OS TMZ neoadjuvant

Spécificités des
prescriptions de
chimiothérapie
chez l’adulte
Séminaire MAS, CHUV, 12. Avril 2011
Dr Roger Stupp, PD & MER
Service de Neurochirurgie CHUV
&
Service d’Oncologie-Hématologie
Hôpitaux Riviera-Chablais
collaborateurs: Drs Leila Achtari & Khalil Zaman, CHUV-CePO
Trois modalités
Chirurgie
Traitement locale
Irradiation:
(& tissue pour le Traitement locodiagnostique
régionale
Chimothérapie
(cytotoxique, hormones,
immunothérapie)
traitements systémiques,
éliminent micrométastases
à distance de la
tumeur primaire
Quelques définition

Traitement adjuvant:


Traitement neoadjuvant (syn: d’ induction


après résection de la tumeur.
Donc un traitement complémentaire pour diminuer
le risque de rechute
Traitement de chimiothérapie avant un traitement
définitif de chirurgie (ou de radiothérapie).
Chimiothérapie ou traitement à visée
curatif : par ex. lymphome, ca testiculaire
palliatif : par ex. cancer métastatique
objectif: qualité de vie > quantité de vie
Effet Dose - Réponse
Log cell kill
Optimal dose
Fenêtre
thérapeutique
dose
Threshold
dose


MTD: maximally tolerated dose (dose max. tolérée)
DLT: dose limiting toxicity
Cycle cellulaire et
chimiothérapies
Mitose: durée 1 h
Taxanes
Vincas
M
G2
G0
Agents
alkylants
G1
S
Antimétabolites
Topoisomerase-inhib.
Synthèse d ’ADN
10-130 h (moyenne: 17 h)
G0
G1
S
G2
M
Dormant phase
Gap 1
DNA synthesis
Gap 2
Mitosis
Mesurer la Réponse
Tumorale
TUMOR RESPONSE CRITERIA
WORLD HEALTH ORGANIZATION
WHO
RESPONSE EVALUATION
CRITERIA IN SOLID TUMORS
RECIST
WHO Handbook for Reporting
Results of Cancer Treatment
New Guidelines to Evaluate the
Response to Treatment in Solid Tumors
World Health Organization, 1979
P Therasse, SG Arbuck, EA Eisenhauer,
J Wanders, RS Kaplan, L Rubinstein,
J Verweij, M Van Glabbeke, AT van Oosterom,
MC Christian, SG Gwyther
————————————————————————————
Reporting Results of Cancer Treatment
AB Miller et al. 1981
Journal of the National Cancer Institute
92: 205-216, 2000
WHO vs. RECIST
LD
WHO
Mesure bidimensionnelle
Réponse ≥ 50% 
RECIST
Mesure Unidimensionnelle
Réponse ≥ 30% 
Combinaisons des Anticancéreux



Éviter le développement de résistance
Augmenter l’efficacité du traitement
Choix:
Agents actifs
 pas de résistance croisé
 différentes toxicités

Hypothèse de Goldie-Coldman
Principes de Chimiothérapie

Différences entre la cellule tumorale et la
cellule cancéreuse:




Rapidité de croissance – mortalité cellulaire
tumorale > céllulle normale
Antigènes spécifiques à la tumeur (ex. CD20)
Métabolisme différent
Enzymes spécifique à la tumeur (ex. activation
Capécitabine)
Traitements Cycliques
Intervalle déterminé par:



Récupération des tissus/organes normaux
de la toxicité, p. ex: moelle osseuse
Régénération des tissus normaux plus
rapides que des cellules cancéreux
Pour certains agents: traitement continue
supérieur, p. ex: antimetabolites (5-FU,
Hydroxyurée, Ara-C)
Chimiothérapie vs
traitements ciblés
Ligands
Receptors
Other TARGETS for therapy
Traitements ciblés
Ligands
Receptors
Markers
Intracellular
cascades
Other TARGETS for therapy
Traitements ciblés
Ligands
Receptors
Markers
Angiogenesis
Intracellular
cascades
Extracellular
Matrix
Other TARGETS for therapy
Traitements ciblés
HER-2
(Trastuzumab
Receptors Herceptin®)
CD20
(Rituximab
[Mabthera®])
Ligands
VEGF
Bevacizumab
[Avastin®]
Markers
Angiogenesis
Hormonotherapy
Tyrosine kinases
(TK-Inhibors)
(Lapatinib [Tyverb®]
Imatinib [Glivec®]
Erlotinib [Tarceva®])
Intracellular
cascades
Plus d’efficacité, moins
de toxicité ?
Autres toxicités !
Extracellular
Matrix
Etudes en phase I
Définir
 la meilleure manière d ’administration






quotidien, 1 x par semaine, 1 x tout les 3 semaines
La dose ( dose maximale tolérée)
La tolérance et la toxicité
Profil pharmacocinétique
(activité anti-tumorale)
Sélection de patients: hétérogène
Dosage des cytotoxiques

Adapté individuellement selon poids et
taille  surface corporelle

Métabolsime individuelle



Grande variabilité du métabolisme et de la
clairance de l’agent cytotoxique
Corrige partiellement l’obésité
Cave sur- mais aussi sous-dosage
The Body Surface Area
(BSA)

The Dubois & Dubois formula
Du Bois & Du Bois. Arch Intern Med 1916:17:863

Mosteller formula
Mosteller RD. Simplied calculation of BSA. NEJM 1987, 317:1098
Calculators available on internet, e.g. http://www.cato.eu/body-surface-area.html
Rules for dose calculation of
cytotoxic chemotherapy
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
BSA-calculated dose is inaccurate.
Do not use extremes of BSA to calculate dose (e.g. <1.5 and >2.0). Cachexia or obesity both affect
drug handling.
Use BSA as a means to learn the typical absolute dose range of drugs for a particular protocol (e.g. a
typical doxorubicin dose is 80 to 120 mg, not 60 mg m2).
Round the calculated dose liberally.
Always take parameters other than BSA into consideration when calculating dose.
Know how the drug is eliminated. Adjust the dose based on the appropriate tests of drug elimination
e.g. serum creatinine, GFR, bilirubin, transaminases, or other specific tests of drug elimination as they
become available (genotype, phenotype).
Check for other medications that may inhibit or enhance cytotoxic drug elimination
Check for other parameters that affect drug disposition e.g. serum albumin, presence of ascites,
cachexia, obesity, performance status.
Check for other factors that affect normal tissue sensitivity that may require dose reduction e.g. prior
chemotherapy and radiotherapy, performance status, cachexia.
Know that this dose will be incorrect in up to 40% of the time (overdose 10%, underdose 30%)
Measure a biological endpoint such as myelosuppression. Adjust the subsequent dose.
Always have your dose calculation checked by someone else e.g. pharmacist or nurse.
Adapted from: Gurney H: Br J Cancer 86:1297-102, 2002
Cytochrome
P450: drug-drug
interaction
Gurney H: Br J Cancer 86:1297-102, 2002
Etudes en phase II
Définir la

Sécurité

Toxicité

L ’efficacité


Taux de réponse

Intervalle jusqu’a progression

Temps de survie
Sélection de patients: homogène
Etudes en phase III

Études définitif pour établir un nouveau standard

Comparaison avec un traitement de référence, en
général par randomisations (« tirage au sort »)

Statistique conservatif

Se portent en général sur un grand nombre de
malades

Études effectués dans plusieurs centres, pays et
continents

Souvent deux études en parallèle
Randomisation et
Statistique
Randomisation et
Statistique
Pourquoi une
randomisation ?


Stage Migration:
« When the Okis left Oklahoma for California,
the IQ was rising in both states »
The Will-Rogers Phenomenon
N Engl J Med 312:1604-1608, 1985
I
I
II
III
IV
II
III
IV
Protocole ≠ protocole






Protocole de recherche
Document décrivant en
détails le projet
thérapeutique.
Traitement pas ou que
partiellement établi
Investigation clinique
ou clinico-pathologique
Progrès
(contrôle de qualité)



Protocole, régime de
chimiothérapie,
Décrit un combinaison
d ’agents de
chimiothérapie (ou autre
modalités thérap.)
Schéma de combinaison
d’agent cytotoxique et
autres précis
Étapes de développement
d’un protocole (-1-)






Identifier une question pertinente
Définir la méthodologie approprié
Définir les critères d ’inclusion/exclusion
Établir le collaborations nécessaires,
financement, promoteur et assurance
Écrire un protocole détaillé selon la
réglementation en vigueur (GCP {good
clinical practice}
Revue par le collaborateurs et une
commission scientifique
Étapes de développement
d’un protocole (-2-)



Revue par le collaborateurs et une
commission scientifique
Revue et acceptation par une
commission d ’éthique
Revue et acceptation par les autorités
nationales (CH: SwissMédic si utilisation
de médicaments)
Acceptation par le patient






Explication orale détaillé du projets
Information écrite détaillé
Temps de réflexion (obligatoire)
2ième (ou 3ième, ou 4ième) entretien,
possibilité de poser des questions
Signature du consentement éclairé par le
patient et par son médecin
Participation facultative, retrait possible à tout
moment sans justification
Avantages / Désavantages







Rigueur / Contrôle de qualité
Revue de l ’attitude par des groupes d ’expert
(au lieu de décision/proposition par un médecin seul à titre individuelle)
Garantie que proposition se base sur le règles
d ’art et développements le plus récents
Information détaillé, oral et par écrit
Moins de flexibilité (adhérence au protocole)
Effets secondaires encore inconnues
Efficacité pas ou que partiellement établi
Academia
Industrie
Qui conduit des essais ?



Investigateurs locaux
Collaborations libre entre 2-3 centres
académiques (par ex. Lausanne/Genève)
Groupements collaboratif nationaux et
internationaux




SAKK (Groupe Suisse de recherche clinique contre
le cancer {Schweiz. Arbeitsgruppe für Klinische
Krebsforsuchung})
EORTC (Organisation Européenne de recherche et
traitement contre le cancer)
POG (Pediatric Oncology Group)
Industrie pharmaceutique
Academia
Qui conduit des essais ?
Industrie
Cancer Trends
1950-2001
Évolution de la chimiothérapie adjuvante
1970s
1980s
Avant les anthracyclines:
6x CMF (Bonadonna)
N+:
Rechute -29%
Mortalité -21%
4x AC = CMF (NSABP B-15 et B-23)
Avec Anthracyclines:
1990s
Régimes supérieurs avec anthracycline :
6x FEC (FR) – CAF (SWOG 8897,INT0102 pr N0) – CEF (MA-5)
2000s
Anthracyclines +Taxanes:
Récidive -12%
Mortalité -15%
4AC  4 TxL ou 3FEC  3TxT ou 4FEC  8 TxL hebdo ou
4A->4T->4C
• 6x TAC
• Dose dense (ER-)
Récidive -17 à -32%
Mortalité -6 à -28%
Chimiothérapies « standards » pour le
cancer du sein: Coûts variables
Évolution de la survie: Cancer du
sein métastatique
Développement de la chimiothérapie
dans le cancer colorectal
Taux de réponse
5-FU
5-FU + Lv
5-FU + Lv + Irinotecan
11
23
39.4
58
5-FU + Lv + Oxaliplatine
5-FU + Lv + Irinotecan + Bevacizumab
45
Médiane de survie
5-FU
5-FU + Lv
5-FU + Lv + Irinotecan
5-FU + Lv + Oxaliplatine
5-FU + Lv + Irinotecan + Bevacizumab
7
12
Cetuximab
14.5
15
20.3
Soins de support &
Antiemetiques
Cytostatiques: Potentiel Emétogène
Cisplatin
Dacarbazin
Mechlorethamin
Cyclophosphamid
Carboplatin
BCNU/CCNU (Car- Lomustin)
Doxorubicin
Daunorubicin
Ifosfamid
Ara-C
Mitoxantrone
Mitomycin C
5-Fluorouracil
Methotrexat (<50 mg/m2)
Paclitaxel
Docetaxel
Etoposid (VP-16)
Bleomycin
Gemcitabine
Vincristin, Vinblastin
Vinorelbine
Chlorambucil
Platinol ®
DTIC
Mustargen ®
Endoxan ®
Paraplatin ®
BCNU / CiNU
Adriamycin
Cerubidine ®
Holoxan
Cytosar ®, Alexan ®
Novantron ®
Mutamycin ®
5-FU
Methotrexat
Taxol ®
Taxotere ®
Vepesid ®
Bleomycin
Gemzar ®
Oncovin ®, Velbe ®
Navelbine ®
Leukeran ®
Quel anti-émétique ?
Haldol
Plitican
Emend
Temesta
Cocktail lytique
Torécan
P
r
i
m
p
é
r
a
n
Paspértin
Kytril
Cytostatiques: Potentiel Emétogène
5-HT3-Antag.


Metoclopramid
nausées/vomissements tardifs:
Cisplatine (Platinol)
(haute dose de Cyclophosph. (Endoxan) > 1.5 g/m2)
très émétogène:
Doxorubicine, Epirubicine, Ifosfamide,
HD-MTX, CCNU

peu - modérément: 5-FU, MTX, Mitoxantrone

rarement émétogène:
pas de
Prophylaxie
Bléomycine
Etoposide = VP 16 (Vépésid)
Vincas
Melphalan (Alkeran)
Prophylaxie pour traitement de cisplatine





Ondansétron 8 mg i.v. avant la chimiothérapie, après toutes les
12-h pendant 24-48 h
Dexaméthasone 8-16 mg i.v. avant traitement, à répéter
quotidiennement si nécessaire
Métoclopramide 10-20 + mg en réserve toutes les 4-6 h
ev. Lorazepam (Temesta par ex. expidet)
1-2 mg q 4 h. en 2ème réserve
Attention:
5-HT3-Antagonistes obligatoires initialement
en cas de nausées tardives pas plus efficaces que du
Métoclopramide. Traitement recommandé: Dexaméthasone 4 mg
3 x jour p.o.
Aprépitant (Emend®)
Important !




les nausées tardives dépendent du contrôle
initial
bonne protection initiale
moins de nausées dans les cycles suivants
moins de nausées anticipées
bonne information du patient permet une base
de confiance, patient sait comment se comporter
toujours prescrire une médication de réserve
(effet d’assurance)
Chimothérapie orale:
Compliance - Adherence
Evaluer l’adhésion
Medication Event Monitoring
System (MEMS™)






Pilulier électronique
Date et heure d’ouverture
Récolte de données et analyse via
programme informatisé
Représentation graphique du nombre de
doses et des intervalles de prises
Outil de prévention
Outil de communication médecin-patient
Consultation d’adhésion thérapeutique
à la Pharmacie de la PMU
Entretien
motivationnel
patient-pharmacien
• Entretien
individualisé, centré
sur le patient et semistructuré
• Entretiens brefs, mais
répétés
• Suivi à long terme
• Intervention
cognitive,
motivationnelle,
comportementale et
sociale
Pilulier électronique
Rapport d’adhésion
thérapeutique
•Mesure objective et
dynamique de
l’adhésion
thérapeutique
•Affichage aidemémoire
• Visualisation et
interprétation des
données
• Feedback au patient
• Continuité des soins
• Gestion des données
Soutien structuré et interdisciplinaire
d’adhésion: Projet Onco 2

Assurer la continuité des soins

Augmenter lasécurité du patient

Garantir l’efficacité du traitement

Officines de Suisse romande (GE-VD-VS-FR)

A la Pharmacie de la PMU

Durée du projet: 2010-2012
Pour info: Dr Leila Achtari, CePO: [email protected]
Marie Schneider, Pharmacienne, PMU: Marie.Schneider@