Prise en charge

Prise en charge des maladies
musculaires à la Pitié-Salpêtrière
Dr Pascal Laforêt, Dr Anthony Behin
Elodie Fourdrinoy
APHP, Centre de Référence de Pathologie Neuromusculaire Paris-Est
Institut de Myologie, GH Pitié-Salpêtrière, Paris
La labellisation des « centres de référence »
une reconnaissance d’expertise en France
• Août 2004 : 1er plan maladies rares => mise en place d’une
centaine de centres de référence permettant la prise en
charge de maladies qui touchent 1 Français sur 20.
• 3 appels à projets, avec validation des centres par un comité
national consultatif de labellisation (CNCL) associant
experts, membres d’institutions publiques et représentants
d’associations de malades :
-
-
le 19 novembre 2004, labellisation pour 5 ans de 34 centres,
dont 24 de l’AP-HP, comprenant les deux centres de référence
de pathologie neuromusculaire parisiens
le 6 octobre 2005, labellisation de 33 nouveaux centres
enfin labellisation depuis de 45 autres centres, soit 103 au total
Des objectifs clairement définis :
Améliorer le diagnostic et la prise en charge
•
•
Par l’attribution de budgets spécifiques sur cinq ans
Avec évaluation à cinq ans (en 2009 dans notre centre)
•
Les missions comprennent :
- faciliter le diagnostic et définir une stratégie de prise en charge
-
-
définir et diffuser des protocoles de prise en charge, en lien avec la
Haute Autorité de Santé et l'Union nationale des caisses d'assurance
maladie (UNCAM)
coordonner les travaux de recherche et participer à la surveillance
épidémiologique, en lien avec l’InVS
participer à des actions de formation et d'information
animer et coordonner les réseaux de correspondants sanitaires et
médico-sociaux
être des interlocuteurs privilégiés pour les tutelles et les associations
de malades.
Les CR français de pathologie neuromusculaire :
le réseau CORNEMUS
11 centres de référence ont été labellisés, couvrant le territoire.
Paris-Est
(Pr Eymard)
Paris-Ouest
(Pr Estournet)
GHPS - canalopathies
(Pr Fontaine)
Pays de Loire
(Pr Péréon)
Aquitaine
(Dr Ferrer)
Nord-Pas de Calais
(Pr Thévenon)
Alsace
(Pr Tranchant)
Rhône-Alpes
(Pr Antoine)
PACA
(Pr Pouget)
Outremer
Réunion
(Dr Mignard)
Martinique
(Dr Bellance)
La consultation de
pathologie
musculaire de la
Salpêtrière
Au carrefour
d’un réseau
complexe
AP-HP
GHPS
Pôle de Neurologie
(Pr O. Lyon-Caen)
Fédération de
Neurologie Mazarin
(Pr J.Y. Delattre)
AFM/AIM
Consultation de
pathologie
neuromusculaire
Plan Maladies
Rares
(Pr Eymard)
Institut de Myologie
(Dir. sc. Pr T. Voit)
IRM, UMR 974,…
CR
Paris-Est
Réseau
CORNEMUS
Le CR de pathologie neuromusculaire Paris-Est
Une équipe pluricentrique
Site Pitié-Salpêtrière – Pr Bruno Eymard
Site Tenon – Pr Jean Lacau St Guily
Site Rothschild – Pr Philippe Thoumie
Site Trousseau – Dr Michelle Mayer
Le CR de pathologie neuromusculaire Paris-Est
Partenariats au sein de la Salpêtrière
Electrophysiologie
(Pr E. Fournier)
IRM
(Pr P. Carlier)
Médecine interne
(Pr S. Herson, Pr O. Benveniste)
CR canalopathies
(Pr Fontaine)
Génétique
(Dr Héron, Dr Jacquette)
Myométrie
(J.Y. Hogrel)
Biopsie musculaire
(Pr Duyckaerts, Dr Romero)
Le CR de pathologie neuromusculaire Paris-Est
Autres partenariats et collaborations
• Avec les principaux laboratoires de diagnostic génétique
français
• Avec les unités INSERM impliquées dans la recherche sur les
pathologies musculaires (notamment UMR 974 et 975,…)
• Avec la banque de myoblastes développée à l’hôpital Cochin
par le Pr Djamel Chelly
• avec de nombreuses équipes de recherche étrangères :
o avec le Pr Udd (Finlande) sur les myopathies distales
o avec le Pr Vissing (Danemark) sur les épreuves ergométriques dans les
maladies métaboliques (P. Laforêt)
o avec le Pr Puymirat (Québec) et le Pr Meola (Milan) sur les dystrophies
myotoniques
o avec le Pr Brais (Québec) sur les anoctamine 5 et OPMD
o avec le Pr Oldfors (Suède) sur les myosinopathies,…
La consultation de pathologie neuromusculaire
Activité clinique
Recours à la consultation/à l’HDJ en 2010
• Nombre de consultations :
consultations myologiques
consultations nerf périphérique
consultations pédiatriques
cardiologie
rééducation
médecine interne et conseil génétique
3979
2295
772
167
272
95
378
• Nombre de premier recours :
1014
• Nombre d’HDJ :
1423
• Cons. pluridisciplinaires (adultes/enfants) : 239 (187/52)
La consultation de pathologie neuromusculaire
Principales pathologies rencontrées (2009)
Myopathies
Dystrophies :
Dystrophies myotoniques :
(DM1):
(DM2) :
Dystrophie facio-scapulo-humérale (FSHD) :
Dystrophinopathies :
LGMD2 :
Calpaïnopathies :
Dysferlinopathies :
Sarcoglycanopathies :
alpha-dystroglycanopathies :
Laminopathies-émerinopathies :
Dystrophies oculo-pharyngées :
Myopathies congénitales et DMC :
Myopathies myofibrillaires :
904
53
570
414
125
127
56
47
58
102
206
50
La consultation de pathologie neuromusculaire
Principales pathologies rencontrées (2009)
Myopathies
Myopathies métaboliques :
Myopathies mitochondriales :
McArdle :
Maladie de Pompe de début tardif :
Myosites, myopathies nécrosantes :
600
370
107
52
> 600
Syndromes myasthéniques
Myasthénies auto-immunes :
LEMS :
Syndromes myasthéniques congénitaux :
750
30
100
Neuropathies périphériques rares
Charcot-Marie-Tooth :
Neuropathies dysimmunitaires :
PIDC :
NMMBC :
PN associés à une g. monoclonale
1250
100
60
80
Le CR de pathologie neuromusculaire Paris-Est
Activité d’enseignement
• Coordination par les Prs Eymard et Pouget du DIU de myologie,
avec des enseignements donnés à l’Institut de Myologie et à
Marseille (Depuis 1996 : > 350 étudiants, 20 à 30 / an)
• Participation à la Summer School of Myology, fin. par l’AFM
• Acceuil de fellows étrangers (Canada, Roumanie, Italie,…)
• Organisation d’une journée annuelle associant les professionnels
de santé non médicaux et les structures administratives
• Participation à plusieurs DU comportant des thèmes touchant à
la pathologie neuromusculaire
• Participation annuelle aux journées des familles de l’AFM
La consultation de pathologie neuromusculaire
Activité de recherche clinique (1)
Caractérisation phénotypique des myopathies
Implique toute l’équipe, avec des thématiques dédiées
• SMC (Pr Eymard)
• Maladie de Pompe, glycogénoses et myopathies métaboliques (Dr Laforêt)
• VCP, collagénopathies, FKRP (Dr Stojkovic),
• MMF, GNE, ANO5 (Dr Béhin)
• DM (Pr Eymard et Dr Bassez),
• myopathies congénitales (Dr Romero)
• dystrophies musculaires congénitales (Dr Ferreiro),
• myosites (Pr Benveniste et Dr Rigolet) etc…
A
D
G
B
E
H
C
F
I
Examen clinique
Amyotrophie
asymétrique des mollets
Amyotrophie quadricipitale
Force proximale conservée
Scanner
musculaire
HE
DPNH
TG
dysferline
Soins infirmiers en myologie
Elodie FOURDRINOY
IDE, Institut de myologie
Définition
• Myopathie = Maladie se traduisant par une
dégénérescence du tissu musculaire.
• Les myopathies affectent le muscle luimême par une atteinte de l’un de ses
constituants.
• Elles
sont
regroupées
selon
mécanisme et physiopathologie
leur
Elles sont :
Chroniques,
Souvent héréditaires,
D’évolution variable allant de la perte
progressive de force à la dépendance la plus
complète (Fauteuil roulant, confinement au lit,
trachéotomie ± ventilation permanente)
Elles peuvent avoir d’autres origines:
•
•
•
•
Toxique (Médicament+++)
Endocrinienne
Auto-immune
Infectieuses (virales, parasitaires)
DEPISTAGE ET DIAGNOSTIC
Dosage des CPK:
Indication : toute symptomatologie
pouvant être liée à une souffrance
musculaire (myalgie, fatigabilité, déficit
musculaire…)
Bilan biologique
• NFS plaquettes
• Ionogramme
• Bilan rénal et hépatique
• Glycémie à jeun/HbA1c
Evaluation du poids et de
la taille
DEPISTAGE ET DIAGNOSTIC
Electromyogramme (EMG)
-Indication : maladies du muscle, de la racine nerveuse, du
nerf ou de la jonction neuromusculaire
-Les nerfs et muscles fonctionnent à l’aide de courants électriques de
très faible intensité
-On analyse ainsi la contraction musculaire et la conduction nerveuse
(capacité des nerfs à conduire le courant nerveux)
-l’EMG Permet d’évaluer la sévérité de l’atteinte nerveuse, précise le
type d’atteinte, son niveau (locale ou + générale)
-Dure 30 à 45 min
-Prescription médicale
-Aucune particularité, pas besoin d’être a jeun, plus désagréable
que douloureux
DEPISTAGE ET DIAGNOSTIC
TEST GENETIQUE
- Toujours après consultation médicale (information +++)
- Simple prise de sang qui permet de confirmer la responsabilité d’un
gène dans une maladie
-Prescription médicale
-Consentement écrit du patient (majeur et mineur) obligatoire
-Conserver tubes à T° ambiante à acheminer rapidement
-Traçabilité+++
-Résultats longs (2 à 6 mois)
-Confidentiel+++
4) La biopsie musculaire
-Sous anesthésie locale dans structure
adaptée avec hygiène++
-Prélèvement d’un fragment de muscle
(souvent deltoïde) pour l’examiner et déceler
une anomalie de la structure
-Consentement écrit du patient++
• Infos sur déroulement de l’intervention (rassurer le patient)
• Education du patient sur les suites opératoires
• ordonnances (bilan hémostase au préalable + résultats, arrêt
de travail, pansement, béquilles…)
• Prise en charge de la douleur+++
• Pas de problème a prélever le muscle malade (on voit mieux
le lésions)
Biopsie musculaire (J30)
HE
HE
dysferline
HE
dysferline
BIOPSIE QUADRICIPITALE (2005)
Prise en charge
Prévention:
-Information sur le risque de développer et/ou de transmettre
une maladie et la possibilité de réaliser un conseil génétique
-Dépister et limiter les conséquences fonctionnelles de l’atteinte
musculaire sur l’appareil locomoteur, la respiration, le cœur, la
nutrition, l’équilibre psychique et le confort physique
-Eviter les décisions prises dans l’urgence ( ex: pose de
trachéo…)
-Prise en charge sociale (aides, orientation professionnelle via
des associations, aides à domicile….)
réelle importance d’une prise en charge
multidisciplinaire
•
•
•
•
•
•
•
•
Neurologue spécialisé
Cardiologue
Pneumologue
Orthopédiste
Prothésiste
Kinésithérapeute
IDE
AS
•
•
•
•
•
•
•
Agent hospitalier
Assistante sociale
Psychologue
Ergothérapeute
Diététicien
Cadre
Technicien insertion
(AFM)
L’équipe de myologie de la Salpetrière
Equipe médicale temps plein
Secrétaires et accueil
Infirmières
Secrétaires et accueil
Patient
Psychologues
Rééducateur
Pneumologue
Cardiologue
Assistantes sociales
• Prise en charge précoce, régulière et
personnalisée
• Consultations et/ou hospitalisation de jour
annuelles avec examens obligatoires adaptés à
la pathologie.
• Importance des locaux et matériel adaptés (lit,
wc et lavabos à hauteur variable, sol antidérapant…)
Traitement : Pas encore de traitement pour toutes les
myopathies.
Mais apport considérable de la prévention des complications:
-On essaie de retarder l’aggravation en ↓ l’impact qu’aura une
baisse de la force musculaire sur la santé de la personne
- On ne peut pas « soigner » à proprement dit mais améliorer le
confort et l’espérance de vie
OBJECTIF PRINCIPAL: QUE LE PATIENT CONSERVE UN
MAX D’AUTONOMIE ET UNE VIE « NORMALE »
Surveillance:
A. Sur le plan moteur:
-Perte de force musculaire
-Déformations orthopédiques et articulaires
-Déficit musculaire retentit sur tout le squelette = interventions
chirurgicales (arthrodèse en cas de scoliose ou cyphose) ou
appareillages (orthèse)
-Kinésithérapie régulière
-Examen clinique par orthopédiste
-Testing musculaire
Evaluation clinique :
testing musculaire
• Déficit distal des 4 membres
(2-3/5)
• Déficit des triceps (3/5) et biceps
brachiaux (4/5)
• Déficit axial : fléchisseurs du
cou et abdominaux
B. Sur le plan respiratoire
-Déformation thoraco-vertébrale
-Diaphragme = muscle → insuffisance respiratoire chronique
-Détresse respiratoire amenant une assistance respi (continue ou
discontinue)
-Technique de toux assistée,
-Vaccination anti-grippal et antipneumococcique, se protéger du froid
-EFR (explorations fonctionnelles respi), gaz du sang, Saturation en O2
Evaluation
respiratoire
• EFR : capacité vitale (CVL et CVF)
• Gaz du sang
C. Sur le plan cardiaque
-Cœur = muscle creux
-Troubles cardiaques +++: troubles du rythme et de la conduction
-Prévention de la mort subite par implantation d’un pace-maker
-Traitement préventif (IEC)
-Prise de TA
-Suivi annuel impératif : ECG + ECHO
Evaluation
cardiologique
ECG
Recherche de signes fonctionnels et
examen clinique par le cardiologue
Echographie cardiaque
• fraction d’éjection : normale
D. Sur le plan nutritionnel
-Œsophage et intestin= muscle strié ou lisse
-Prévenir la malnutrition: dénutrition et obésité
-Régime respectant le métabolisme
-Troubles de déglutition !!!!!! Fausse route + insuffisance respiratoire =
pneumopathie
-Combattre diarrhée et constipation par nutrition adaptée riche en
fibres, massages abdominaux, médicaments laxatifs et si possible
verticalisation
- Immobilité + malnutrition= risque d’escarre
-Surveillance du POIDS+++
D. Accompagnement psychologique
-Maladie chronique qui peut amener des moments de «crise» avec
anxiété et désespoir
-Espoir repose sur la recherche car pas de traitement
-Annonce de diagnostic = moment de choc pour patient + entourage
-Changement émotionnel, familial et social
-Déterminer l’impact psychologique de la maladie et proposer des
mesures d’accompagnement (psychothérapie par psychologue référent
et entretien infirmier)
-Possibilité de troubles de la mobilité faciale avec conséquences sur la
communication verbale et non verbale (repli sur soi)
-Pour les enfant, ne pas oublier de dépister les éventuelles difficultés
d’apprentissage.
D. Sur le plan de la douleur
-Fréquente, intensité variable, à rechercher et à traiter
-Bonne installation et parfaite adaptation de l’appareillage
indispensables.
-Effet sur la respiration et la genèse de la constipation
-EVA et EN systématiques
La consultation de pathologie neuromusculaire
Activité de recherche clinique (2)
Participation à > 20 essais français / internationaux
• méthodologiques (e.g. ULENAP, Myotools…)
• d’histoire naturelle (e.g. glycogénoses de type III, DM1,…)
• diagnostiques (e.g. POPS : 213 patients inclus à ce jour,...)
• physio(patho)logiques (e.g. MyoAge,...)
• thérapeutiques (e.g. étude de thérapie génique dans les
LGMD2C, étude FORCE du rituximab dans les MG
réfractaires, étude Myomex du mexitil dans les myotonies
congénitales, étude du PXT30003 dans les CMT 1A…)
Upper Limb Evaluation in Non
Ambulatory Patient : ULENAP
Coordonné par le Dr Laurent Servais,
neuropédiatre à l’Institut de Myologie, Paris
Test de marche de 6 minutes
Essais cliniques dans la maladie de Pompe
Glycogénose de type II (GSD II)
• Maladie de surcharge lysosomale
• Décrite par Pompe en 1932
• Déficit enzymatique identifié par Hers en
1963
• Déficit en α-glucosidase acide (GAA)
• transmission autosomique récessive
• Chromosome 17
• Incidence 1:40 000
• Environ 100 patients en France (forme de
l’adulte >> nourrissons)
La maladie de Pompe :
des présentations variables, du nourrisson à l’âge adulte
Activité résiduelle de
l’alpha-glucosidase
Age
Nourrissons
Adultes
Maladie de Pompe :
Homme de 45 ans
Déficit pelvien depuis l’âge de 26 ans
Test de marche de 6 mn = 238 m (n > 600)
CPK = 3000 UI/l
Insuffisance respiratoire :
- CVF assis = 2.00 l (41%)
- CVF couché = 1.35 l (27%)
Enzymothérapie
substitutive dans la maladie
de Pompe
Myozyme
L’ enzymothérapie dans le
déficit en maltase acide
• 1968-1973: Échec des premières tentatives à partir
d’enzyme fongique (Aspergillus niger) ou de placenta
• 1996: production de maltase acide recombinante à partir
de lait de lapines transgéniques (Bijvoet et al.) et de
lignées CHO (Van Hove et al.).
• 1998: premiers essais de phase I (lait transgénique)
• 1999: essais de phase II (lait et cellules CHO)
• 2000: premiers résultats publiés chez l’enfant (Van den
Hout et al.; Amalfitano et al.)
• 2004: premiers résultats publiés sur 3 patients ayant une
forme « tardive » (Winkel et al., Ann. Neurol.)
• Avril 2006: commercialisation du Myozyme aux USA et
en Europe (alglucosidase alfa)
Efficacité de l’enzymothérapie
recombinante chez l’enfant
(Kishnani et al., Neurology 2007)
• Survie de 100% à 18 mois = réduction du risque de
décès de 99% (cohorte contrôle: 1/62 patients en vie
à 18 mois)
• Amélioration de la cardiomyopathie chez tous les
patients
• Amélioration motrice chez 11 patients (61%):
– marche indépendante: 7 patients sur 18 (39%)
– Tenue assise sans aide: 4 patients sur 18 (22%)
• Absence d’acquisition motrice chez 7 patients (39%)
• 6 patients ventilés, 3 de façon invasive
Traitement par enzymothérapie substitutive
(Myozyme)
Coût majeur du traitement:
530 euros/flacon de 50 mg/jr
Environ 200 000 à 450 000 euros/an pour un patient adulte +
temps infirmier/hospitalisations de jour + transports
Photographie: François Renard
Essais dans la maladie de Pompe
(laboratoire Genzyme)
2006 AMM
Infantile forms
Natural history
(n=168)
2008
2009
2010
AMM adults
AGLU01602 >6 < 36 months (n=21)
AGLU01702 < 6 months (n=18)
EAP: Expanded Access Protocol
International Registry
Late-onset forms
LOPOS (n=58)
AGLU 02303
LOTS (n=90)
Open fw-up (n=81)
AGLU 02704
AGLU 3206
Mini LOTS (n=5)
AGLU 02804
French SLOTS (n=5)
AGLU 03105
EAP: Expanded Access Protocol
Essais avec le Myozyme chez les
adultes
• Essai multicentrique randomisé, en double
aveugle, contre placebo, sur 18 mois (LOTS)
– 90 patients >8 ans et traités durant 18 mois (8 centres)
– Essai terminé en sept 2007, suivi d’une phase
d’extension en ouvert de 6 mois
– Patients ambulatoires, pouvant être ventilés de manière
non invasive seulement
– Critères de jugement principaux:
– Distance parcourue en 6 minutes
– Capacité vitale (FVC)
– Dose: 20 mg/kg tous les 15 jours (alglucosidase alfa)
• Essai ouvert sur 5 patients > 18 ans ayant une
forme sévère (fauteuil roulant et ventilation 24h/24)
– Hôpital Raymond-Poincaré (D.Annane, D. Orlikowski)
LOTS: objectifs de l’étude
• objectifs primaires:
– Évaluation de la tolérance du Myozyme
– Évaluation de l’effet du Myozyme sur:
• L’endurance musculaire (test de marche de 6 mn à
S52)
• L’atteinte diaphragmatique (CV assise à S52)
– Profil pharmacocinétique du Myozyme dans la
population étudiée
QMT membres inférieurs
1
.95
.98
.97
.98
.96
.94
Right
Left
0,5
0
Knee Flex
Knee Ext
Hip Add
LOTS : Résultats, critères de
jugement principaux
• Test de marche de 6 mn
– Valeur initiale moyenne = 325 m
– + 30 m dans le groupe M/P (test Wilcoxon, p=0.0283)
• CVF
– Valeur initiale moyenne = 55%
– Delta à 18 mois
• + 1% dans le groupe M
• - 3% dans le groupe P (test Wilcoxon, p=0.0026)
• Un décès
• 25% de RAP dans les 2 groupes…
Étude de l’effet à long terme de l’effet du
Myozyme chez les patients Français
•
•
•
•
Registre Français (coordonnateur: P. Laforêt)
Objectifs: étudier l’histoire naturelle de la maladie et
évaluer les effets du Myozyme® chez des patients traités
depuis au moins 18
104 patients suivis dans 23 centres de référence ou de
compétence
Analyse de la force musculaire:
– Testing manuel (MMT), testing quantitatif (QMT), test de marche de 6
minutes (6MWT), échelle MFM.
•
Analyse de l’atteinte respiratoire:
– CV en position assise et couchée, pressions inspiratoires et expiratoires
(MIP et MEP), durée de la ventilation pour les patients en ventilation
assistée.
Registre Français de la maladie
de de Pompe
Analyses statistiques:
Dr B Granger, Unité de Biostatistique, URC Pitié-Salpêtrière
Registre Français:
Evolution du test de marche de 6 minutes
Registre Français:
Evolution du score de l’échelle MFM
Registre Français:
Evolution de la capacité vitale
Un exemple d’essai de thérapie génique mené à
bien à la Salpêtrière
Essai de thérapie génique de phase I des LGMD2C
(Pr O Benveniste, Sce du Pr Herson)
Objectif primaire
•
Evaluer la sécurité de l’injection d’une injection IM d’AAV1–
γ-sarcoglycane
Objectifs secondaires
•
Evaluation du transfert de gène de γ-sarcoglycane
•
Evaluation des réponses immunitaires locale et systémique à
l’AAV1-γ-sarcoglycane
Design de l’étude
• Injection locale intramusculaire
(extensor carpi radialis)
- Volume: 100 to 300 ml
• 3 doses AAV1-hg-SGC
ITR
• 9 patients
desmin
hγSGC
pA
ITR
Biopsie musculaire (J30)
Conclusions de l’étude
•
Bonne tolérance de l’AAV1
(1 patient a présenté un pic fébrile résolutif)
•
Immunisation de tous les patients après injection,
posant la question des anticorps neutralisants
•
Expression de g-SGC chez 5 des 9 patients traités
et chez les 3 patients traités par la plus forte dose
d’AAV1 (4.5x1010 vg)
•
La suite envisagée est un protocole sur membre
entier, peut-être avec un autre AAV (2013 ?)
Le CR de pathologie neuromusculaire Paris-Est
Bases de données
• Participation à la base de données générale des centres de
référence maladies rares (CEMARA)
• Bases de données développées par le centre de référence:
• Maladie de Pompe
• Glycogénose de type III
• Maladies mitochondriales
• Participation à d’autresbases spécifiques :
dystrophie myotonique (coord. Dr Bassez) : 250 dossiers implémentés en
2010 dans le centre
myasthénies auto-immunes (coord. Pr Mantegnazza), dans le cadre du
projet européen « Fight myasthenia gravis » : premiers dossiers
implémentés fin 2010
Laminopathies/Emery-Dreifuss (maladies de l’enveloppe nucléaire)
McArdle (projet en cours d’élaboration)
Conclusions
• Développements considérables depuis 10 ans de la
prise en charge des maladies musculaires
• Progrès majeurs de la génétique (diagnostic,
conseil génétique)
• Fonctionnement en réseau/pluridisciplinaire
permettant de dépister et de traiter les principales
complications vitales (cardiaque/respiratoire)
• Amélioration de la prise en charge rééducative
• Nombreux essais thérapeutiques, de la
pharmacologie conventionnelle aux thérapeutiques
innovantes
• Importance des moyens humains et techniques
pour poursuivre l’ensemble de ces actions