CANCER DU REIN - Predispositions hereditaires au cancer du rein

EPHE
Prédispositions héréditaires
au cancer du rein
Stéphane RICHARD
Réseau National de Référence pour Cancers Rares de l’Adulte PREDIR
et Réseau National INCa d’Oncogénétique Tumeurs Rares
“Maladie de VHL et prédispositions héréditaires au cancer du rein“
Service d’Urologie, AP-HP, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
1
Incidence du cancer en France



Estimation 2012 (INVS et INCa) :
355 354 nouveaux cas
148 378 décès
Homme
Prostate
56 841
Poumon
28 211
Côlon-Rectum 23 226
Vessie
9 549
Oropharynx
8 033
Rein
7 781
Femme
Sein
48 763
Côlon-Rectum 18 926
Poumon
11 284
Corps utérin
7 275
Thyroïde
5 887
Rein
3 792
Cancer du rein ”à cellules rénales”








3% des cancers de l’adulte
Incidence en augmentation
Sex ratio 2 :1
11.080 nouveaux cas et 3.840 décès annuels en France
(estimation 2011, INVS-INCa)
Age moyen au diagnostic : 60 ans
Tabac ++, obésité ++, dialyse, prédispositions
Diagnostic fortuit dans 40% des cas
Tumeur >7 cm plus de 50% des cas
Tumeurs du rein à cellules rénales
Un univers en expansion rapide…..
Classification OMS 2004





Carcinome à cellules claires (75%)
Carcinome papillaire 1 et 2 (10%)
Carcinome chromophobe (5%)
Oncocytome (5%)
Carcinome des tubes collecteurs (1%)

Carcinome kystique multiloculaire
Carcinome avec translocation Xp.11
Carcinome associé au neuroblastome

Carcinome médullaire





Carcinome fusiforme tubulomucineux
Adénome papillaire
Carcinome inclassable
Nouvelles entités

Carcinome tubulokystique
Carcinome folliculaire
Carcinome papillaire à cellules claires
Carcinome papillaire oncocytique

Carcinome à stroma léiomyomateux



Carcinome associé à l’insuffisance
rénale terminale
 Carcinome avec translocation TFE
 ……

(tumeurs possiblement héréditaires)
+ 39 autres types de tumeurs ”non à cellules rénales” !
Prédispositions héréditaires au cancer rénal
Clinique
 Une dizaine d’affections décrites
 Tumeurs rénales souvent précoces, multiples et
bilatérales
 Association à d’autres manifestations cliniques
 Surveillance spécifique
traitement précoce
Génétique
 Transmission autosomique dominante
 Quatre gènes majeurs (VHL, FH, FLCN, MET)
 Diagnostic présymptomatique si mutation identifiée
 Gènes mutés dans 60% des cancers sporadiques 5
Prédispositions héréditaires au cancer du rein
Identification des
gènes en cause
Diagnostic
Corrélations
présymptomatique génotype-phénotype
Physiopathologie
Traitements
ciblés
Les quatre prédispositions majeures
“HPRC“
Birt-Hogg-Dubé
VHL
MET
FLCN
FH
3p25-26
7q31.2-31.3
17p11.2
1q42.3-43
Suppresseur
Oncogène
Suppresseur
Suppresseur
(1993)
(1997)
(2002)
(2002)
Carcinomes
à cellules claires
Carcinomes
papillaires
de type 1
Carcinomes
Chromophobes
Tumeurs hybrides
Oncocytomes
Carcinomes
papillaires
de type 2
Maladie de VHL
Léiomyomatose
7
Voies de signalisation et cancer rénal
Voie mTOR
Voie HIF
Prolifération
Vascularisation
Multiplication de
cellules anormales
Mise en place
de vaisseaux
Cancer rénal
Voies de signalisation et cancer rénal
Voie mTOR
Voie HIF
Prolifération
Vascularisation
Multiplication de
cellules anormales
MET
FLCN
VHL
FH
Cancer rénal
Thérapies ciblées
Mise en place
de vaisseaux
Prédispositions héréditaires au cancer du rein
Autres syndromes
Maladie de VHL (80%)
Cancer rénal en commun, mais..
Une présentation clinique protéiforme
”…Lutter contre les errances
diagnostiques et le sentiment de
solitude des patients…”
23 Centres en 2014
dont PREDIR
…et CARARE (B. Escudier)
12
Centre Expert National Cancers Rares ”PREDIR”
- PREDIspositions aux tumeurs du Rein
- Création en 2009 : 200.000 euros par an
- Bicêtre (6 sites AP + IGR) + 6 Centres interrégionaux
- Missions :
 Structuration d’une filière de soins spécifiques
 Activité de recours (RCP nationales)
 Recommandations de suivi et de traitement
 Coordination des recherches (traitements innovants)
 Recensement des données et du suivi des patients
 Formation/information des soignants et des patients
Composition du Centre Expert National
SNC
Bicêtre
F. Benoudiba
S. Bobin
Ph. David
C. Lacroix
F. Parker
Surrénales
HEGP
P.F. Plouin
L. Amar
F. Zinzindohoué
Grossesses
Necker
Y. Dumez
Reins
Rétine
Necker
HEGP
Bicêtre
IGR
Lariboisière
J.M. Corréas
D. Joly
V. Verkarre
A.Méjean
M.O. Timsit
S. Oudard
J.J. Patard
S. Ferlicot
L. Rocher
B. Escudier
A. Gaudric
V. Krivosic
P. Massin
Coordination
Bicêtre
S. Richard-S. Deveaux
N. Bouderba-L. Oumessad
Ph. Descamps
Oncogénétique
HEGP
Bicêtre
S. Richard
S. Deveaux
J. Patri
A.P. Gimenez-Roqueplo
K. Lahlou-Laforêt
Pancréas
Beaujon
A. Couvelard
P. Hammel
A. Sauvanet
Dermatologie
Cochin
M.F. Avril
14
Le Centre PREDIR sur le terrain
Lille
6 Centres Interrégionaux
Rouen
Amiens
Paris
Nancy
Caen
Reims
Bicêtre
Brest
8 Laboratoires de
diagnostic génétique
(Réseau Oncogénétique
Tumeurs Rares INCa)
Strasbourg
Villejuif
Angers
Rennes
Orléans
Besançon
Tours
Nantes
Poitiers
Limoges
Lyon
Clermont
Ferrand
Grenoble
Bordeaux
Montpellier
Toulouse
Marseille
Nice
En relation quotidienne
avec les patients
Site web : www.predir.org
15
Maladie de von Hippel-Lindau (VHL)
Clinique
1/36.000 naissances
 Hémangioblastomes du SNC (75%) et de la rétine (50%)
 Cancer rénal à cellules claires (50-70%), multifocal,
bilatéral, souvent kystique, à 39 ans en moyenne (12-80)
 Phéochromocytomes (24%)
 Kystes (78%) et tumeurs endocrines (10%) du pancréas
 Tumeurs du sac endolymphatique (5%)
 Révélation pédiatrique dans 16% des cas
ère cause de cancer rénal et de phéo héréditaire
 1

Tumeur du sac
endolymphatique [0-11%]
Hémangioblastomes du
SNC [61-75%]
Kystes/tumeurs du
pancréas [18-70%]
Kystes de
l’épididyme
[15-54%]
Hémangioblastomes
rétiniens [45-57%]
Phéochromocytome
[19-25 %]
Cancer /Kystes rénaux
[33-70%]
Kyste du ligament large
?%
Polyglobulie: 20%
Manifestations cliniques du VHL
Hémangioblastomes
TSEL
Cancer rénal
Phéo
TE pancréas
VHL : des tumeurs hypervascularisées
751 Patients VHL
Diagnostic : 29 ± 13 ans (4-85)
250
200
150
16%
chez l’enfant
100
50
0
0-5
5-10
11-15 16-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70
> 70
ans
Age de la première manifestation clinique
Première manifestation clinique
Cancer rénal
7%
Kystes pancréas
5%
Hbs du SNC
44%
Phéochromocytome
14%
Hbs rétiniens
25%
PREDIR 2012
910 patients avec maladie de VHL
%
70
60
Hb SNC
Phéo
K du rein
TNE pancréas
Non liées au VHL
50
40
30
N= 41
40 ± 15 ans
(15-81)
N= 46
52 ± 15
ans
(23-86)
N= 51
51 ± 14
ans
(24-95)
N= 29
47 ± 15
ans
(19-81)
20
10
0
1970-80
1980-90
1990-99
2000-05
Evolution des causes de décès
31 patients connus
Affecté
I
II
Né en 1832
Née en 1830
III
IV
V
VI
VII
Cancer rénal et maladie de VHL
23
12 patients avec cancer rénal
sur 21 examinés
Diagnostic : 37 ± 13 ans (22-63)
Affecté
Cancer rénal
I
II
Né en 1832
Née en 1830
III
IV
V
VI
VII
Cancer rénal et maladie de VHL
24
Préserver le parenchyme rénal +++
J. Urol 2011
Chirurgie conservatrice
RFA ++
Richard et al. Semin Cancer Biol, 2013
Maladie de von Hippel-Lindau (VHL)
Génétique







Autosomique dominante
Gène VHL situé en 3p25-26 (1993)
Gène suppresseur de tumeur
Rôle majeur dans la réponse tissulaire à l’hypoxie
(voie HIF, angiogénèse ++)
> 300 mutations germinales différentes
Mutation somatique : 75% des cancers sporadiques
Thérapeutiques ciblées (cancer rénal)
Richard
al.al.
Semin
Cancer
Biol, 2013
Richardetet
Semin
Cancer
Biol,(modifié)
2013
Angiogenèse
Erythropoïèse
Le gène VHL et la réponse tissulaire à l’hypoxie
Richard et al. Semin Cancer Biol, 2013 (modifié)
Tumeurs vascularisées
Polyglobulie
Conséquences des mutations du gène VHL
Gène
muté
Maladie de
VHL
Gène
normal
Cellule
normale
Gène
normal
Cancer rénal
sporadique
Cellule
normale
Mutation somatique
Gène
muté
Gène
muté
Gène
normal
Première mutation somatique
Gène
muté
Gène
normal
Cellule
normale
VHL inactivé dans
75% des cas
Seconde mutation somatique
TUMEUR
Gène
muté
Gène
muté
TUMEUR
VHL : un gène suppresseur de tumeur
Inactivation de
VHL suffisante
Inactivation de
VHL pas suffisante
Kim et Kaelin, 2004
Tumorigénèse au cours du VHL
1
2B
2A
Protéine tronquée
Substitution d’acide aminé
R167W
HIF
2C
HIF
Y98H
HIF
L188V
HIF normal
Corrélations génotype-phénotype
Traitement actuel de la maladie de VHL
- Chirurgie : hémangioblastomes du SNC, tumeurs du sac
endolymphatique, cancer rénal, tumeurs du pancréas,
phéochromocytomes
- Laser ou cryothérapie : hémangioblastomes rétiniens
- Radiofréquence/cryoablation ++ : cancer rénal (depuis
2006 en France)
- Tumeurs multiples : interventions itératives (Hb du SNC :
jusqu’à 14; cancer rénal : jusqu’à 6 !)
- Intérêt de médicaments spécifiques ++
Traitements ciblés potentiels et maladie de VHL
Richard et al. Semin Cancer Biol, 2012 (modifié)
Richard et al. Semin Cancer Biol, 2013
Premier résultat publié Sutent et VHL
Patiente de 32 ans : phéo malin, K rénal et tumeur pancréatique
6 mois de Sutent
K rénal (- 50%)
Jimenez et al, 2008
T. pancréatique (- 38%)
Méta phéo (-21%)
Confirmation de l’effet sur les cancers du rein
Absence de réponse pour les hémangioblastomes !
Perspectives : inhibiteurs des récepteurs au FGF ?
Cancer rénal papillaire héréditaire (HPRC)
Clinique
Incidence estimée 1/500.000 ?
 Carcinomes papillaires de type 1 (40%), multiples et
bilatéraux, âge moyen 40 ans (20-70)
 Pas d’autre manifestation clinique

Génétique
Oncogène MET (7q31.2-31.3)
 Récepteur du HGF (Hepatocyte Growth Factor)
 Mutation activatrice (trisomie 7 somatique)
 Muté dans 13% des cancers sporadiques

b a
MET
7q31.2-31.3
Chromosome 7
Mutations
faux-sens
Mb cellulaire
Codons 1078
Anti-récepteurs
tyrosine kinase
Domaine
Tyrosine-kinase
1345
1110, 1112, 1124 (exon 16)
1149 (exon 17)
1206,1213 (exon 18)
1238,1246,1248,1268 (exon 19)
Tumeur
Mutations germinales du gène MET
Léiomyomatose avec cancer rénal (HLRCC)
Clinique
Clinique

Décrite en 2001

Incidence estimée 1/100.000

Léiomyomes cutanés (75%) et utérins (100%)
Cancer rénal dans 16% des cas (± 45 ans)
. Très agressif et habituellement unique
. Carcinome papillaire de type 2 ++
. Carcinome des tubes collecteurs
Révélation pédiatrique très rare (peau, rein)

Léiomyomes
cutanés
D. Bessis
Léiomyomes
utérins
Cancer rénal
papillaire type 2
Toro et al., 2002
Léiomyomatose : manifestations cliniques
Léiomyomatose avec cancer rénal (HLRCC)
Génétique
Autosomique dominante
 Gène suppresseur de tumeur FH (1q42-43)
 Fumarate hydratase (cycle de Krebs)
 Voie HIF (inhibition des PHD quand FH muté)
 > 330 mutations germinales différentes
 Pas de mutation dans les cancers sporadiques
 Pas de traitement ciblé efficace actuellement
(antiangiogéniques ±)

Linehan et al., Nat Rev Urol 2010, modifié
Localisation et rôle de FH
Mutations germinales de FH
Léiomyomatose
Déficit en fumarase
(Eng et al, Nat Rev Cancer 2003)
Nouvelles mutations FH (PREDIR 2011)
p.Phe269Ser
- Frameshift
- Missense
- Nonsense
- Del/Ins
- Splice site
p.Met223fs
p.Glu270X
p.Ala271fs
p.Leu272Pro
p.Gln211Arg
p.Asn330Asp
p.Thr332fs
p.Gln343Arg
p.Leu374_His375delinsTyr
p.His192Arg
p.Leu168Pro
p.Thr100fs
p.Ile50fs
p.Glu43fs
FH
1
2
3
4
p.Trp457X
5
6
7
8
9
c.138+1_138+10del10
c.1108-2A>G
c.247_249+1delGAGGinsA
c.250-2A>G
c.426+1G>A
10
Syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD)
Clinique
Clinique
Décrit en 1977
 Incidence estimée 1/100.000
 Fibrofolliculomes cutanés du visage et du tronc (75%)
 Pneumothorax (24%) et kystes pulmonaires (80%)
 Cancer rénal : 20 % (± 50 ans), bilatéral et multifocal
. Tumeurs hybrides ++
. Carcinomes chromophobes, oncocytomes
Polypes coliques dans certaines familles ?
Révélation pédiatrique rare (pneumothorax)

Zbar et al., 2002
Fibrofolliculomes
Cancer rénal
Kystes
pulmonaires
Kluger et al., 2010
Manifestations cliniques du BHD
Syndrome de Birt-Hogg-Dubé
Génétique
Génétique
Autosomique dominante
 Gène FLCN situé en 17p11.2 (2002)
 Gène suppresseur de tumeur
 Implication dans la voie mTOR
 Rôle physiologique à préciser (folliculine, FNIP1 et 2)
 > 200 mutations germinales distinctes
 Mutations somatiques rares dans K rénal sporadique
 Thérapeutique ciblée possible (évaluation en cours)

Mutations germinales du gène FLCN
c.1733 delC
c.1733 insC
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
ATG
Frame-shifts (microinsertions/délétions) ++
 Hot-spot (exon 11): 55% des mutations

14
Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)
Clinique
Décrite en 1880. 1/6000 naissances
 Angiofibromes, tumeurs de Koenen, angiomyolipomes
rénaux, tubers corticaux, hamartomes rétiniens,…
 Cancer rénal 1-2%, à cellules claires ou papillaires
 Cancer à stroma léiomyomateux ?
Génétique
Autosomique dominant
 Gènes suppresseurs TSC1 (9q34) et TSC2 (16p13.3)
 Complexe hamartine/tubérine
inactivation de mTOR
 Pas de mutation dans les cancers sporadiques
Cancer rénal à cellules claires familial (FRCC)
Clinique
 Décrit en 1998
 Incidence estimée 1/100.000 ?
 Cancer rénal à cellules claires (80% ?) : âge moyen
53 ans (30-81 ans)
 Bilatéral ou multifocal : 20 %
 Pas d’autre manifestation clinique
Génétique
Absence de mutation des gènes connus (95%)
 Très rarement : mutation FLCN ou SDHB

Cancer à cellules claires avec translocation
Bodmer et al, Hum Mol Genet 2002
Autres prédispositions au cancer rénal
Affections déjà connues :
Syndrome des paragangliomes héréditaires (cancers
à cellules claires) : SDHB ++, SDHC, SDHD
 Drépanocytose (cancers médullaires)


Diabète MODY5 (cancers chromophobes)

Syndrome de Cowden (papillaires et chromophobes)

Syndrome de Li Fraumeni ?

Hyperparathyroïdie avec tumeurs des machoires
Autres prédispositions au cancer rénal
Nouveaux gènes de prédisposition :
Variant E318K de MITF (Bertolotto et al. 2011) :
mélanome malin (x 5) et cancer rénal

Mutations de BAP1 (Pena-Llopis et al. 2012,
Popova et al., 2013) : mélanome uvéal,
mésothéliome, méningiome, adénocarcinome
bronchique, cancer rénal
VHL
BAP1
PBRM1
MITF


3p
Mutations de PBRM1 (Benusiglio et al., 2015)
1 famille avec RCCF
(mutation somatique 41% des K à cellules claires)
Voies de signalisation et cancer du rein
MET
Le puzzle
se
complète !
PTEN
PI3K
mTORC2
LKB1
Akt
AMPK
FNIP1
TSC2
Energy sensing
Nutrient sensing
FNIP2
FLCN
TSC1
TFE3
MITF
TFEB
Rheb
FH
Croissance et
prolifération cellulaire
SDHB
mTORC1
PHD
HIF-a
Angiogenèse
VHL
Oxygen sensing
Iron sensing
Linehan et al. Nat Rev Urol, 2010 (modifié)
Possibilités actuelles de thérapeutiques ciblées
Crizotinib
MET
PTEN
PI3K
mTORC2
Temsirolimus
Everolimus
LKB1
Akt
AMPK
FNIP1
TSC2
Energy sensing
Nutrient sensing
FNIP2
FLCN
TSC1
TFE3
MITF
TFEB
Rheb
FH
Croissance et
prolifération cellulaire
SDHB
mTORC1
PHD
HIF-a
Sunitinib
Sorafenib
Angiogenèse
VHL
Oxygen sensing
Iron sensing
Linehan et al. Nat Rev Urol, 2010 (modifié)
Patients recensés par le Centre PREDIR
FRCC : 80
BHD : 124 (45 familles)
(55 familles)
Autres : 19
(7 familles)
LCU : 102
(49 familles)
VHL : 1208
(386 familles)
1519 patients au 21/11/2013 55
LCU
VHL
VHL
BHD
VHL
Avis
spécialisé
VHL
VHL
BHD
Y penser même sans tumeur rénale !
Arbre décisionnel (recommandations AFU 2013)
Patient présentant l’un des critères suivants
- Tumeur rénale unique avant 50 ans (carcinome à cellules claires) ou quelque soit l’âge
(papillaire type 1, papillaire type 2, chromophobe, tumeur hybride oncocytome-chromophobe)
- Tumeurs rénales multiples ou bilatérales
- Antécédent familial de tumeur rénale
- Association à d’autres manifestations cliniques (personnelles ou chez les apparentés)
Consultation d’Oncogénétique
Tumeur(s) rénale(s) isolée(s)
Cellules claires Papillaire type 1 Papillaire type 2
VHL
SDHB <40 ans
FLCN et caryotype
si familial
MET
FH
Manifesta ons cliniques
syndromiques
Analyse géné que
ciblée
Chromophobe
Tumeur hybride
Oncocytome
FLCN
FLCN
si mul ple
ou familial
57
PREDIR 2012, simplifié
Conséquences cliniques du diagnostic
Pour le patient






Risque de nouvelles tumeurs rénales
Tumorectomie à partir de 3 cm (VHL, BHD, HPRC)
Radiofréquence/cryoablation (tumeurs multiples)
Sauf léiomyomatose : exérèse des tumeurs quelque soit la taille)
Risque de lésions extra-rénales traitables
Possibilité de traitements ciblés
Pour sa famille


Test génétique : VHL 5 ans, FH 10 ans, FLCN et MET 18 ans
Surveillance des porteurs du gène muté
58
Quelques observations
K chromophobe à 56 ans
CCR à cellules claires DG
à 68 ans
Hb du SNC
Phéo
Hystérectomie à 42 ans (myomes)
PRCC2 à 42 ans
PRCC2 controlatéral à 46 ans
59
Quelques observations
+
K chromophobe à 56 ans
Pneumothorax à 52 ans
Mutation FLCN
K rénal K rénal
à 34 ans à 24 ans
+
Fibrofolliculome à 27 ans
Microkystes pulmonaires
Hystérectomie à 42 ans (myomes)
PRCC2 à 42 ans
PRCC2 controlatéral à 46 ans
CCR à cellules claires DG
à 68 ans
Hb du SNC
Phéo
Quelques observations
CCR à cellules claires DG
à 68 ans
Hb du SNC
Phéo
+
K chromophobe à 56 ans
Pneumothorax à 52 ans
K rénal K rénal
à 34 ans à 24 ans
Mutation FLCN
+
Fibrofolliculome à 27 ans
Microkystes pulmonaires
4
Hystérectomie à 42 ans (myomes)
PRCC2 à 42 ans
PRCC2 controlatéral à 46 ans
Mutation FH
+
Quelques observations
CCR à cellules claires DG
à 68 ans
+
Hb du SNC
Phéo
+
K chromophobe à 56 ans
Pneumothorax à 52 ans
K rénal K rénal
à 34 ans à 24 ans
Mutation FLCN
Mutation VHL
+
Fibrofolliculome à 27 ans
Microkystes pulmonaires
+
3
4
Hb rétinien
CCR à cellules claires
+
Hystérectomie à 42 ans (myomes)
PRCC2 à 42 ans
PRCC2 controlatéral à 46 ans
Mutation FH
-
-
+
62
Tout n’est pas résolu……
Echo à 69 ans
CCR à cellules claires
Echo à 41 ans
Echo à 53 ans
CCR à cellules claires
CCR à cellules claires
51 ans, lombalgie
53 ans, infection urinaire
Tumeur 8 cm rein D
Tumeur 14 cm rein D
CCR à cellules claires
CCR à cellules claires
Echo à 56 ans
CCR à cellules claires
Pas de mutation
des gènes connus
Avenir : exome
33 ans, pyélonéphrite
Tumeur 3 cm rein D
CCR à cellules claires
63
Conclusion
Les prédispositions héréditaires au cancer rénal
sont rares (2-3%) mais :

un diagnostic précoce permet

une surveillance clinique spécifique

un dépistage présymptomatique familial
la plupart des lésions sont accessibles à un traitement
efficace si elles sont découvertes tôt

ces affections ont fait progresser la physiopathologie et
ouvert la voie aux traitements ciblés.

64
Remerciements
Le Centre PREDIR
Le Réseau d’Oncogénétique INCa/AP-HP
“Maladie de VHL et prédispositions héréditaires au cancer du rein”
L’Institut National du Cancer
Le Laboratoire de Génétique Oncologique EPHE (INSERM U1186)
et l’Association VHL-France