ) 80 27 2012‐06‐18 QUOTIENT INTELLECTUEL • LA MAJORITÉ DES PTS PRÉMATURÉS ONT UN QI DANS LA NORMALITÉ IE ENTRE LA MOYENNE ET LE NIVEAU FRONTIÈRE • LEUR QI EST CEPENDANT SIGNIFICATIVE‐ MENT PLUS BAS QUE LA COHORTE NÉE À MENT PLUS BAS QUE LA COHORTE NÉE À TERME • LES DIFFÉRENCES VARIENT SELON LES ÉTUDES, ELLES S’ACCENTUENT AVEC L’IMPORTANCE DE LA PRÉMATURITÉ • < 33 SEM GESTATION, QI DIMINUE DE 1.5‐ 82 2.5 PTS PAR SEM DE PRÉMATURITÉ PERFORMANCE ACADÉMIQUE • SAIGAL S ET AL. Pediatrics 2003 • 50% DES <1500 GM…AIDE ACADÉMIQUE • 60‐70% DES <1000 GM…AIDE ACADÉMIQUE • LE SPECTRE DES TR D’APPRENTISSAGE RESSEMBLE À LA POPULATION GÉNÉRALE MAIS PRÉVALENCE AUG PAR FACTEUR DE 4 (LECTURE, MATHÉMATIQUES, SDNV) • ASSOCIÉ À QI PLUS BAS ET AUTRES DÉFICITS NEUROPSYCHOLOGIQUES 83 AUTRES TROUBLES • TROUBLES DE MOTRICITÉ • PROBLÈMES DE LANGAGE • TROUBLE D’ACQUISITION DE LA COORDI‐ NATION«DEVELOPMENTAL COORDINATION DISORDER » • PROBLÈMES PSYCHIATRIQUES INCLUANT TR ÉMOTIFS, TR DU SPECTRE DE L’AUTIS‐ ME, DIFF SOCIALES… »PRETERM BEHAVIO‐ RAL PHENOTYPE » • DYSFONCTION EXÉCUTIVE 84 • TDAH 28 2012‐06‐18 RÉSUMÉ • MOMENT, L’INTENSITÉ ET LA DURÉE DE L’INSULTE SONT DÉTERMINANTS • LES RÉGIONS CÉRÉBRALES MÉTABOLIQUE‐ MENT LES PLUS ACTIVES ET EN FORTE MENT LES PLUS ACTIVES ET EN FORTE DIFFÉRENTIATION SONT LES PLUS SUSCEPTIBLES…MYÉLINE • IMAGERIE NORMALE N’EXCLUT PAS UN DÉFICIT 85 RÉSUMÉ • MALGRÉ IMAGERIE STANDARD NORMALE, LES ÉTUDES VOLUMÉTRIQUES DÉMON‐ TRENT UN VOLUME CORTICAL MOINDRE A/N NG CENTRAUX CORPS CALLEUX A/N NG CENTRAUX, CORPS CALLEUX, AMYGDALE, HYPPOCAMPE DE MÊME QUE LA DENSITÉ DE LA MATIÈRE BLANCHE EN FRONTAL D’OÙ LES TROUBLES COGNITIFS, DYSFONC‐ TION EXÉCUTIVE, TDAH, TR LANGAGE, TR 86 MNÉSIQUES…ETC CERVEAU LÉSÉ… RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE IMPRÉVISIBLE, SVT PARTIELLE, POSO‐ LOGIE VARIABLE ET AUX EXTRÊMES, POLYTHÉRAPIE SVT NÉCESSAIRE 87 29 2012‐06‐18 30
