Sensibilité et résistance aux antibiotiques
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ANTIBIOTIQUES sensibilité et résistance Dr Oana DUMITRESCU MCU-PH Faculté de Médecine Lyon-Sud Charles Mérieux [email protected] Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d’un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d’action, mécanismes de résistance Notions d’antibiothérapie En 1897, à Lyon, France… Ernest Duchesne 1928 : Alexander Fleming L’ère des antibiotiques : 1944 L’ère des antibiotiques : 2014 Les enjeux • Guérir les infections bactériennes • Utilisation antibiotique = Résistance – DANS (nosocomial) et HORS (communautaire) établissements de soins – Bactéries multi- et hautement-résistantes : BMR et BHR • Innovation pharmaceutique • Impasse thérapeutique Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d’un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d’action, mécanismes de résistance Notions d’antibiothérapie Critères de choix d’un antibiotique • Critère bactériologique (pharmacodynamique) • Critère pharmacocinétique (biodisponibilité) • Critère de tolérance (versus toxicité) • Critère écologique (pression de sélection) • Critère de confort d’administration (po > iv) • Critère économique (T2A, déficit SS) Conditions d’activité d’un ATB • Posséder une cible bactérienne spécifique – Accéder à la cible • …les bactéries peuvent devenir imperméables – Fixer et modifier/inactiver la cible • …la cible peut muter et perdre son affinité pour l’ATB • ….la cible peut disparaître (voie métabolique alternative) • Rester actif – …les bactéries peuvent dégrader l’ATB Résistance naturelle/acquise Résistance naturelle Résistance acquise • TOUTE L’ESPECE est résistante • CERTAINES SOUCHES de l’espèce sont résistantes • Pas de cible – Mycoplasmes / pénicillines • Bactéries imperméables – Gram négatifs/glycopeptides • Enzyme dégradant l’ATB – Klebsiella/pénicillines • Cible sans affinité – Staphylococcus/aztréonam • La cible est remplacée – Sta. aureus résistants à la méticilline SARM • La bactérie devient imperméable • La bactérie acquiert une enzyme dégradant l’ATB • La cible mute – Strep. pneumoniae de sensibilité diminuée aux pénicillines PSDP Résistances croisées / associées • Résistance croisée – Résistance à un ATB donné responsable de résistance à d’autres ATB de la même famille, mécanisme commun – SARM : résistance méticilline résistance toutes βlactamines • Résistance associée – Résistance à un ATB donné fréquemment associée à un autre mécanisme de résistance (ATB d’une autre famille, par un autre mécanisme de résistance) – SARM : résistance associée aux aminosides Bactéricidie / bactériostatisme • Un ATB bactéricide tue les bactéries • Un ATB bactériostatique bloque la croissance des bactéries • Les bactéries traitées ne • Les bactéries traitées peuvent cultiver peuvent plus cultiver • Baisse de l’inoculum ≥3xlog10 UFC/mL • Baisse de l’inoculum <3xlog10 UFC/mL Notion de spectre d’activité • Estimation de la sensibilité d’une bactérie avant d’obtenir l’antibiogramme • VIDAL : précise le % de résistance acquise • Amoxicilline (extraits) – Espèces sensibles : Corynebacterium diphteriae *…+ Streptococcus pyogenes – Espèces modérément sensibles : Enterococcus faecium (40-80%) – Espèces résistantes : Staphylococcus *…+ Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d’un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d’action, mécanismes de résistance Notions d’antibiothérapie Est-il suffisant de connaître les spectres ? • Patient A : angine streptococcique, espèce sensible à l’amoxicilline selon le VIDAL • Patient B : méningite à pneumocoque, espèce pour laquelle une résistance acquise peut poser problème selon le VIDAL • Peut-on se fier uniquement aux spectres chez ces deux patients ? – Patient A : OUI – Patient B : NON => ANTIBIOGRAMME NECESSAIRE Antibiogramme : objectifs • Estimer la probabilité de réussite d’une antibiothérapie sur un isolat bactérien spécifique • Paramètres pris en compte – Concentration minimale inhibitrice (CMI) – Concentrations sériques et tissulaires obtenues aux posologies recommandées – Confrontations des résultats in vitro et des résultats cliniques Concentration minimale inhibitrice (CMI) • plus faible concentration d’antibiotique capable d’inhiber la croissance bactérienne visible CMI = 2 mg/L Concentrations d’ATB atteintes in vivo aux posologies recommandées • Les concentrations d’ATB chez le patient doivent être supérieures à la CMI CMI = 2 mg/L – Souche A : échec thérapeutique Concentration critique – Souche B : succès CMI = 0,25 mg/L • La concentration critique dépend de l’antibiotique, voie d’administration, de l’espèce bactérienne, du type d’infection Confrontation résultats in vitro / résultats cliniques • Niveau de preuve maximal • Comparaison des taux de succès thérapeutiques – Par types de patients – En fonction de la CMI pour une espèce donnée, un ATB donné et un type d’infection donné • Etudes lourdes et coûteuses : pas toujours disponibles, permettent de fixer la concentration critique Interprétation des paramètres précédents… • Principe général : utiliser les données disponibles pour fixer des seuils ou concentrations critiques • Puis comparer la CMI d’un isolat à ces seuils pour établir une recommandation thérapeutique (catégorie cliniques) – Sensible – Intermédiaire – Résistant Antibiogramme : Catégories cliniques • SENSIBLE (S) : probabilité de succès thérapeutique acceptable en cas de traitement à dose habituelle par voie générale. • INTERMEDIAIRE (I) : succès thérapeutique imprévisible ensemble hétérogène pour lequel la seule valeur de la CMI n'est pas prédictive • RESISTANT (R) : forte probabilité d'échec thérapeutique quel que soit le traitement. mg/l mm S c D I I S C d R L’antibiogramme en pratique : diffusion en gélose 1 mg/l 64 mg/l OXA OXA L’antibiogramme en pratique : diffusion en gélose 18 mm Corrélation diamètre/CMI CMI = 8 mg/l L’antibiogramme en pratique : plusieurs ATB par antibiogramme Automatisation Antibiogramme en milieu liquide (micro-dilution) Plaque 96 puits, dilution manuelle Automatisation par utilisation de galeries (cartes)miniaturisées Automatisation et validation • Comparaison informatisée des CMI ou diamètres aux concentrations critiques puis expertise par le bactériologiste (cohérence) Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d’un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d’action, mécanismes de résistance Notions d’antibiothérapie Quinolones Sulfamides Rifampicine Nitrofuranes Imidazolés b-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Parois et membranes Aminosides Synthèse protéique Macrolides Acide fusidique, tétracyclines Phénicolés ADN Principales classes d’ATB Classe Cible Exemple β-lactamines paroi amoxicilline glycopeptides paroi vancomycine aminosides ribosome gentamicine macrolides ribosome erythromycine ADN gyrase ofloxacine fluoroquinolones Les β-lactamines • • • • ATB les plus prescrits en ville et à l’hôpital Efficaces, bactéricides, peu toxiques, mais… …répandus dans la nature …résistances acquises fréquentes • Ciblent la paroi bactérienne Paroi bactérienne et peptidoglycane GRAM + GRAM - La synthèse du peptidoglycane est vitale pour les bactéries Une brève histoire de la résistance aux β-lactamines A. FLEMING Découverte pénicilline Introduction pénicilline RESISTANCE PENICILLINE Usage large des C3G RESISTANCE C3G Introduction C4G Introduction méticilline RESISTANCE METICILLINE Usage large des carbapénèmes RESISTANCE C4G ??? RESISTANCE CARBAPENEMES Apparition rapide des résistances à chaque nouvelle molécule β-lactamines : mode d’action et résistance • Le peptidoglycane est synthétisé par des enzymes, les protéines liant la pénicilline (PLP) • Les β-lactamines fixent et inactivent les PLP • Résistance (GRAM +) – PLP supplémentaire sans affinité • S.aureus résistant à la méticilline, SARM – PLP modifiées d’affinité diminuée • pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline, PSDP • Résistance (GRAM + & GRAM -) – Enzymes hydrolysant les β-lactamines : β-lactamases • GRAM + & - : pénicillinases • GRAM - : céphalosporinases, β-lactamases à spectre étendu (BLSE), carbapénémases S. aureus résistants à la méticilline (SARM) • Les SARM résistent à toutes les β-lactamines • C’est une BMR • Acquisition d’un nouveau gène mecA codant une PLP surnuméraire (PLP2A) sans affinité pour les S. aureus sensible SARM β-lactamines Β-lactamine X PLP PLP2A SURVIE Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) Gène codant pour la PLP normale du pneumocoque sensible aux pénicillines Gène codant pour la PLP d’autres streptocoques de sensibilité diminuée aux pénicillines sélectionnés par les antibiotiques Gène mosaïque codant pour la PLP d ’un pneumocoque de sensibilité diminuée aux pénicillines (PSDP) : Affinité PLP-Pénicilline Résistance enzymatique : β-lactamases β-lactamines β-lactamases pénicillines pénicillinases pénicillines + inhibiteur BL pénicillinases haut niveau BMR BHR céphalosporines C1G / C2G C3G céphalosporinases de bas niveau de haut niveau β-lactamases à spectre étendu (BLSE) carbapénèmes carbapénémases Les inhibiteurs de β-lactamases • Toujours associés à une β-lactamine – Amoxicilline + acide clavulanique = AUGMENTIN® – Pipéracilline + tazobactam = TAZOCILLINE® • Leurre : sature la β-lactamase pour éviter la dégradation de la β-lactamine Pas de pénicillinase Pénicillinase Pénicillinase bloquée par Ac. clav. PLP PLP PLP Amox. Pénicillinase Ac. clav. Les inhibiteurs de β-lactamases • Chez les SARM et les PSDP: –résistance non liée à β-lactamase –pas d’intérêt des inhibiteurs de βlactamase Les glycopeptides • Administration IV à l’hôpital • Bactéricides mais délai d’action environ 24h • Toxicité rénale • Ciblent la paroi bactérienne Glycopeptides: mode d’action et résistance • Les glycopeptides bloquent la stabilisation du peptidoglycane • Résistance naturelle des GRAM- par imperméabilité • Résistance acquise – par épaississement de la paroi (R de bas niveau, rare) – par modification du peptidoglycane (R de haut niveau, exceptionnel) encodée par les gènes Van -> entérocoques Van+ BHR Les aminosides • Administration IV à l’hôpital • Rapidement bactéricides • Toxicité rénale et auditive • Ciblent le ribosome bactérien ERREURS DE LECTURE Protéines malformées Aminoside ARN messager Résistance aux aminosides • Les aminosides utilisent des systèmes de transport membranaires pour entrer dans la bactérie – Résistance naturelle des bactéries dépourvues de transporteurs: streptocoques, anaérobies – Association à des ATB ciblant la paroi pénétration de l’aminoside restauration d’activité • Résistance acquise : enzymes inactivant l’aminoside – Pas encore de parade… Les macrolides • • • • Administration per os surtout en ville Bactériostatiques : pas sur des infections sévères Peu toxiques Ciblent le ribosome bactérien BLOCAGE DE L’ELONGATION Arrêt de synthèse protéique ARN messager macrolide • Résistance naturelle des GRAM- par imperméabilité • Résistance acquise par modification de la cible ou efflux Les fluoroquinolones • • • • Administration IV et per os Rapidement bactéricides Toxicité tendineuse et musculaire Contre-indiquées chez l’enfant • Ciblent l’ADN bactérien Fluoroquinolones : mode d’action et résistance • L’ADN surenroulé doit être déroulé puis réenroulé pour la réplication bactérienne • Les FQ stabilisent le complexe ADN – ADN gyrase • L’ADN reste déroulé mort bactérienne • Résistance acquise – mutation des cibles – pompes à efflux Objectifs du cours Critères de choix microbiologiques d’un antibiotique (ATB) Antibiogramme et concentration minimale inhibitrice Mécanismes d’action, mécanismes de résistance Notions d’antibiothérapie Schéma général d’une antibiothérapie • J0 : diagnostic clinique – Prélèvements bactériologiques – ATB empirique selon pathogènes suspectés • J1 : identification du pathogène – Adaptation ATB selon résistances naturelles • J2 : antibiogramme – Adaptation ATB selon résistances spécifiques du pathogène – RETROGRADATION : choix d’ATB efficace ayant le spectre le plus étroit Association ou monothérapie ? • But des associations d’ATB : – Sévérité > Bactéricidie accrue (synergie) – Path. inconnu > Elargissement du spectre – Eviter la sélection de mutants résistants Synergie / antagonisme • Pour deux ATB A et B – Synergie Effet(A + B) > Effet(A) + Effet(B) • β-lactamines + aminosides – Additivité Effet(A + B) = Effet(A) + Effet(B) • β-lactamines + fluoroquinolones – Antagonisme Effet(A + B) < Effet(A) et Effet(B) • Vancomycine + rifampicine Les ATB ont toujours existé… …les résistances aussi Micro-organismes résistants ® A ® ATB naturels A Bactéries sensibles ® A Compétition naturelle pour les ressources Les ATB ont toujours existé… …les résistances aussi Micro-organismes résistants ® A ® ATB naturels A ® ® A ® ® Sélection naturelle Utilisation excessive des ATB Prescription inappropriée ATB à l’hôpital ou en ville A A A ® ® ® Pression de sélection -> BMR, BHR Sélection de mutants résistants Concentration prévenant la sélection des mutants CPM ≥ CMI de la sous-population résistante Choix des antibiotiques • Connaître les pathogènes les plus probables selon le site d’infection, la porte d’entrée, le terrain, le contage • Tenir compte de la diffusion au site de l’infection • Tenir compte de la tolérance en fonction de la gravité : – Infection bénigne – Infection grave = privilégier la tolérance = privilégier l’efficacité Primum non nocere… Balance bénéfice/risque BACTERICIDIE MACROLIDES - β-LACTAMINES +++ FLUOROQUINOLONES +++ GLYCOPEPTIDES + AMINOSIDES ++++ TOXICITE SEVERITE Chez la femme enceinte • Non contre-indiqués : – β-lactamines – Groupe MLS • Contre-indiqués au premier trimestre : – Rifampicine – Métronidazole • Contre-indiqués sauf indication majeure : – Glycopeptides – Aminosides – Cotrimoxazole • Contre-indiqués : – Cyclines – Fluoroquinolones Diffusion tissulaire • Certains tissus et organes ne sont pas propices à la diffusion des antibiotiques : – – – – – LCR et cerveau Prostate Oeil Os Végétations dans l’endocardite infectieuse • Utiliser des ATB à bonne diffusion : C3G, fluoroquinolones, fosfomycine, a. fusidique, rifampicine Points essentiels • Classes principales d’ATB – – – – – β-lactamines glycopeptides aminosides macrolides fluoroquinolones • Résistances – absence de cible – imperméabilité – dégradation enzymatique – modification de la cible • Antibiogramme / CMI • Maniement des ATB – – – – – – – balance bénéfice/risque associations spectre d’activité résistance naturelle résistance acquise résistances croisées résistances associées
