Diapositives présentées - Académie Nationale de Pharmacie

Académie Nationale de Pharmacie
Mercredi 1er Octobre 2014
Les grands défis scientifiques du VIH et au
delà…
Françoise BARRÉ-SINOUSSI
Unité de régulation des infections rétrovirales
Département de virologie
Institut Pasteur, Paris
30 ans de recherche dur le VIH: un bel exemple
de recherche translationnelle
Nombre global de personnes vivant avec le VIH &
morts dues aux sida: Changement post-2005…
2,1 Million PVVIH in 2013: réduction 38% reduction depuis 2001
5
Estimated number of people living
with HIV (Millions)
35
4
30
25
3
20
2
15
10
1
5
0
1990
1995
2000
2005
Source: UNAIDS Global Report 2014
2010
0
2015
Estimated AIDS deaths (millions)
40
Défis & priorités du VIH aujourd’hui
Prévenir les nouvelles
infections (éducation,
Tester, traiter et retenir dans les
soins (30-50% des personnes VIH+
préservatifs, circoncision, réduction
des risques…)
ignore leur statut; Cascade du continuum
de soin)
Nombreux défis sociaux-culturels, structurels, comportementaux…
- Renforcer les systèmes de santé pour soutenir
la prévention, les soins, et les services liés aux
traitements
- Investissement internationaux
- Volonté/Décision politique
- Leadership/gouvernance/Education/Tolérance
- Politiques nationales intégrées
- Programmes liés entre communautés,
implementeurs, chercheurs
- Lutter contre la stigmatisation et la
discrimination
-/……
Défis et priorités de la recherche VIH aujourd’hui…
Comorbidités sous ARV
« HIV Cure »
Toujours pas de corrélats VIH est chronique sous ARV
de protection clairs mais
mais comorbidités non
des progrès significatifs
sida liées à
dans la recherche d’un
l’inflammation
vaccin : Essai Thai, Ac
persistante/activation
neutralisants très puissants immunitaire chronique
à large spectre, protection
chez les macaques
Infection VIH
Vaccin VIH
persistante sous ARV
est l’obstacle majeur
empêchant de guérir
Besoin de nouvelles stratégies vaccinales & thérapeutiques
•
•
•
•
•
•
idées nouvelles créatives
collaborations multidisciplinaires
Partenariat privé & public
Coordination Internationale
Financements, mécanismes innovants
/…..
Leçons des essais vaccinaux d’efficacité (phase 2/3)
Etudes
Cliniques
Strategie
Cibles Virales
Réponse
Immune
1999-2003
AidsVax
Protein sousunité
(AIDSVAX)
monomeric
rgp120
Type specific
binding Ab
Non
2005-2007
Step
Phambili
Vecteur viral
(Ad5)
gag/pol/nef
CD8+T (+++)
Non
gag/pol/env
RV144 (Thai
trial)
Prime: ALVACvCP152
+
Boost:
AIDSVAX
HVTN505
Prime: DNA
+
Boost:
Ad5
Dates
2005-2007
2009- 2013
+
Monomeric rgp120
B/E
gag/pol/nef/env
CD4+ T cell (+/-)
+
Type specific
binding Ab
(anti-V2)
Efficacité
Oui
31% reduction
No
(environ 20%
infections dans
chaque bras)
Prévention: une combinaison d’outils, mais vaccin
anti-VIH, un défi immense avec quelques espoirs…
PRESERVATIFS
EDUCATION/
Changement
comportement
TESTING
COUNSELING
TRAITEMENT DES IST
VACCIN
CIRCONCISION
HIV CURE
TRAITEMENT
ADDICTIONS
TRAITEMENT ARV
REDUCTION DES
RISQUES
PrEP
MICROBICIDES
Depuis 2009: progrès significatifs et nouvelles
perspectives de la recherche vaccinale….
Anthony P. West Jr. et al. (2014), Cell, Volume 156, Issue 4, 2014, 633 - 648
• Identification d’anticorps
neutralisants à large
spectre chez des patients
VIH+ (blocage infection
cellule à cellule, activité liée à
fonction effectrice Fc…)
• Identification de
nouveaux sites de
vulnérabilité de Env
• Anticorps non
neutralisants mais
protecteurs (ADCC,
autres?)
• Développer de meilleurs
immunogènes et systèmes
d’administration
Quelques espoirs….
• Des vaccins expérimentaux
induisant une protection chez des
macaques infectés par le SIV..
• Des protection obtenues par
immunisation passive dans
plusieurs modèles animaux…
Nature, Vol. 503, 2013
Nature, Vol. 502, 2013
• Combiner les candidats-vaccin
pour induire une réponse
protectrice
• Combiner la thérapie
vaccinale à d’autres stratégies
pour induire une
guérison/rémission de
JEM, Vol. 211, 2014
Nature, Vol. 512, 2014
Pourquoi « HIV Cure » :Que veulent les patients?
Workshop Persistance, Saint Martin
2011 Fred Verdult demande à
Steve Deeks Pourquoi est-ce
important de guérir du VIH?
S. Deeks répond: «espérance de
vie, effets délétères à long terme,
économie ».
Fred Verdult (Volle Maan) a mené une enquête sur 458 PVVIH
en mai 2012 et l’a présentée au symposium « Towards an HIV
Cure » à Washington en juillet. 72% pensent qu’une guérison
est très importante: pour des raisons médicale mais aussi pour
ne plus être angoissé à propos de l’avenir, ne plus subir la
stigmatisation/discrimination, ne plus avoir peur d’infecter
les autres
« Towards an HIV Cure »: pourquoi?
• 35 millions PVVIH: 13 millions sous cART
- Seuls 34% des 28 millions eligibles selon nouvelles reco. OMS 2013
- Peu de pays ont une couverture >80%
- 2.3 millions nouvelles infections/an
•Nombre croissant de patients ayant besoin de traitement
coûteux de 2ème ou 3ème ligne
• 24-28 milliards $/an nécessaires pour Traiter 28 millions de
patients éligibles (22-24 pour atteindre l’objectif des Nations Unies
de 15 millions de personnes sous traitement en 2015) (promesses de 12
milliards $ de financement lors de la reconstitution du Fonds Mondial en décembre
dernier)
• Coût à long-terme de cART dans une période
d’investissements limités en période de crise économique
Traitement cART à vie pour tous reste un défi majeur…
« Towards an HIV Cure »: pourquoi?
Comorbidités non SIDA sous cART…
Aujourd’hui l’infection VIH est chronique sous traitement
cART mais de nouveaux défis…
• Toxicité faible des traitements mais, parfois, non
négligeable au long cours
• Inflammation persistante/dysfonctionnements
immunitaires
• Vieillissement clinique (cancers, syndromes métaboliques,
maladies cardiovasculaires…)
Systèmes de santé surchargés en incapacité de fournir des soins
chroniques
Steven Deeks, IAS 2013
Pourquoi le traitement doit être pris à vie?
• Pénétration des ARV dans les tissus
• Replication résiduelle en relation avec l’inflammation/activation immunitaire
• Infection latente de cellules T CD4 naïves, quiescentes et prolifération
• Réservoirs anatomiques
Pourquoi accélérer la recherche “cure” maintenant?
Connaissance des déterminants précoces de la pathogénèse du VIH…
Viral load
HIV-specific CD8 T cells
CD4 count
(blood)
set points
(predictive of progression)
Generalized immune activation
Intestinal CCR5+ CD4+ T memory cells
2-3 weeks
3-10 weeks
Acute infection
> 6months
Chronic infection
Réservoirs viraux & réplication
Inflammation & activation immunitaire
Meilleure connaissance de l’origine et du maintien de
l’activationHIV-associated
immunitaire
HIV replication
fat chronique
HIV proteins
Metabolic syndrome
(Nef, Tat, Vpx, ..)
Loss of regulatory
cells
Altered balance of
CD4+ T cell subset
Inflammation
↑ Monocyte activation
↑ T cell activation
Dyslipidemia
Hypercoagulation
CMV
Excess pathogens
Gut Damage =>
Microbial
translocation
Co-morbidities
Aging
Steven Deeks, IAS 2013
“HIV Cure”: de quoi parle-t-on?
Réservoirs sous cART….
Elimination totale 
Eradication = Guérison
Diminution et Contrôle persistent 
Remission = Vivre avec le VIH sans
traitement
Berlin Patient?
Un concept réaliste!
Pourquoi pense-t-on qu’a minima une rémission de
l’infection est possible?
Protection naturelle contre le SIDA chez les singes d’Afrique infectés
par le SIV en relation avec une activation immunitaire atténué: pas de
translocation microbienne et pas de destruction de l’intestin;
restriction de l’infection des T CD4 mémoire; réponse innée au
SIV distincte, en particulier pDC et IFN de type I
Transplantation de moelle osseuse: preuve de concept du “Patient
de Berlin”(donneur CCR532), 2 Boston Patients. Aucun effet sur le niveau
d’ADN chez 10 patients après BMT (Cillo AR et al, JAIDS 2013) et rebond virémique
chez les patients de Boston après arrêt du traitement
Contrôleurs du VIH: patients infectés, naïfs de tout traitement,
contrôle leur infection (CV non détectable; faible niveau de
réservoirs).
Cas de rémission après un traitement très précoce:
“Mississippi baby” traité 30h après la naissance pendant 18 mois, 6 mois
de contrôle sans ARV, mais rebond VIH après > 2 ans (Persaud D et al, CROI
2013; AIDS 2014); ANRS EP 47 VISCONTI (Saez-Cirion et al, PloS Pathogens
2013): 20 patients VIH+ traités 10 semaines PI pendant 3 ans, 10 ans de
contrôle sans ARV
Une stratégie scientifique internationale
The International AIDS Society
scientific working group on HIV
Cure. Towards an HIV cure: a
global scientific strategy.
Nature Rev. Immunol. 18 Jul 2012
.
Les enjeux: 7 grandes orientations prioritaires
1. Mécanismes moléculaires, cellulaires et viraux de maintien de la persistance
2. Sources tissulaires et cellulaires de la persistance du VIH/SIV (modèles animaux,
patients traités ARV…)
1. Origine de l’activation et des dysfonctionnements immunitaires en présence
d’ARV et leurs conséquences sur la persistance du SIV/VIH
2. Mécanismes de l’hôte impliqués le controle de l’infection SIV/VIH en absence
d’ARV
1. Comparer et valider de nouveaux biomarqueurs ou tests pour prédire ou
évaluer le contrôle de l’infection persistante
1.. Agents thérapeutiques et/ou stratégies immunologiques pour éliminer sans
danger l’infection latente (modèles animaux, patients sous ARV)
1. Stratégies pour augmenter la capacité de l’hôte à contrôler la réplication virale
active
Futures stratégies de guérison/rémission?
Vers une approche combinée?
Thérapie
génique
Rendre les cellules
résistantes au VIH
Vaccination
Thérapeutique
Optimiser ou
intensifer le
traitement
Eliminer toute
réplication
Lever la
latence
1- Traitement très précoce
(limiter le taux et
dissémination des réservoirs et
préserver la réponse immune
de l’hôte)
2 – Drogues activatrices de la
latence VIH
Purger le virus 3 – Immunothérapies, y compris
Améliorer le
de toutes
molécules anti-inflammatoires
contrôle de
cellules
l’hôte
Thérapies Immune
4 – Vaccination thérapeutique
inverser les signaux prolatence
5 – Thérapie génique
Mettre en œuvre une stratégie internationale intégrée
Base de donnée
d’échange d’informations
Equipes de recherche
Interaction
Sc. Sociales
Rech. Fondamentale et clinique
Groupe de travail
Ethique
Stakeholders
Advisory
Board
Coordination des financements
Coordination des composantes
du projet
Groupe collaboratif
Industrie
Lo B, Grady C et al.
Ethical considerations in HIV
cure research. COHA 2013 May
Groupe de travail
coût-Efficacité
Echanges entre
chercheurs VIH et non-VIH
Think Tank meeting in Paris (may 2013)
« IAS HIV Cure Advisory Board »
RGOED UNTIL MONDAY 18 JULY, 14.00 CET
VIH/Sida, une épidémie à l’origine du concept de
santé mondiale
1ère grande épidémie du 20ème
siècle, résultant de l’évolution de
notre société et de la
mondialisation…
- Prélude à l’émergence/re-émergence
d’épidémies dues à des infections par
des agents pathogènes transmis de
l’animal à l’homme : SRAS (2003),
chikungunya (2005), pandémie grippale
H1N1 (2009,), EBOLA (2014)…
Une ampleur mondiale à conséquences
tant sanitaire que sociétale
- Réponse internationale sans
précédent
- Transformation de la pratique de
la santé publique et du
développement
1981
Nombreuses priorités mondiales de santé publique...
Maladies infectieuses
Sida, Tuberculose, Paludisme,
Hépatites
Diarrhées infantiles
Infections respiratoires
Maladie infectieuses émergentes/reémergentes (grippes, encéphalites,
résistance antibiotiques, Ebola…)
Maladies non transmissibles
Santé maternelle et infantile
Alcool, Tabagisme
Changement climatique
Pénurie de soignants
Urbanisation
Les maladies non transmissibles sont la
plus importante cause de mortalité
dans le monde:
1) Maladies cardiovasculaires: 17.3
millions de décès par an;
2) Cancers: 7,6 millions
3) Diabète (1,3 million).
Investir dans la santé =
Construire un futur durable pour TOUS…