14/03/16 LEBAS Floriane L3 CR : Julie Chapon Système

SYSTEME CARDIOVASCULAIRE – Physiologie cardio-vasculaire : Marqueurs de la souffrance myocardique
14/03/16
LEBAS Floriane L3
CR : Julie Chapon
Système cardiovasculaire
Pr Guieu
14 pages
Marqueurs de la souffrance myocardique
Plan
A. Les marqueurs de l'ischémie myocardique
I. Troponine
II. Myoglobine
III.
Créatine-kinase
IV. Copeptine
V. Albumine modifiée par l'ischémie
VI.HIF
VII.
Autres marqueurs
B. Marqueurs de l'insuffisance cardiaque
C. Marqueurs de la fibrose
Nous allons nous intéresser aux marqueurs de l'ischémie, de l'insuffisance cardiaque, de la fibrose mais aussi
des marqueurs satellites des dysfonctionnements cardiovasculaires comme l'inflammation qui accompagne ces
pathologies.
Quelles sont les conséquences des processus ischémiques ?
Dans le métabolisme, la source énergétique de toute cellule provient de 3 éléments : les glucides, les lipides et
les protides. Lors de son ingestion et de sa digestion, le glucose va être dégradé in fine pour avoir 2 devenirs
distincts : soit être transformé en acide lactique soit en acide pyruvique, ceci dépendant de la présence ou non
de dioxygène dans le milieu cellulaire.
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On ne peut pas se passer de dioxygène. Qui dit ischémie dit interruption de l'alimentation vasculaire en
dioxygène et nutriments. Ce dioxygène va avoir un rôle fondamental.
Les intermédiaires riches en électrons comme le NADH ou le NADPH, en présence de dioxygène, vont pouvoir
gagner la membrane interne de la mitochondrie cellulaire et fournir par addition avec le métabolisme des
protéines une quantité très importante d'ATP, source principale d'énergie dans les cellules standards. Cette
synthèse est favorisée quand il y a du dioxygène.
Quand on fait le bilan, on s'aperçoit qu'il n'y a que 4 ATP formés par la voie anaérobie, alors que 34 sont
formés par la voie aérobie. Or 4 ATP sont insuffisants pour assurer le métabolisme de base cellulaire et donc la
cellule meurt.
Il n'existe pas de stock de l'ATP (demie vie : moins d'1 seconde). Chaque jour, on synthétise notre poids en ATP.
Dès que la génération d'ATP s'épuise par manque de dioxygène, les stocks diminuent considérablement et la
cellule va mourir en quelques minutes. C'est pourquoi on ne peut pas s'arrêter de respirer plus de quelques
minutes.
Le dioxygène va favoriser la biosynthèse et régénérer l'ATP au niveau de la membrane mitochondriale, produit
grâce à un gradient de protons : la pompe H+-ATPase.
En cas de défaut d'oxygénation, par défaut d'apport pulmonaire ou vasculaire, il n'y aura pas d'accepteur
électron dans la chaîne respiratoire mitochondriale. Le NADH et le NADP vont s'accumuler à l'extérieur de la
mitochondrie.
Cette élévation extra-mitochondriale de NADH+ et H+ va inhiber un certain nombre de voies métaboliques, en
particulier le cycle de l'acide citrique et in fine cela va inhiber la voie de la pompe à protons, c'est-à-dire la
formation d'ATP en échange d'un gradient de protons.
Le dioxygène a 2 rôles principaux dans notre respiration et dans notre fonction d'animaux supérieurs :
– Rôle métabolique : Lorsque nous mangeons (ingestion de glucides, lipides ou protides), ces aliments
vont être coupés en petits morceaux et digérés : combinaison au dioxygène cellulaire (amené par le sang
par voie respiratoire) et transformation en CO2.
Une partie du CO2 va être évacuée par voie pulmonaire (air expiré) et une partie va être transformée en
acide carbonique et va servir au maintien homéostatique du pH sanguin.
On a donc un rôle d'oxydation des aliments mais aussi un rôle dans la respiration cellulaire.
–
Rôle chimique : Le dioxygène va être l'accepteur final d'électrons de la chaîne mitochondriale pour se
combiner aux protons pour former de l'eau. Autrement dit, quand on respire, on forme de l'eau (non
négligeable au niveau cellulaire).
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A. Les marqueurs de l'ischémie myocardique
L'ischémie se définit comme une insuffisance brutale d'apports en nutriments et en dioxygène dans un tissu
d'origine vasculaire, ce qui la différencie de l'hypoxémie qui est un manque de dioxygène d'origine ventilatoire.
Il faut avoir au moins 2 critères présents sur les 3 suivants pour suspecter une ischémie myocardique :
– Douleur thoracique d'au moins 30 minutes cédant à l'injection sublinguale de trinitrine
– Signes électriques à l'ECG (anomalies du segment ST)
– Élévation d'un marqueur biochimique témoignant plus ou moins spécifiquement d'une nécrose
myocardique
Il faut savoir que 40% des infarctus sont électriquement silencieux. Dans plus d'un tiers des cas, il existe des
infarctus dits silencieux sur le plan de la douleur ou asymptomatiques.
Cette ischémie est généralement secondaire au décollement d'une plaque d'athérome qui va migrer et va venir
obstruer une artère coronaire ou une de ses branches. Sur cette plaque va se localiser un caillot qui va aggraver
l'obstruction.
Selon le consensus ESC/ACC, l'infarctus du myocarde se définit par une douleur rétrosternale
caractéristique et des anomalies d'ECG ou une élévation des marqueurs biochimiques de nécrose (troponine
cardiaque ou CK-MB).
D'autres territoires peuvent subir un infarctus tels que le cerveau ou le mésentère. Le pronostic de l'infarctus
mésentérique est très mauvais avec des douleurs souvent chroniques et mal étiquetées qui peut se compliquer en
péritonite stercorale souvent fatale.
On dispose de marqueurs biologiques :
– Troponine
– CK-MB
– Myoglobine
– IMA : albumine modifiée
– Adénosine
C'est sur l'association de ces marqueurs qu'on va étayer le diagnostic.
I. Troponine
La troponine est une protéine dont il existe 3 isoformes : C, T et I. Comme la calmoduline, la troponine se
modélise par 2 têtes reliées par une hélice alpha. Ces 2 extrémités portent chacune un site de fixation pour le
calcium. L'entrée du calcium dans le sarcomère constitue le premier mouvement indispensable pour la
contraction musculaire.
La troponine C est le déclencheur de la contraction du muscle strié squelettique et en particulier du muscle
cardiaque. Elle possède 2 extrémités dont 2 sites de fixations :
– Site de forte affinité saturé en permanence
– Site de faible affinité sensible aux mouvements de calcium du milieu extracellulaire vers l'intérieur mais
aussi du milieu intracellulaire via ces sites de stockage dans le réticulum endoplasmique. Ces
mouvements de calcium se fixant sur la troponine C de manière allostérique déclenchent la contraction
musculaire.
La troponine T est au contact de la tropomyosine et déclenche de manière allostérique la bascule des têtes de
myosine sur les filaments d'actine et donc la contraction musculaire
La troponine I entraîne l'inhibition de l'activité ATPasique. L'hydrolyse de l'ATP interrompt la contraction
musculaire.
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Filaments d'actine (boules blanches), de tropomyosine (filament noir)
et différentes isoformes de troponine.
Remarque : Toutes les isoformes de troponine possèdent des sites de
liaison au calcium mais la seule qui intervient dans la régulation de
la contraction musculaire c'est la troponine C.
Elles ont toutes un intérêt diagnostique. Quand il y a ischémie puis nécrose, la cellule musculaire striée du
myocarde va libérer dans le courant circulatoire ces isoformes de troponine, dont certaines sont très spécifiques
du myocarde. Le passage dans le sang circulant de ces isoformes est fonction de la taille et de la
lipo/hydrosolubilité. La troponine T a le plus petit poids moléculaire et passe plus rapidement que les autres
dans le courant circulatoire. Mais pourtant ce n'est pas la plus utilisée.
La plupart des troponine ont une séquence primaire spécifique du myocarde. On va donc pouvoir les doser de
manière spécifique comme marqueurs de lyse cellulaire d'origine myocardique.
La nécrose ne s'installe pas d'emblée, il faut d'abord un processus ischémique. L'artère coronaire va se boucher,
c'est à cette période que l'on va pouvoir doser les marqueurs et observer les signes électriques et la douleur.
Lorsque cette ischémie n'est pas traitée, elle va pouvoir se compliquer de nécrose.
Le délai entre l'ischémie réversible et l'ischémie se traduisant par une nécrose irréversible est variable d'un
individu à l'autre (diabétique, antécédents d'IDM...).
– Au-delà de 12h, quelque soit l’individu, la nécrose va être irréversible.
– Entre 4h et 12h, tout peut se voir.
– Avant 4h, c'est réversible.
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Au moment du processus ischémique, tout va se jouer. Si un patient n'a pas de douleur ou pas de signe
électrique, il est très important d'évaluer rapidement l'ischémie et trouver une solution thérapeutique.
Cinétique des marqueurs de nécrose dans l'IDM
La troponine I a un délai d'apparition dans le sang plus retardé que la T.
Mais la troponine T présente 2 inconvénients :
– Les techniques de dosage actuels différencient mal la troponine T d'origine cardiaque de celle d'origine
musculaire. Chez les personnes âgées ou atteintes d'une maladie neuromusculaire, on a un croisement
assez délétère : on a beaucoup de faux positifs.
– La plupart des anticorps croisent avec des filaments d'actine sur une séquence consensus de 5 résidus
d'acides aminés. Chez les personnes âgées, il y a toujours un peu de lyse musculaire et on se retrouve
avec une troponine T faussement positive.
A un temps 0, on observe une douleur rétrosternale (qui s'apparente à la sensation que l'on a lorsqu'on boit un
liquide trop chaud, irradiant vers le bras gauche et la mâchoire gauche). 3h après cette douleur rétrosternale, on
détecte une élévation signification de la troponine. Le pic se situe aux alentours de 18 à 24h
Cette troponine a une vie longue : elle va rester positive pratiquement une semaine après le début de la douleur.
–
–
Avantage : On pourra faire un diagnostic rétrospectif (ex : accidenté de la route pour déterminer la cause
de l'accident) et ceci a une importance d'un point de vue médico-légal.
Inconvénient : Si on fait une angioplastie de désobstruction, on ne pourra pas suivre à distance une
décroissance éventuelle. On utilisera plutôt la CK-NB pour ce suivi.
En somme, la troponine est le marqueur indispensable pour porter le diagnostic d'ischémie puis de nécrose
myocardique. Elle a également des conséquences médico-légales. Si on laisse repartir un patient avec une
douleur thoracique sans avoir demandé la troponine et qu'il meurt d'un infarctus du myocarde, on sera convoqué
devant les tribunaux.
II. Myoglobine
La myoglobine est un marqueur de nécrose du muscle squelettique strié mais non spécifique. Son intérêt est sa
cinétique : c'est l'une des plus précoces. Après une douleur rétrosternale, la myglobine va s'élever dans les 2h
qui suivent cette douleur avec un pic aux alentours des 18h (le prof n'est pas d'accord avec le schéma cidessus). C'est une protéine de stockage du dioxygène dans le muscle. Elle va donc s'élever en cas de contusion
musculaire, d'injection intramusculaire, de polytraumatisme...
Elle n'a de valeur que si elle est négative ! Si elle est positive, cela ne signifiera pas pour autant que c'est le
myocarde qui souffre.
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III. Créatines-kinases
La créatine-kinase est une enzyme qui permet la phosphorylation de la créatine en créatine-phosphate. L'ATP
est la forme d'énergie des cellules en général. Dans le muscle strié, la forme d'énergie utilisée par la cellule est
la créatine-phosphate synthétisée sous l'action d'un groupe de kinases.
Il existe 3 isoformes de créatines-kinases : MM (muscle), BB (cerveau → brain) et MB. L'isoforme MB est
relativement spécifique du myocarde. Son élévation est le témoin d'une atteinte myocardique dans 98% des cas.
La cinétique d'ascension se calque sur la troponine. Il n'y a donc pas de gain particulier à utiliser ces créatineskinases sachant que celles-ci sont relativement moins spécifiques que les troponines. Elles sont peu utilisées en
milieu hospitalier.
Cependant, elle revient à la normale plus tôt et présente 2 intérêts :
– En médecine, il faut 2 marqueurs concordants par sécurité afin de passer à côté des faux positifs et faux
négatifs.
– Lors du suivi thérapeutique, la troponine reste positive pendant une semaine donc on ne pourra pas
savoir s'il y a une récidive. La CK-MB descend plus vite et donc remonte plus vite si une branche s'est
obstruée de nouveau.
La CK totale est le mélange de ces différentes isoformes : MM + BB + MB. Elle est indiquée plutôt dans le
dépistage des myopathies, des femmes porteuses de maladies de Duchenne, des rhabdomyolyses... Si on
recherche une anomalie myocardique, il faut rechercher la CK-MB.
La troponine cardiaque reste le marqueur préféré, c'est le Gold standard du marqueur biologique de la nécrose
myocardique. Elle a un intérêt déterminant dans les infarctus silencieux (électriques ou par absence de douleur
rétrosternale). Dans ce contexte, elle est plus spécifique et plus fiable que les enzymes cardiaques
traditionnelles (CPK ou son isoenzyme la CK-MB).
Toute élévation de la troponine est le reflet d'une nécrose cellulaire myocardique irréversible. Dans un contexte
d'ischémie myocardique (douleurs thoraciques, modifications du segment ST), ceci doit être catalogué comme
un infarctus du myocarde selon le consensus ESC /ACC.
Le seuil de troponine doit être inférieur à 0,006 microgrammes/L et a été établi à partir du 99ème percentile.
Dans une population standard de 100 personnes de tout âge confondu, on fait un dosage de troponine I et on
obtient une courbe de Gauss. 1 personne sur 100 va avoir une valeur supérieure à 0,006 migrogrammes/L : c'est
le 99ème percentile.
Ex : Un patient avec 0,008 sans signes électriques avec une douleur rétrosternale : que dois-je faire ? On lui
fait un dosage 2h plus tard.
– Si c'est plus bas ou dans les mêmes valeurs, il peut sortir.
– Si la valeur a augmenté, on l'envoie à une table de coronarographie : un infarctus est en train de se
constituer.
Il faut être attentif au contexte clinique. En cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance cardiaque, il est fréquent
de retrouver des patients présentant des valeurs supérieures à 0,006 microgrammes/L mais sans nécrose
myocardique. Lorsque la clairance rénale diminue, il y a en fait une augmentation de la troponine.
Des faux positifs sont rencontrés également au cours des maladies auto-immunes, des dysthyroïdies à cause
d'anticorps qui croisent faussement avec les anticorps du dosage de la troponine.
Le seuil diagnostique pour l'IDM se fait donc à partir du 99ème percentile des taux chez les témoins sain.
L'imprécision acceptable (CV) au 99ème percentile doit être inférieur ou égal à 10%. Chaque laboratoire doit
régulièrement évaluer la fourchette de valeurs de référence dans son contexte propre car il existe des variations
d'un laboratoire à l'autre. Il faut donc faire des contrôles réguliers sur des sujets sains.
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Les règles de prescription de la troponine sont :
– Le plus tôt possible
– Éléments de cinétique
– Association de 2 marqueurs
Recommandations :
– ECG au repos et si possible, surveillance continue multi-dérivation du segment ST (ou enregistrements
fréquents d'ECG). Un 1er dosage à l'admission et si le taux est normal, 2ème dosage 3h plus tard. Il faut
une lyse de la cellule musculaire. La troponine doit passer la membrane basale (formée de collagène) et
cela demande du temps. Plus une protéine est grosse, plus son passage à travers un processus nécrotique
va demander du temps.
– Dosage(s) complémentaire(s) possible(s) de la myglobine et/ou de la CK-MB massique :
– Comme marqueur précoce chez des patients avec des symptômes récents (< 6h)
– Chez des patients ayant une ischémie récurrente ayant déjà eu un premier IDM (< 2 semaines)
Évaluation du risque : L'élévation de la troponine est un facteur diagnostique mais aussi pronostique.
– Les patients instables chez lesquels sont mesures des taux excessifs de troponine ont une issue clinique a
court et long terme defavorable par rapport a ceux ne presentant pas d’elevation des troponines.
– Toute elevation detectable des troponines cardiaques s’accompagne d’un risque majore de deces et de
nouvel infarctus.
– L’identification des patients à taux de troponines excessifs est aussi utile pour le choix du traitement
approprié dans les cas de coronaropathie instable. Les patients à troponine élevée bénéficient
spécifiquement d’un traitement par HBPM ou anti- GPIIb/IIIa, ou encore d’une stratégie invasive
contrairement aux patients sans élévation des troponines
(Le prof n'a pas parlé de ce qui était en italique mais c'était sur son diapo.)
Il y a une corrélation entre l'étendue de la nécrose et la quantité de protéine libérée.
On parle de seuil de positivité lorsque la valeur est supérieure à 0,005 microgrammes/L à cause du coefficient
de variation d'un dosage à l'autre qui est de 10%.
Chez le greffé cardiaque, une élévation au-dessus de 0,002 ou 0,003 pourrait être un signe très précoce de rejet.
Il n'y a pas d'indication de nécrose à priori pour ces valeurs-ci mais elles ont un intérêt de suivi chez certains
patients en-deçà d'un seuil. Les valeurs sont très basses donc on demande une cinétique.
On fait un dosage 3h après. Si cette valeur augmente à 0,1 c'est une nécrose en cours de constitution.
Les marqueurs biochimiques vont être déterminants dans la conduite à tenir thérapeutique. Lorsqu'il n'y a pas
d'anomalie électrique, les cardiologues interventionnistes vont se baser en particulier sur la valeur de la
troponine.
En cas d'infarctus du myocarde, on effectue soit une thrombolyse (dans le camion du SAMU, consiste à
injecter de l'urokinase qui va dissoudre le caillot) qui possède des contre-indications (pas d'accident vasculaire
depuis 1 an, pas d'embolie pulmonaire...) soit une angioplastie sur la table de coronarographie (introduction
d'une sonde par voie radiale ou axillaire sous imagerie pour dilater la portion obstruée par une plaque
d'athérome).
Cela va sauver la vie du patient très probablement mais cela n'impactera pas son futur : ça n'améliorera pas son
espérance de vie. Le pontage augmente l'espérance de vie, tandis que les stents n'augmentent pas l'espérance de
vie.
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La troponine :
– Marqueur tres specifique de l’IDM
– Apparition entre la 3eme et 8eme heure apres la douleur thoracique. Repeter les dosages toutes les 3h si
le premier n'est pas probant.
– Pic entre la 12 et 16eme heure, reste elevee 5 a 9 jours.
– Specificite cardiaque 98,8% ; sensibilite 94,6% (systeme ADVIA Centaur, immunoenzymatique)
La CK-MB :
– Isoforme de la CK, localisee principalement dans le muscle cardiaque.
– Cinétique : Delai d’apparition : 3 a 8h.
– Pic : 12h / Normalisation : 48h
– Technique d'immunodosage, la plus sensible
– C’est un marqueur precoce mais pas encore specifique a 100% du myocarde.
La myoglobine :
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–
–
Marqueur non specifique, present dans tous les muscles stries.
Cinétique : Délai d’apparition : 2 à 4h
Pic : 9-12 h / Normalisation : 24-36h
Diagnostic d’exclusion : VPN a 99%
Interet : marqueur le plus precoce d’IDM
... mais un resultat positif chez un patient admis pour un IDM merite parfois d’etre confirme.
IV. Copeptine
La copeptine est un fragment C-terminal de l'ADH, sécrété par le noyau arqué de l'hypothalamus en réponse à
un stress intense. Dans l'IDM, elle permet d'orienter un certain nombre de cas vers la table de coronarographie
ou vers la sortie à domicile.
L'ADH a une durée de vie assez courte et serait difficilement utilisable en pratique quotidienne, alors que la
copeptine est beaucoup plus stable et sa sécrétion est stœchiométrique. Pour chaque molécule de copeptine, on
aura une molécule d'ADH. La copeptine ne possède pas de spécificité myocardique : elle se positive en cas de
choc septique, dans les hypoxies sévères... Mais le stress engendré par la douleur thoracique va favoriser la
libération de copeptine et donc elle va augmenter au cours de la nécrose myocardique.
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Son avantage (malgré son manque de spécificité) est qu'elle va avoir un pic très tôt dans les 2h suivant la
douleur thoracique. On la voit essentiellement comme un marqueur d'exclusion, elle est sujet à des faux positifs
(exemple : en cas de syndrome de Schwartz-Bartter ou sécrétion inappropriée d'ADH).
Protocole : Utilisation de la copeptine aux urgences
Un patient arrive avec une douleur thoracique.
– S'il a des signes ECG, on va lui faire un dosage de troponine pour confirmer l'ischémie myocardique et
il est orienté sur une table de coronarographie pour lui faire une angioplastie percutanée.
– S'il n'a pas de signes électriques, on va faire simultanément un dosage de copeptine et troponine.
– La copeptine et la troponine sont négatives : le malade sort.
– La copeptine est positive et la troponine est négative : on lui fait une nouvelle troponine 2h après. Si
ce nouveau dosage est positif, il va en coronarographie pour subir une angioplastie.
La copeptine va servir de trieur aux urgences pour orienter les malades et permet de désengorger les urgences.
D'un point de vue économique, la troponine coûte environ 1,50 euros, tandis que la copeptine vaut 40 euros.
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V. Albumine modifiée par l'ischémie (IMA)
L'albumine synthétisée par le foie est la protéine principale du sérum, où elle est en concentration la plus
élevée. Dans l'insuffisance hépatique, l'un des premiers signes est l'hypoalbuminémie.
Elle possède beaucoup de charges négatives, c'est-à-dire beaucoup d'acides aminés acides, ce qui fait d'elle un
transporteur de cations (calcium, métaux de transition comme le cobalt, le manganèse). L'albumine va
voyager partout puisqu'elle est véhiculée dans le sang par les vaisseaux.
Lorsqu'elle va traverser une région qui a subi un processus ischémique, le pH va diminuer à cause de
l'accumulation d'acide lactique.
L'extrémité N-terminale riche en acides aminés chargés négativement donc acides va se protoner et se charger
positivement. Elle va ainsi perdre ses capacités à fixer les cations. On va se servir de ça pour mesurer la
concentration en albumine modifié par l'ischémie.
On va prendre une goutte de sérum du patient, rajouter du cobalt, rincer et regarder la quantité de cobalt retenue
par l'albumine.
–
–
Si très peu de cobalt a été retenu, il y a eu beaucoup d'albumine modifiée par l'ischémie (IMA).
Si le cobalt est très retenu, la protéine n'a pas traversé un territoire ischémié. On mesure le ratio entre la
concentration d'albumine modifiée par l'ischémie et celle non modifiée.
Lorsque l'albumine s'est chargée en charges +, elle perd la capacité de fixer
le cuivre et le cobalt : on utilise cette perte fonctionnelle.
Il existe une relation entre le volume du territoire ischémie et la quantité
d'albumine modifiée par l'ischémie. C'est un marqueur d'ischémie et de
stress oxydant en général.
Elle n'a pas de spécificité. En effet, une augmentation de l'IMA traduit un processus ischémique en cours mais
on ne sait pas si c'est myocardique, mésentérique, cérébral...
L'albumine modifiée :
– Dans les territoires ischemiques, il y a une perte de la capacite a fixer les metaux (Cu++, Co++), la
diminution de pH modifie la répartition des charges de l'extrémité N-terminale
– Marqueur precoce de l’ischemie tissulaire.
L'IMA détermine l'existence d'un processus ischémique en cours en quelques minutes seulement.
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L'IMA apparaît dans les premières minutes de l'ischémie, reste
augmentée de 2 à 4h après le début puis se normalise 6h après.
IMA + les marqueurs d'IDM augmentent la sensibilité de la détection
d'ischémie et la VPN pour le diagnostic d'exclusion.
Cela peut servir également au diagnostic des claudications
intermittentes : l'élévation de l'IMA est un bon indicateur de sévérité
des sténoses de l'artère fémorale ou tibiale.
VI. HIF
L'HIF est une protéine stabilisée par les phénomènes hypoxiques. C'est un facteur de transcription sous forme
d'hétérodimère possédant une sous-unité alpha et une sous-unité bêta, induit en cas de diminution de la PaO2.
Sa durée de vie est très courte (environ 5 min). Il s'agit du marqueur le plus précoce.
– En normoxie, HIF est très instable et va être dégradée dans le protéasome.
– En cas d'hypoxie, HIF va être stabilisée et va être un véritable marqueur de l'hypoxie.
HIF une fois induite va stimuler la production d'érythropoïétine Elle est induite chaque fois qu'il y a un
processus hypoxique, inflammatoire sévère ou tumoral... On se dirige ainsi vers des algorithmes de plusieurs
marqueurs biochimiques.
VII.
Autres marqueurs
La Fatty acid binding protein est une navette des acides gras à l'intérieur des cellules myocardiques. Il existe
une spécificité antigénique de cette protéine à l'intérieur du myocarde.
L'anhydrase carbonique est une enzyme qui catalyse le CO 2 en acide carbonique à l'intérieur du sang. Le CO 2
a 2 devenirs : évacué par voie alvéolaire ou transformé en acide carbonique par l'intermédiaire de cette enzyme.
Le myocarde possède une anhydrase carbonique qui lui est propre. Au cours de cette ischémie, le relargage de
l'anhydrase carbonique pourra être spécifique.
Il y a 2 types de marqueurs :
– Marqueurs dont l'expression est directement liée aux variations de l'oxygénation tissulaire
– Marqueurs liés au stress oxydant
B. Les marqueurs de l'insuffisance cardiaque
Le BNP est un peptide isolé du cerveau de porc par une équipe japonaise, sécrété sous forme d'un pro-peptide :
le pro-BNP (134 AA) par les cellules musculaires cardiaques. Il est sécrété en particulier par les oreillettes
physiologiquement et les parois ventriculaires gauches pathologiquement suite à une distension mécanique.
C'est un exemple de réflexe mécanico-chimique. Dans le sang, le pro-BNP va être clivé en NT-proBNP (76
AA) et en BNP (32 AA et demi-vie plus courte).
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Le facteur limitant du métabolisme de ce complexe BNP-Pro BNP est l'endopeptidase neutre qui permet de
dégrader le BNP.
Le BNP va être sécrété suite à une insuffisance cardiaque. L'organisme s'auto-traite. Le BNP a une action
diurétique, inotrope positive sur le myocarde et vasodilatatrice coronaire pour améliorer les performances de
la contractilité myocardique.
Il se fixe sur le récepteur du facteur natriurétique atrial qu'il active, il sera détruit par une endopeptidase neutre.
Le meilleur marqueur de l'insuffisance cardiaque est la fraction d'éjection ventriculaire, c'est-à-dire le
pourcentage de volume de sang que le ventricule gauche est capable d'éjecter à chaque systole. Il existe une
corrélation entre le BNP et la fraction d'éjection ventriculaire, en particulier chez le patient non encore traité.
Le BNP a une action diurétique et vasodilatatrice, tandis que le pro BNP et le NT pro BNP n'ont pas d'action
connue. En cas d'insuffisance cardiaque, il existe une augmentation de la synthèse des ARNm codant pour le
pro-BNP.
Intérêt en médecine :
– Témoins d'une insuffisance cardiaque
– On peut doser le NT-pro BNP ou le BNP
– Le NT-pro BNP est plus stable mais il augmente très fortement en dehors de l’insuffisance cardiaque. En
cas d’insuffisance rénale, en cas d'hypertrophie du ventricule gauche même sans insuffisance cardiaque.
– Le BNP est moins stable : il faudra le doser dans les 2-3h, tandis que le NT-pro BNP est stable jusqu'à
24h (utile dans les études multicentriques dans le cadre de la recherche).
– Le NT-pro BNP est sensible à l'insuffisance rénale et sera augmenté.
– Il existe un nouveau traitement contre l'insuffisance cardiaque : les inhibiteurs de l'endopeptidase
neutre favorisent la prolongation de la durée de vie du BNP: surveillance par NT-pro BNP ?
La durée de vie du peptide dans le sang dépend de sa taille : plus le peptide est gros, plus il est sensible à la
clairance.
C. Marqueurs de la fibrose
La fibrose myocardique est la source d'un grand nombre d'insuffisances cardiaques (souvent non comprises) et
s'accompagne d'un remodelage du tissu conjonctif, d'où l'intérêt de mesurer les acteurs de ce remodelage qui
sont de 2 types :
– Marqueurs de la biosynthèse du collagène
– Marqueurs de la biodégradation du collagène
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SYSTEME CARDIOVASCULAIRE – Physiologie cardio-vasculaire : Marqueurs de la souffrance myocardique
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Partie N-terminale du procollagen de type III PIII NP
Partie C-terminale du collagène de type I (CITP)
Inhibiteur tissulaire de la métalloprotéase de type 1 TIMP-1
Il existe beaucoup de publications sur l'incidence diagnostique et pronostique. Sur 500 patients étudiés, les
chevauchements entre les concentrations de ces peptides avec des sujets témoins sans pathologie
cardiovasculaires sont tellement importants qu'on n'a pu rien en tirer. Dans l'avenir immédiat, ces remodelages
musculaires qui étaient prometteurs ne le sont pas tant que ça... Il faut d'autres études pour éclairer notre voie.
Dans l'ischémie myocardique :
– Marqueurs intrinsèques (sécrétés par le myocarde même) :
– Précoces et non spécifiques : petits métabolites (ATP, intermédiaires métaboliques qui vont
participer à la souffrance)
– Tardifs et spécifiques (troponine, créatine kinase MB, anhydrase carbonique)
– Précoce et spécifique (miRNA) : marqueurs spécifiques de petit PM en avant de la troponine
dégradé plus vite, va passer dans le sang et on va pouvoir le doser
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Marqueurs extrinsèques (ciblent les conséquences de l'ischémie) : Potentiel Redox dû à une migration
lymphocytaire dans un territoire ischémié. Ces marqueurs à distance ne seront pas spécifiques mais
ultraprécoces. Si on arrive à le coupler avec un miRNA, on aura un marqueur à la fois précoce et
spécifique.
Remarque : Les marqueurs intrinsèques ne sont pas tous spécifiques mais tous les marqueurs spécifiques sont
intrinsèques.
La protéine C réactive a été étudiée suite à l’administration à l'animal du polysaccharide C de paroi
bactérienne. Elle est spécifique d'une inflammation d'origine bactérienne (sauf quelques rares cas). Elle fait
partie du groupe des pentaxines (protéines formées de 5 sous-unités) synthétisées par le foie dès la 6ème
heure à la suite d'un contact avec un agent bactérien avec un pic à 48h. Elle est considérée comme un
marqueur de l'infection bactérienne mais aussi de l'inflammation non bactérienne.
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SYSTEME CARDIOVASCULAIRE – Physiologie cardio-vasculaire : Marqueurs de la souffrance myocardique
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Témoin de l'inflammation bactérienne en aigu
Témoin de l'inflammation non bactérienne en chronique (exemple de la polyarthrite rhumatoïde)
Dans le cas aigu, le contact avec la paroi bactérienne déclenche la synthèse par le foie de cette CRP sous
l'influence d'IL-1 et IL-6 qui vont booster le gène hépatique codant pour cette synthèse. Ces interleukines sont
sécrétées par les cellules immunocompétentes au contact des germes.
Le LDL-cholestérol va subir une oxydation qui va
engendrer la mobilisation de plusieurs glycoprotéines
d'adhésion ayant une action chimiotactique sur les
cellules immunocompétentes (monocytes et cellules T)
qui vont infiltrer le sous-endothélium, sécréter IL-1 et
IL-6, synthétiser la CRP en boucle tant que perdurera le
processus inflammatoire.
C'est un témoin de l'infection bactérienne mais c'est
aussi un marqueur cardiovasculaire.
Normalement la PCR doit être inférieure 6 mg/L pour
éliminer un processus infectieux (valeur plus basse chez
l'asiatique).
La CRP est augmentée en cas de :
– Infection bactérienne
– Maladie inflammatoire
– Myélome
– Chez l'obèse, où son élévation précéderait l'évolution vers un diabète de type 2
C'est un marqueur d'athérome évolutif.
Cette protéine C réactive est un marqueur de risque et non un facteur de risque ! Si je fais abaisser le seuil de
la CRP, le risque perdure. C'est un risque associé mais pas forcément causal.
Valeurs attendues de la CRP pour le risque cardiovasculaire (à différencier de l'infection) :
– < 0,8 mg/L : risque cardiovasculaire très faible
– 0,8 < CRP < 1,5 : risque faible
– 1,5 < CRP < 2 : risque moyen
– > 2 : risque fort
– > 3 : risque majeur
A Lélé ma binôme de stage (enfin quand t'es là), de soirées (enfin d'apéro...), j'ai hâte de voir tes nouveaux exploits à la St Patrick jtm
bb
A Philou parce que je me bouge d'écrire cette dédicace alors que je suis déjà en retard à ta surprise party pas du tout surprise
A Toniow et Romain pour notre conversation et ce qu'elle en devient en période de révisions
A Floriane (je répète, il ne peut y avoir qu'un seul moi!!!), Marine, Alexandra, Océane, Alice alias boulette, Laura, Obé, Ludo, Elo
<3
A Lolo parce que même si tu veux plus que je t'appelle Jean-Claude Duss... Le téléski sans toi c'est plus pareil
A la team CARGO
Et enfin à l'angine du Pr Guieu grâce à qui ces 3h de souffrance ont été un peu réduites #plusdevoix
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