Chapitre I : LES GLYCOPEPTIDES I/ STRUCTURE ET

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Chapitre I : LES GLYCOPEPTIDES
I/ STRUCTURE ET CLASSIFICATION
Les glycopeptides sont de volumineuses molécules de haut poids moléculaire
(1450 daltons pour la vancomycine et 1890 daltons pour la teicoplanine). Ce sont
des peptides macromoléculaires tricycliques contenant une chaîne heptapeptidique
linéaire (figure 1) (6).
I-1 LA VANCOMYCINE
La vancomycine (C66H75Cl2N9O24) est un glycopeptide tricyclique dichloré
possédant une chaîne heptapeptidique comportant cinq cycles aromatiques (partie
active de la molécule), à laquelle est fixé un disaccharide composé de glucose et de
vancosamine.
I-2 LA TEICOPLANINE
La teicoplanine est un complexe de poids moléculaire. Elle est formée de six
composants principaux dont cinq majeurs désignés TA3 – 1
à TA2 –5
(TeichomycineA3) et un constituant dit « mineur » TA3 (Teichomycine A3). Tous
sont des heptapeptides comportant sept cycles aromatiques.
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II/ PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
II-1 LA VANCOMYCINE
La vancomycine est commercialisée sous forme de chlorhydrate de
vancomycine , lyophilisat pour usage parental intraveineux très soluble dans l’eau
(vancocine® , vancomycine Dakota pharm® , vancomycine Lederle®).
La vancomycine est hydrosoluble si le pH est inférieur à 4 (32). Cette molécule est
irritante pour les veines et est inutilisable par voie intramusculaire.
II-2 LA TEICOPLANINE
Les TA2 portent plus de trois oses et une chaîne latérale d’acide gras
différents pour chacun des cinq composants. Ceci
leur confère une grande
lipophilie, permettant une meilleure diffusion tissulaire d’où une demi-vie longue.
La T A3 ne compte que deux oses et ne présente pas de chaîne d’acide gras ; il s’agit
du composé le plus polaire.
La teicoplanine est un acide faible, soluble dans l’eau, avec une bonne
tolérance intraveineuse ou intramusculaire.
III/ PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
III-1 LA VANCOMYCINE
Chez l’adulte aux fonctions rénales normales, la dose habituelle est de deux
grammes (2g) (30mg/kg) par jour en administration intraveineuse (à raison de 2 à 4
injections). Le produit est injecté en perfusion lente d’au moins 60 minutes.
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L’administration rapide ayant des effets secondaires (intolérance locale veineuse :
syndrome de « flush », risque d’arrêt cardiaque lors d’injection intraveineuse.
La posologie doit être réduite chez les insuffisants rénaux, notamment en
raison de l’important allongement de la demi-vie. En pédiatrie, la posologie de
vancomycine est fonction de l’âge ; elle est de 15mg/kg toutes les 12 heures chez le
nouveau-né et de 10mg/kg toutes les 6 heures.
Un taux d’environ 55% de la dose de vancomycine administrée serait fixé
aux protéines sériques. Administrée par voie orale, la vancomycine est faiblement
absorbée à partir du tube digestif et les taux sériques sont très faibles ; par contre,
l’antibiotique atteint des taux élevés dans les selles, ce qui peut constituer une voie
efficace de traitement de la colite pseudomembraneuse due à Clostridium difficile.
Administrée par voie intraveineuse, la demi-vie d’élimination est de 4 à 8 heures
chez le sujet aux fonctions rénales normales. En cas d’insuffisance rénale, elle peut
atteindre 12 jours. Administrée par voie intrapéritonéale, la vancomycine est
rapidement absorbée et passe dans la circulation générale (6).
III-2 LA TEICOPLANINE
La teicoplanine est administrée à la dose de 6 ou 7mg/kg, par voie
intramusculaire ou intraveineuse ; elle est cependant utilisée à la dose de 100mg
deux fois par jour pendant 10 jours dans le traitement de colites
pseudomembraneuses et de diarrhées associées à Clostridium difficile.
Environ 90% du produit est lié aux protéines plasmatiques. Sa demi-vie
d’élimination varie de 40 à 70 heures , ce qui implique l’administration d’une seule
dose toutes les 24 heures ( un avantage sur la vancomycine).
6
Chez les patients hémodialysés, la teicoplanine est administrée une fois par
semaine, avec maintien de taux sériques efficaces. On peut l’administrer par voie
intraveineuse ou intramusculaire.
Environ 95% du produit est éliminé par voie rénale. Il peut être prescrit chez
un patient allergique à la vancomycine (6).
IV/ MECANISMES D’ACTION ET SPECTRE ANTIBACTERIEN
IV-1 MECANISMES D’ACTION
Chez les bactéries à Gram positif, les glycopeptides diffusent au sein de la
paroi bactérienne qui est constituée à 90% de peptidoglycane, et se fixent à leur
substrat : les disaccharides-pentapeptides. Ces disaccharides-pentapeptides sont
synthétisés au sein du cytoplasme de la bactérie. Ils franchissent ensuite la
membrane
cytoplasmique
pour
rejoindre
la
paroi
bactérienne
où
leur
polymérisation permet la synthèse du peptidoglycane.
Le pentapeptide se termine par une séquence D-alanyl- D-alanyl (D-ala-Dala) qui est reconnu par les glycopeptides. Les molécules de glycopeptide ont une
forme tridimensionnelle leur permettant de recouvrir le D-ala-D-ala terminal du
pentapeptide qui n’est plus alors accessible aux enzymes assurant la polymérisation
du peptidoglycane. Cette fixation a pour première conséquence d’inhiber l’action
des carboxypeptidases et des transpeptidases qui ne peuvent plus exciser la Dalanine terminale du disaccharide-pentapeptide et assurer la liaison du D-analyl
subterminal au résidu du peptidique d’un disaccharide-pentapeptide déjà
polymérisé au sein du peptidoglycane.
De plus, compte tenu de leur masse moléculaire particulièrement élevée, les
glycopeptides empêchent le rapprochement du disaccharide-pentapeptide et de la
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partie terminale du peptidoglycane qui permettent de créer une liaison entre les
fractions glucidiques des disaccharide-pentapeptides.
Les glycopeptides provoquent ainsi un arrêt de la synthèse du peptidoglycane
et de la croissance bactérienne. Cette activité est bactéricide et lente à l’inverse des
bêta-lactamines. Les glycopeptides sont inactifs sur les bactéries à Gram négatif
dont la paroi est pauvre en peptidoglycane.
IV-2 SPECTRE ANTIBACTERIEN
La plupart des bactéries à Gram positif sont sensibles aux glycopeptides avec
des concentrations minimales inhibitrices (CMI) généralement ou égales à 4µg/ml.
Pratiquement toutes les souches de Staphylococcus aureus restent sensibles à la
vancomycine, qu’elles soient sensibles ou résistantes à la méticilline. Toutes les
souches de pneumocoques testées, incluant des souches pénicillo-résistantes, les
streptocoques des groupes A, B, C et G ainsi que la grande majorité des souches de
Streptococcus viridans et Streptococcus bovis sont sensibles. En France, la majorité
des entérocoques (Enterococcus fœcalis et Enterococcus fœcium) reste sensible aux
glycopeptides. La vancomycine est active contre les diphtéroïdes dont
Corynebacterium jeikeium, Listeria monocytogenes, Borrelia burgdorferi. Seule la
moitié des souches d’Actinomyces est sensible. Nocardia asteroides, les
lactobacilles, les rickettsies, les chlamydiae, les tréponémes, les mycobactéries, les
leptospires, les mycoplasmes, et tous les bacilles à Gram négatif sont résistants.
Le spectre de la teicoplanine est superposable à celui de la vancomycine avec
une activité supérieure sur les entérocoques mais inférieure sur les staphylocoques
à coagulase négative.
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V/ MECANISMES DE RESISTANCE ET INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES
V-1 MECANISMES DE RESISTANCE
V-1-1 Résistance acquise :
Entérocoques résistant à la vancomycine (ERV)
Les résistances aux entérocoques sont hétérogènes. Il a été décrit un type de
résistance intrinsèque et trois types de résistances acquises. Parmi ces dernières, le
concept commun est une modification de la cible due à l’acquisition par la bactérie
d’un des trois types d’opérons de gènes décrits VanA, VanB et VanD. Le
phénotype VanA, décrit chez Enterococcus fœcium et Enterococcus fœcalis ainsi
que chez de nombreuses espèces d’entérocoques, présente un haut niveau de
résistance à la vancomycine (CMI > 64mg/l) et à la teicoplanine (CMI > 16mg/l).
Le support génétique de VanA est essentiellement des plasmides autotransférables. Le phénotype VanB est caractérisé par un niveau de résistance
variable à la vancomycine avec une sensibilité conservée à la teicoplanine, il a été
observé chez Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis et Streptococcus bovis.
Son support génétique est chromosomique. Les deux phénotypes présentent un
risque élevé de contamination
car ils sont inductibles.
Le phénotype VanD,
récemment isolé, a une résistance constituve à la vancomycine, (CMI = 64mg/l) et
une résistance de bas niveau à la teicoplanine. Il ne présente pas de risque
écologique.
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Mécanismes de résistance VanA :
Le génotype VanA fait participer sept gènes codant pour neuf polypeptides.
VanR et VanS interviennent dans la régulation de l’expression inductible de la
résistance ; VanH, VanA et VanX sont des protéines accessoires. Ces gènes sont
situés sur un transposon Tn 1546 lui-même porté par différents plasmides. A la
terminaison D-Ala-D-Ala va être substituée une terminaison D-Ala-Dlac par
l’intermédiaire de VanH et VanA. Les précurseurs du peptidoglycane contenant ce
depsipeptide ont une affinité réduite pour la vancomycine, ce qui autorise la
synthèse de la paroi bactérienne. Le mécanisme génétique fonctionne sur un mode
récessif et l’expression de ces gènes est induite par des concentrations
subinhibitrices de glycopeptide. Un système de régulation existe au niveau
membranaire : VanS, en présence d’antibiotique, active VanR qui contrôle
l’expression de gènes. La diplucation des transposons permet la dissémination de
VanA chez les entérocoques. L’origine de ces gènes de résistance proviendrait
d’espèces bactériennes produisant des glycopeptides.
V-1-2 Résistance naturelle :
Certains entérocoques comme Enterococcus gallinarum, Enterococcus
casseliflavus et Enterococcus flavescens présentent une résistance naturelle à la
vancomycine.
Les trois phénotypes appelés VanC1, VanC2 et VanC3 présentent un bas
niveau de résistance à la vancomycine et restent sensibles à la teicoplanine. La
localisation de ces gènes est chromosomique et leur expression est constitutive.
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• Staphylocoques résistant à la vancomycine
L’émergence de résistance à la vancomycine chez Staphylococcus
epidermidis et Staphylococcus hæmolyticus a été mise en évidence sur plusieurs
études avec des CMI de 16mg/l pour la vancomycine et de 32 à 64mg/l pour la
teicoplanine. Plusieurs cas de Staphylococcus aureus résistants aux glycopeptides
(SAVR) ont été récemment décrits depuis 1996. Deux types distincts de SAVR ont
été isolés. Le premier type présente des CMI élevées alors que le second a un profil
de résistance hétérogène. Des souches de sensibilité diminuée à la teicoplanine
avec des CMI de 8 à 16mg/l ont également été isolées. Les mécanismes de
résistance n’impliquant pas les gènes Van sont multifactoriels :
- Augmentation de la synthèse de PLP2, de précurseur monomérique de la
murène et diminution du degré de réticulation du peptidoglycane
- Expression d’une protéine cytoplasmique ou membranaire de 35Kda
- Augmentation du nombre de dipeptides D-Ala-D-Ala
Il s’agit d’un emballement de synthèse de la paroi qui aboutit à son
épaississement (32).
V-2 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Les glycopeptides peuvent être utilisés seuls, mais dans certaines indications,
des associations sont conseillées. Les associations avec la fosfomycine, les
aminosides et l’imipénème sont synergiques in vitro sur les entérocoques et les
staphylocoques. L’association glycopeptide / aminoside, qui majore le risque de
néphrotoxicité et d’otoxicité, n’est plus licite actuellement pour le traitement des
infections à SARM. Une synergie est obtenue par l’association vancomycine –
quinupristine/dalfopristine sur les Enterococcus fæcium résistant à la vancomycine.
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Il est préférable de perfuser la vancomycine seule, car son administration est
incompatible avec de nombreux médicaments tels que le chloramphénicol, la
méticilline, les corticostéroïdes, l’héparine et les barbituriques (32).
VI/ INDICATIONS CLINIQUES
Les glycopeptides sont indiqués dans le traitement hospitalier des infections
documentées à cocci à Gram positif en cas de résistance ou d’allergie aux bêtalactamines. Ils sont recommandés en antibio-prophylaxie, lorsque les bactéries à
Gram positif sont envisagées chez les sujets allergiques aux bêta-lactamines. Ils
ont une indication formelle pour la prévention de l’endocardite bactérienne, à la
dose de 1g (intraveineuse) perfusé durant les 60 minutes précédant l’acte
chirurgical.
Le traitement de choix de la colite pseudomembraneuse à Clostridium
difficile est la vancomycine par voie orale à la dose de 125mg toutes les six heures
(32).
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Chapitre II : LES STREPTOGRAMINES OU SYNERGISTINES
I/ STRUCTURE ET CLASSIFICATION
Les synergistines ou streptogramines sont composées d’un mélange de deux
types de molécules, streptogramines A et B, agissant synergiquement sur le plan
microbiologique. Environ une douzaine de complexes moléculaires ont été isolés à
partir de la fermentation de différentes espèces de Streptomyces, mais seulement
deux d’entre eux sont commercialisés et utilisés en thérapeutique, la pristinamycine
(pyostacine®) et la virginiamycine (staphylomycine®) (tableau I). Les produits à
spectre étroit, peu sélectifs et bien tolérés, sont très utiles, bien que longtemps
méconnus, notamment comme anti-staphylococciques.
Tableau I : Origine et nature des streptogramines disponibles (2)
Complexe
Spécialités
Composés A
Composés B
antibactérien
Microorganimes
producteurs
Pristinamycine pyostacine®
Pristinamycine Pristinamycine Streptomyces
(RP 7293)
IIA, IIB
IIA, IIb IIc
pristinaspiralis
virginiamycine staphylomycine® Virginiamycine Virginiamycine Streptomyces
M, M2
S1, 2, 3
virginae
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La structure chimique des synergistines est complexe. Elle comprend :
-
Les streptogramines du groupe A, dont la structure est celle d’hexadepsipeptides modifiés : il s’agit de peptolides macrocyliques, insaturés,
proches des macrolides (subdivisés en IIA, IIB
ou M,
M2 pour la
virginiamycine)
- Les streptogramines du groupe B qui sont des polypeptides (depsipeptides
cycliques de masse moléculaire d’environ 800Da), eux-mêmes subdivisés
en plusieurs facteurs (tableau I) (2).
II/ PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
Leur formule chimique développée met en évidence deux familles, I ou S qui
sont dyspeptides, et II ou M qui sont des lactones macrocycliques (figure 2).
La solubilité dans l’eau et les solvants organiques est différente pour les
composés du groupe A et du groupe B. Les molécules des groupes A et B sont
solubles dans le chloroforme et le diméthyl-sulfoxyde, peu soluble dans l’éthanol ;
le facteur B est très soluble dans l’acétone. La solubilité est différente pour les
groupes A et B dans l’éther, l’acétate d’éthyle, mais les deux molécules sont
insolubles dans l’eau.
Figure 2 : Formules chimiques de la pristinamycine et de la virginiamycine (4).
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III/ PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Le taux sériques obtenus chez l’homme sont de l’ordre de 1µg/ml au bout
d’une à deux heures après ingestion de 0,50g.
Videau et Roiron (6), ont montré avec la pristinamycine que la posologie
quotidienne de 3g en 3 prises chez l’adulte assurait un taux sanguin permanent
supérieur ou égal à 1µg/ml, c’est-à-dire nettement plus élevé que la CMI de la
majorité des staphylocoques isolés en clinique.
Les deux groupes de constituants manifestent des affinités différentes pour
les protéines sériques ; la liaison aux protéines ne dépasse pas 40 à 45% pour les
constituants du groupe , mais elle est de l’ordre de 70 à 80% pour les constituants
du groupe A. Ces derniers présentent la particularité d’être rapidement inactivés in
vitro par les hématies. Pour pallier cette perte d’activité, il faut séparer le plasma
des hématies par centrifugation sitôt après le prélèvement de sang, ou mieux
procéder à l’extraction de l’antibiotique par acétone. Expérimentalement,
l’absorption et l’élimination des synergistines sont rapides puisque, 24 heures après
leur administration, il n’en persiste pratiquement plus dans l’organisme.
Des concentrations tissulaires comparables aux taux sanguins sont retrouvées
au niveau du foie, de la rate, des reins. Enfin les synergistines ne traversent pas la
barrière méningée mais elles se concentrent au niveau de la peau et des os où leur
taux est supérieur à leur concentration sanguine (6).
IV/ MECANISMES D’ACTION ET SPECTRE ANTIBACTERIEN
Les streptogramines tirent leur activité de l’effet de synergie bactéricide de
leurs constituants alors que chaque facteur isolé est peu bactéricide. L’activité
synergique maximale est obtenue pour la virginiamycine avec 80% de facteurs II et
20% de facteurs I et pour la pristinamycine, avec 60% de constituantsII et 40% de
15
constituantsI. Videau a décrit, à propos des synergistines, le phénomène de
bactériopause.
Après contact avec les concentrations bactéricides d’une synergistine, les
germes suivants recueillis sur un milieu sans antibiotique, ne recommencent à se
multiplier qu’après 15 à 20 heures de latence. Le phénomène traduit une forte et
persistante liaison à son site actif, le ribosome bactérien, et exige la présence de
deux composés I et II.
Les synergistines se fixent sur la sous-unité 50 S des ribosomes. Les
composés A bloquent la synthèse des protéines bactériennes en empêchant
l’incorporation des acides aminés marqués dans les systèmes acellulaires. Les
composants B inhibent la synthèse des acides nucléiques et des parois cellulaires.
Le spectre antibactérien englobe les cocci et les bacilles à Gram positif, les cocci à
Gram négatif, Haemophilus spp, Morexella catarrhalis, Bordetella pertussis et
certaines bactéries à développement intracellulaire (Chlamydia, Rickettsia).
Les données in vitro sécantes sont rapportées aux tableaux II et III.
16
Tableau II : Activité antibactérienne de la pristinamycine vis à vis des bactéries
aérobies (6)
Activité antibactérienne
(mg/l)
CMI (mg/l)
Valeurs extrêmes
CMI50
Staphylococcus aureus méticilline – S, érythromycine – S
-
< 0,12
Staphylococcus aureus méticilline – R, érythromycine – S
-
1,0
Staphylococcus aureus méticilline – R, érythromycine – R
-
0,5
Staphylococcus epidermidis méticilline – S, érythromycine – S
-
0,25
Staphylococcus epidermidis méticilline – R, érythromycine – R
-
0,25
0,06 – 0,1
< 0,06
-
0,25
0,12
-
0,25
-
0,20 – 15
2,0
-
-
Neisseria meningitidis
0,20
-
Neisseria gonorrhoeae
0,05 – 0,3
-
Morexella catarrhalis
0,05
-
Bordetella pertussis
0,2 – 0,1
-
Pasteurella spp
0,3 – 15
-
Bacillus anthracis
0,25 – 0,5
-
Corynebacterium diphteriae
0,02 – 0,06
-
1,5
-
0,02 – 0,03
-
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae – érythromycine – S
Streptococcus pneumoniae – érythromycine – R
Enterococcus faecalis
Haemophilus influenzae
Listeria monocytogenes
Leptospira spp.
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Tableau III : Activité de la pristinamycine sur les espèces anaérobies et sur les
bactéries intracellulaires (6)
CMI
CMI
modale
(mg/l)
(mg/l)
Bacteriodes fragilis
0,5
Mycoplasma pneumoniae
0,02
Fusobacterium spp.
0,25
Mycoplasma hominis
0,2
Clostridium spp.
0,06
Ureaplasma urealyticum
0,5
Propionibacterium spp.
0,03
Legionella pneumoniae
0,25
Peptococcus spp.
0,06
Rickettsia conorii
2,0
Peptostreptococcus spp
0,03
Rickettsia rickettsii
2,0
2 – 16
Veillonella parvula
Actinomyces spp.
0,03 – 0,06
Bifidobacterium spp.
0,03 – 0,06
Eubacterium spp.
Coxiella burneti
non testé
0,03 – 4
V/ MECANISMES DE RESISTANCE ET INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES
Les bacilles à Gram négatif (entérobactéries) ont une résistance naturelle aux
streptogramines par imperméabilité de la paroi. La résistance acquise, rare avec les
staphylocoques méticilline-S , est un peu plus fréquente avec les souches méti-R
ainsi que les entérocoques.
En 1975,
a été isolée la première souche de Staphylococcus aureus
possédant un plasmide de résistance à la pristinamycine IA et IIA, non associé avec
le mécanisme de résistance classique aux macrolides. Une épidémie hospitalière
liée à ce plasmide a été décrite, représentant 4 à 5% des souches isolées (2).
18
La résistance des souches de Staphylococcus aureus au facteur B
des
streptogramines SB est régulièrement croisée avec la résistance aux macrolides M
et aux lincosamides L (phénotype MLSB). Cette résistance peut s’exprimer de
manière inductible ou constitutrice.
Pour les souches de phénotype MLSB inductible, l’activité des synergistines
demeure inchangée.
En revanche, l’activité des synergistines n’est plus bactéricide pour les
souches de phénotype MLSB constitutif (6).
Avec les streptogramines, les interactions médicamenteuses sont presque
nulles.
Les études d’association d’antibiotiques montrent in vitro une synergie entre
les synergistines, la rifampicine, et les aminoglucosides sur les streptocoques, et
entre
synergistines
et
rifampicine,
aminoglucosides,
triméthoprime-
sulfaméthoxazole, acide fusidique sur les staphylocoques.
VI/ INDICATIONS, POSOLOGIES ET VOIES D’ADMINISTRATION
Elles sont résumées au tableau IV. l’administration se fait sous forme orale
(comprimés
ou
sachets).
Le
développement
de
formes
injectables
de
streptogramines est devenu indispensable avec l’essor de Streptococcus
pneumoniae résistant aux bêta-lactamines.
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Tableau IV : Indications, Posologie, Voies d’administration, Spécialités :
Pyostacine : comprimés à 500mg ; Staphylomycine : comprimés à 250 mg ; sachets
à 100mg (6)
Doses
Siège de l’infection
Bactéries en cause
Adulte
Infections cutanées :
Staphylococcus aureus
2 – 3g/j (4 à 6 50 à 100mg/j en 2
Pyodermites, impétigo, Streptococcus spp.
dermatoses
Enfant
Associations
comprimés à500mg) ou 3 prises
infectées,
érysipèle
Infections ostéo-
Staphylococccus aureus
3 – 4g/j
articulaires
50 à 150mg/kg/j
Gentamicine
> 10 jours
ou
rifampicine
ou
acide
fusidique
(synergique)
Infections
Pneumocoques – R
respiratoires
Haemophilus influenzae,
2 – 4 g/j
(selon gravité)
Chlamydia,
Mycoplasma pneumoniae
Prophylaxie :
•
Prévention de
l’endocardite
•
Décontamination
digestive avec
aminoglycoside +
antifongique
1g (1 h avant soins
dentaires)
50 à 150 mg/kg/j
(selon gravité)
20
Chapitre III : LES FLUOROQUINOLONES
I/ STRUCTURE ET CLASSIFICATION
Les 4 quinolones comprennent deux types de molécules, selon qu’elles sont
ou non substituées par un atome de fluor en position 6 (fluoroquinolones) (figure
3)
O
COOH
N
H
Figure 3 : Structure de base des quinolones (2)
Deux classifications ont été décrites : chimique et biologique (2)
* Classification chimique :
Quatre groupes peuvent être décrits en fonction de la structure associée au
noyau pyridone – β – carboxylique : mono , bi-tri ou tétracycliques. Les molécules
à usage thérapeutique sont regroupées dans les groupes 1 et 2. Le groupe 2 peut
être subdivisé en 2 en fonction du noyau bicyclique : quinoléine ou 1,8 –
naphthyridone. Le groupe 3 comprend des molécules à usage thérapeutique
comportant un noyau tricyclique de type 6, 7 (acide oxolinique), mais surtout de
type 1, 8 (ofloxacine, lévofloxacine, sufloxacine…).
21
* Classification biologique
Les 4-quinolones peuvent être classées en fonction de leur spectre
antibactérien et de leur métabolisation en 4 sous-groupes. Les groupes 1 et 2
comportent des molécules dont le spectre antibactérien est limité (à certaines
espèces d’entérobactéries) et les groupes 3 et 4 sont composés de dérivés ayant un
large spectre antibactérien (Figure 4).
22
Enterobacteriae
eae
Groupe 1
Groupe 2
Métabolites < 5%
Métabolites
Cinoxacine
Acide pipémidique
Acide nalidixique
Fluméquine
Miloxacine
Acide oxolinique
Acide piromidique
Large spectre
Groupe 3
Métabolites
Groupe 4
Métabolites < 5%
3A Acrosoxacine
Abufluoxacine
3B Péfloxacine
Amifloxacine
Ofloxacine
Loméfloxacine
Lévofloxacine
Sparfloxacine
Enoracine
Norflaxine
Ciprofloxacine
Témafloxacine
Figure 4 : Classification biologique (2)
23
II/ PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
De manière schématique, les quinolones dérivent de l’acide déhydro – 1,40 x
0 – 4 quinoléine carboxylique –3 .
L’atome d’azote est généralement substitué. Le cycle benzénite peut être
substitué en 6 par un atome de fluor (fluor quinolone) et en 7 par un cycle
pipérazinique.
Les composés commercialisés sont soit des quinolones non salifiées, soit des
sels : chlorhydrate, acétate, phosphate, méthanosulfonate. L’obtention de ces sels
est possible lorsqu’il existe une fonction basique exprimable sur la molécule ; ils
offrent une solubilité dans l’eau compatible avec les doses utilisées en
thérapeutique par voie parentérale. Les propriétés physico-chimiques des
quinolones ont des conséquences sur l’expression de leur activité, de leur passage
membranaire et de leur dosage.
Au plan structural, trois domaines importants sont impliqués dans l’activité
des fluoroquinolones (figure 5) (7).
24
Pénétration
ADN-gyrase
R
O
Site de fixation
COOH
F
5
4
6
7
3
8
1
2
R7
Spectre
antibactérien
N
X
R1 Activité antibactérienne
globale
Figure 5 : Structure générale des fluoroquinolones
- Le domaine acide carboxylique bêta-cétonique, susceptible de constituer
des liaisons hydrogènes avec les bases du DNA bactérien ;
- Le domaine de l’azote alkylé susceptible de donner lieu à des interactions
hydrophobes avec des molécules de fluoroquinolones associées au DNA ;
- Le domaine pipérazinique qui interagit avec la DNA gyrase.
Une augmentation de la densité de charge négative de l’azote en 4 de la
pipérazine conduit à une diminution de la lipophilie mais également à une
augmentation de l’activité antibactérienne par élévation du moment dipolaire de la
molécule.
25
La plupart des fluoroquinolones ayant en commun une fonction acide
carboxylique insaturé bêta-cétonique et un cycle dérivé de la pipérazine ont des
valeurs de Pka1 (fonction acide) voisines de 5,7 à 6,4 et de Pka2 (fonction basique)
voisines de 7,6 à 8,8.
Elles se comportent donc comme des aminoacides et possèdent un point
isoélectrique où l’hydrosolubilité est minimale. Comme on peut le voir au travers
des valeurs de Pka1 et Pka2, le pH du point isoélectrique (PI) peut être très proche
des pH physiologiques (tableau V) (7).
Il conditionne en partie l’importance du passage membranaire par diffusion
des quinolones qui sera d’autant plus important que le PI sera proche du pH
physiologique. Les propriétés acido-basiques des fluoroquinolones définissent donc
l’existence de quatre espèces : anionique, cationique, zwittérionique, et non ionique
dont les proportions relatives varient en fonction du pH.
Tableau V : Constantes d’ionisation (PKa1 – Pka2), point isoélectrique (PI) et
coefficient de partage apparent (Papp) de quelques quinolones (7).
Pka1
Pka2
PI
Log Papp
à pH 7,4
Acide nalidixique
6,02
1
1
Péfloxacine
1,87 (pH 7,2)
0,18
Norfloxacine
6,4
8,7
7,3
-1,03
Ciprofloxacine
6
8,8
7,4
-1,11
Ofloxacine
5,7
7,9
7,1
-0,44
Aux pH physiologiques (entre 6,5 et 7,5), les formes zwittérioniques
d’hydrosolubilité minimale s’avèrent majoritaires. Le coefficient de partage
26
apparent dont le logarithme (log Papp) est d’autant plus élevé que la molécule est
plus lipophile, conditionne également l’importance du transfert par diffusion et
subit l’influence de l’environnement chimique comme l’illustre la perte d’un
groupement méthyle entre la péfloxacine et la norfloxacine ou la création d’un
cycle oxacine dans l’ofloxacine (tableau V) .
D’autres propriétés chimiques sont à considérer en raison de leurs
implications dans le métabolisme des quinolones et dans leur usage thérapeutique.
Au plan métabolique, le noyau quinolone n’est pas le siège de modifications en
dehors de la glucuroconjugaison du carboxyle. En revanche, le substituant en 7 est
toujours l’objet d’une biotransformation : oxydation du méthyle en hydroxyméthyle
pour l’acide nalidixique par exemple.
Lorsque le cycle pipérazinique en 7 est méthylé, du N-oxyde (peu actif) se
forme mais essentiellement aussi un dérivé N – déméthylé et des produits de
transformation secondaire (dérivés N – formylés).
Sur le plan thérapeutique : la structure d’acide bêta-cétonique des quinolones
leur confère des propriétés chélatantes de divers cations divalents (Mg2+, Fe2+,
Cu2+) ou trivalents (Fe3+, Al3+). Les complexes ainsi formés peuvent être
équimoléculaires (une molécule – un métal) chargés positivement ou se présenter
sous forme de complexes neutres (de type 2–1 ou 3–1). Les métalloprotéines
représenteraient donc des cibles potentielles des fluoroquinolones. La formation
des chélates chargés moins lipophiles serait impliquée dans la réduction de la
pénétration intracellulaire (entérocytes, bactéries) des quinolones : de la sorte,
l’association par voie orale des sels ferreux et de fluoroquinolones réduit la
biodisponibilité de ces dernières de façon très significative. Enfin ces composés se
révèlent stables à la chaleur et à l’humidité, mais leurs solutions sont sensibles à la
lumière.
27
III/ PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Les caractéristiques pharmacologiques comparatives essentielles des diverses
molécules sont rapportées dans le (tableau VI) (2). Schématiquement, les
caractéristiques pharmacocinétiques communes des fluoroquinolones sont :
Tableau VI : Constantes pharmacocinétiques des fluoroquinolones (2)
PHARMACOCINETIQUE SERIQUE
C max (mg/l)
t max (h)
Après absorption orale
Ciprofloxacine
100 mg
0,34 + 0,029
1,2 + 0,4
200 mg
1,205 + 0,229
0,71 + 0,15
1,06 + 0,23
400 mg
1,5 + 0,4
500 mg
2,3 + 0,7
1,25 + 0,5
700 mg
2,65 + 0,48
1,15 + 0,29
Ofloxacine
200 mg
2,64 + 0,22
0,8 + 0,16
400 mg
4,0 + 0,8
1,36 + 0,43
600 mg
10,7 + 6,4
1,2 + 0,97
Norfloxacine
400 mg
1,45 + 0,09
1,45 + 0,4
Après administration intraveineuse
Ciprofloxacine
200 mg
3,9 + 1,6
-Ofloxacine
200 mg
5,8 + 1,01
-Pefloxacine
400 mg
5,8 + 1,59
-PHARMACOCINETIQUE EXTRAVASCULAIRE
Concentration (mg/l ou mg/kg)
CIPRO
OFLO
Dose
500 mg
200 x 2
Liquide interstitiel
1,4 + 0,4
5,2 + 0,9
Liquide céphalo-rachidien
--Poumon (100 mg IV)
1,2
6,7-7,3
Muqueuse bronchique
4,4 + 3,3
6,0-9,8
Intracellulaire (I/E)
5,5
--
t 1/2 (h)
3,9 + 1,0
4,11+ 0,74
3,3 + 1,01
3,9 + 0,8
4,75 + 0,66
9,6 + 0,39
5,0 + 0,73
7,0 + 1,1
3,25 + 0,52
2,6 + 0,66
5,4 + 0,8
11,0 + 2,64
PEFLO
7,5 mg/kg
-4,8
20 + 7
-7,7
28
IV/ MECANISMES D’ACTION ET SPECTRE ANTIBACTERIEN
IV-1 MECANISMES D’ACTION
Le mode d’action des quinolones repose sur la capacité des molécules à
traverser les membranes bactériennes et à inhiber la synthèse de l’ADN entraînant
ainsi la mort cellulaire. Les quinolones possèdent un mécanisme d’action commun
mais du fait de leur structure spécifique, elles ont des mécanismes complémentaires
qui explique leur différence d’activité in vitro (8).
IV-1-1 Transport membranaire
La pénétration membranaire est plus complexe pour les bacilles à Gram négatif
que pour les cocci à Gram positif. Chez les bactéries à Gram négatif, il existe
plusieurs voies de pénétration des agents bactériens ; notamment les porines et la
voie auto-induite pour les molécules de type cationique. Le passage au travers des
voies porinaires ou non porinaires est en relation avec l’hydrophobité des
molécules.
IV-1-1-1 Bactéries à Gram positif
Chez les cocci à Gram positif, la paroi est composée principalement du
peptidoglycane qui ne s’oppose pas à la pénétration des agents antibactériens. La
paroi contient de l’acide téichoïque, polymère composé de glycérol et de ribitol
phosphate qui est chargé négativement, facilitant le passage des molécules chargées
positivement et gênant celui des anions. Les molécules les plus hydrophobes
pénètrent les mieux.
29
IV-1-1-2 Bactéries à Gram négatif
La paroi est complexe et constitue une barrière importante à la pénétration
des agents anti-infectieux. La paroi bactérienne comprend deux éléments
importants : le lipopolysaccharide (LPS) et les protéines porinaires. Avant
d’atteindre le cytoplasme, les quatre quinolones doivent traverser le LPS, les
protéines de la paroi bactérienne et la membrane cytoplasmique.
Lipopolysaccharide : LPS
Le LPS est composé du lipide A, d’un core polysaccharidique et de chaînes
polyosidiques externes. L’ensemble est maintenu par la présence d’ions métalliques
bivalents comme l’ion magnésium qui permet la formation de ponts entre les
différentes chaînes du LPS. Le LPS est fixé de façon covalente au peptidoglycane.
Les quatre quinolones sont capables de traverser le LPS en chélatant les ions
magnésium (Mg2+), désorganisant cette structure et faisant apparaître des zones
hydrophobes (voie auto-induite) (9). La chaîne polysaccharide n’exerce pas d’effet
barrière pour les dérivés dont le coefficient de partage est compris entre 0, 1 et 2,
l’activité antibactérienne augmente sur certaines souches.
Les porines :
La paroi des bacilles à Gram négatif comporte des membranes protéines dont
les porines OmpC, OmpF, PhoF et LamB. Les porines permettent le passage
transpariétal des molécules hydrophiles. La majorité des fluoroquinolones utilisent
la voie des porines. Elles utilisent principalement la porine OmpF et plus
accessoirement les porines OmpC et PhoE. Mais ce mécanisme n’est pas spécifique
car il implique d’autres entités chimiques comme les cyclines, les céphalosporines
ou le chloramphénicol (10).
30
La membrane cytoplasmique :
Ce mécanisme précis du passage des fluoroquinolones au travers de la
membrane cytoplasmique est mal élucidé. Il pourrait s’agir soit d’un processus
passif ne nécessitant pas d’énergie, soit d’un processus de transport actif
nécessitant de l’énergie.
IV -1- 2 Cible cellulaire : ADN gyrase ou topoisomérase II
L’inhibition de la synthèse de l’ADN est le premier événement biochimique
qui apparaît en quelques minutes, en présence de faibles concentrations de quatre
quinolones, le premier stade est bactériostatique. L’activité bactéricide est sous la
dépendance d’autres mécanismes. L’ADN est surenroulé par l’intermédiaire de
deux enzymes : l’ADN gyrase (topoisomérase II), et la topoisomérase I. L’ADN
gyrase est responsable de modifications topologiques : sur enroulement et
relâchage. La topoisomérase I module le phénomène de sur enroulement induit par
l’ADN gyrase en augmentant la composante relachâge. L’ADN gyrase est constitué
de quatre sous-unités : deux sous-unités A et deux sous-unités B qui sont les
produits des gènes chromosomiques gyrase A et gyrase B. L’ADN gyrase possède
deux activités essentielles :
- Le sur enroulement impliqué dans la réplication du chromosome.
- La décaténation impliquée dans la division du chromosome
Il semble que cet ADN gyrase est la cible privilégiée des quatre quinolones, mais le
mécanisme moléculaire est mal élucidé et reste controversé.
31
IV-2 SPECTRE ANTIBACTERIEN
L’acide nalidixique, l’acide pipémidique l’acide oxolinique ont à peu près le
même spectre d’activité, dirigé essentiellement contre les bactéries à Gram négatif
à l’exception de Pseudomomas spp .
Les quinolones fluorées ont un spectre élargi sur les bactéries à Gram négatif
et les cocci à Gram positif. L’activité est 100 à 1000 fois celles des quinolones de
« première génération ».
Une activité a été décrite sur les mycobactéries, telles que Mycobacterium
tuberculosis et les mycobactéries atypiques ce qui rend ces produits utilisables dans
les infections dues à ces germes (infection à mycobactéries atypiques au cours du
sida). Les fluoroquinolones et notamment la péfloxacine ont une activité antiadhérentielle sur de nombreuses espèces bactériennes. Ces antibiotiques gardent
ainsi leur activité sur les bactéries en croissance lente (infection chimique) à la
différence des bêta-lactamines qui sont actives sur les bactéries en phase de
croissance rapide.
IV-2-1 Activité antibactérienne
IV-2-1-1 Pharmacore
L’unité pharmacore des quatre quinolones est constituée d’un noyau pyridore
et d’un groupement carboxylique. Pour être actif sur le plan microbiologique, ce
pharmacore doit posséder une structure minimale : double liaison en 2–3 qui ne
doit pas être réduite ; cétone en position quatre qui est nécessaire et doit être libre
de même que le groupement carboxylique en position trois. Toutes les autres
positions du noyau quinoléine ou 1,8 naphtynidone peuvent être subsistées.
32
IV-2-1-2 Activité antibactérienne proprement dite
Les groupements carboxylique en position trois et carbonyle en position
quatre sont essentiels pour l’activité antibactérienne, car ils permettent la fixation
de la molécule sur le complexe ADN – ADN – gyrase . La position entre eux doit
être non substituée car elle est proche du site de fixation et un encombrement à ce
niveau l’empêcherait de se fixer. L’atome du fluor en C-6 augmente l’inhibition de
l’activité de l’ADN – gyrase et la pénétration transpariètale. La présence d’un
substituant en position sept augmente l’activité antibactérienne en régulant la
pénétration intrabactérienne. En position cinq, la présence d’un groupement
méthyle suivi d’un groupement aminé (sparfloxacine) sont optimum pour l’activité
antibactérienne (2).
IV-2-1-3 Spectre antibactérien
L’activité antibactérienne des fluoroquinolones systémiques actuellement
disponibles (ciprofloxacine, ofloxacine, péfloxacine) sont à peu près du même
ordre vis-à-vis d’un grand nombre de germes aérobies à Gram négatif. En plus de la
meilleure activité intrinsèque de la ciprofloxacine vis-à-vis de Pseudomonas, des
différences de spectre peuvent être observées, notamment en ce qui concerne les
streptocoques, entérocoques et Chlamydiae. Le spectre commun aux différents
produits est le suivant :
Espèces habituellement sensibles :
• Escherichia coli, Proteus vulgaris, , Salmonella, Shigella, Yersinia
33
• Haemophilus
influenzae,
Bordetella
catarrhalis,
Neisseria
meningitidis
• Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Pasteurella multocida
• Staphylocoques méticilline sensibles
• Mycoplasma hominis, Legionella pneumophila
Espèces modérément sensibles
•
Mycoplasma pneumoniae
Espèces résistantes :
•
Staphylocoques meticillino-résistants ;
•
Lysteria monocytogenes, Nocardia asteroides;
•
Acinetobaacter baumannii
•
La plupart des bactéries anaérobies
Espèces constamment sensibles
•
Citrobacter freundü, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis,
Proteus Serratia Pseudomonas aeruginosa.
Les différences essentielles concernent :
- Les streptocoques dont Streptococcus pneumoniae qui sont :
Péfloxacine : résistants
Ofloxacine et ciprofloxacine : modérément sensibles
Sparfloxacine : habituellement sensibles
34
- Les entérocoques qui sont :
Péfloxacine, ofloxacine et ciprofloxacine : résistants
Sparfloxacine : modérément sensibles
-
Les chlamydiae qui sont
Ofloxacine : modérément sensibles
Sparfloxacine : habituellement sensibles pour Chlamydiae
psittaci et Chlamydiae pneumoniae.
V/ MECANISMES DE RESISTANCE ET INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES
V-1 MECANISMES DE RESISTANCE
La résistance bactérienne aux quinolones peut être soit acquise, soit intrinsèque :
V-1-1 Résistance acquise :
Une mutation chromosomique est à l’origine de la résistance aux quatre
quinolones. Juste récemment, aucune souche résistante par un mécanisme à
35
médiation plasmidique n’avait été décrite. Les travaux in vitro réalisés en vue de
déterminer la fréquence de mutation spontanée en présence de fluoroquinolones ont
démontré que cette fréquence est plus faible que pour l’acide nalidixique.
Cependant elle varie en fonction des espèces bactériennes, elle est plus élevée avec
Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa qu’avec les entérobactéries.
Wiedemann et Col. (12) ont montré que le nombre de souches résistantes aux
fluoroquinolones demeure faible. Cependant ils ont noté une tendance à
l’augmentation des CMI dans les différentes espèces testées : Pseudomonas
aeruginosa appartient aux bactéries pour lesquelles les fluoroquinolones possèdent
une activité limitée, y compris la ciprofloxacine (CMI comprise entre 0,5 et 2
mg/l).
Les bactéries peuvent développer une résistance aux quatre quinolones par au
moins deux mécanismes (11).
Modification de la paroi
Modification de la cible cellulaire
Le site de mutation au niveau du gène de structure gyr B qui permet la
production de ATPase nécessaire à l’activité de l’ADN – gyrase a été identifié. Il
s’agit de deux mutations au niveau d’un seul nucléotide. Il en résulte un
remplacement de la lysine 447 par un acide glutamique et de l’acide aspartique 426
par un asparagine au niveau de la sous – unité bêta de l’ADN gyrase. Le niveau de
résistance semble être en relation avec le site de mutation et l’acide aminé de
substitution. Chez tous les mutans examinés la substitution par une sérine de l’acide
36
aminé en position 83 leur confère une résistance de haut niveau aux quatre
quinolones.
Une mutation au niveau du gène gyr A a été mise en évidence chez
Escherichia coli mais également chez d’autres espèces comme Haemophilus
influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.
V-1-2 Résistance intrinsèque
Certains microorganismes sont résistants aux quatre quinolones actuellement
disponibles, de façon intrinsèque aux concentrations thérapeutiques ; notamment
certaines espèces : Pseudomonas spp , Xantomonas maltophilia, des espèces
anaérobies strictes, les champignons et les levures. Le mécanisme de résistance
précis pour ces micro-organismes n’a pas été déterminé exactement il s’agit
probablement de l’association d’une imperméabilité membranaire et d’une faible
affinité pour leur ADN-gyrase.
V-2 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Les anti-acides à base d’hydroxyde d’aluminium, les topiques gastrointestinaux (sels, oxydes, hydroxydes de magnésium, aluminium et de calcium, les
sels de fer, de zinc et de sucralfate) diminuent l’absorption digestive des
fluoroquinolones dont la prise doit être retardée de deux heures. Les taux sériques
de théophylline sont augmentés avec la ciprofloxacine et la péfloxacine. La
cimétidine augmente les taux sériques de la péfloxacine tandis que la rifampicine
entraîne une diminution des taux sanguins de la péfloxacine (7).
Les taux sériques de digoxine peuvent être augmentés avec la sparfloxacine.
En raison du risque d’allongement de l’intervalle QT, il est déconseillé d’associer
37
la sparfloxacine avec les anti-histaminiques, l’érythromycine et les antidépresseurs
tricycliques.
VI/ LES INDICATIONS CLINIQUES
VI-1 EN PRATIQUE EXTRA HOSPITALIERE
Seules les présentations orales sont disponibles. La péfloxacine est délivrée
sur prescription initiale hospitalière.
Les infections urinaires hautes, les prostatites, les infections gynécologiques
hautes, les diarrhées bactériennes (notamment les salmonelloses), les infections
ostéo-articulaires et l’otite maligne externe constituent les indications où les
fluoroquinolones systémiques (hormis la sparfloxacine, présentent un intérêt
particulier). Néanmoins, les libellés d’indications thérapeutiques accordés aux
différents produits sont variables d’une fluoroquinolone systémique à l’autre :
- Les infections urinaires hautes : en particulier dans les formes
compliquées ; au moins 10 jours (ofloxacine, ciprofloxacine).
- Les prostatites : traitement de 3 à 12 semaines
(ciprofloxacine,
ofloxacine, péfloxacine)
- Les infections gynécologiques hautes : ofloxacine en association à un
autre antibiotique actif sur les streptocoques anaérobies.
- Les diarrhées bactériennes (à germes invasifs) notamment les
salmonelloses (ciprofloxacine)
- Les infections ostéo-articulaires : habituellement en relais d’une
antibiothérapie débutée en milieu hospitalier et en association avec un
autre antibiotique pour éviter l’apparition de résistance (péfloxacine,
ofloxacine, ciprofloxacine)
38
- L’otite maligne externe : en traitement de relais (ciprofloxacine)
a) Les fluoroquinolones systémiques peuvent être utilisées pour traiter :
- Les infections urinaires basses :
• Non compliquées (de la femme de moins de 65 ans) : traitement
en prise unique (péfloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine)
• Compliquées : traitement de 3 à 7 jours (ciprofloxacine,
ofloxacine)
- Les urétrites :
Gonococciques aiguës : ofloxacine, péfloxacine et
ciprofloxacine en prise unique
Non gonococciques : ofloxacine
- Les otites et sinusites chroniques : ofloxacine, ciprofloxacine
- Les surinfections bronchiques : notamment quand un bacille Gram
négatif est suspecté : exacerbation en bronchite chronique chez un
sujet à risque, éthylique chronique, tabagique sujet de plus de 65 ans,
immunodéprimés (ofloxacine, ciprofloxacine).
b) Les infections ORL aiguës (angines, otites, sinusites), les pneumopathies
aiguës communautaires, les infections cutanées ne constituent pas une
indication des fluoroquinolones systémiques en raison de la résistance du
pneumocoque et du streptocoque.
La sparfloxacine : en raison du risque d’effets indésirables sévères, l’usage de la
sparfloxacine n’est indiqué qu’en cas d’échecs d’un traitement classique d’une
pneumopathie communautaire documentée radiologiquement :
39
- Soit due à une souche de pneumocoque à haut niveau de résistance à la
pénicilline (CMI > 1 mg/l) et résistance aux autres antibiotiques
usuels,
- Soit survenant dans un environnement épidémiologique tel que le
risque d’observer une telle souche multirésistante de pneumocoque est
élevé.
VI-2 EN PRATIQUE HOSPITALIERE
Les formes intraveineuses et orales sont utilisables (péfloxacine, ofloxacine,
ciprofloxacine).
Elles sont limitées chez l’adulte aux infections sévères à bacille Gram négatif et à
staphylocoques notamment dans leurs manifestations :
- Systémiques, endocardiques (péfloxacine)
- Respiratoires, ORL, rénales et urinaires, gynécologiques, ostéoarticulaires, cutanées, abdominales et hépatobilaires, méningées
(péfloxacine).
L’association d’un autre antibiotique est habituelle lors du traitement
d’attaque, en particulier pour prévenir les sélections de mutants résistants
notamment s’il s’agit de staphylocoques ou de Pseudomonas aeruginosa.
NB : L’emploi de l’ofloxacine dans les infections graves, notamment bactériémies
à Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter est déconseillé.
40
Chapitre IV : LES BETA-LACTAMINES - LES CEPHALOSPORINES DE
4ème GENERATION
I/ STRUCTURE ET CLASSIFICATION
Au cours des dernières années, les céphalosporines dites de 3e génération
telles que céfotaxime, ceftriaxone et ceftazidine ont été largement utilisées,
notamment en milieu hospitalier. Toutes ces molécules ont un point de structure en
commun : elles possèdent en position 7 des radicaux amino-thiazolyl et oxy-imino
(figure 6) qui contribuent à leur activité intrinsèque élevée vis-à-vis des nombreux
bacilles à Gram négatif et à leur bonne stabilité aux bêta-lactamases. Cependant des
résistances bactériennes sont apparues en particulier chez les bacilles à Gram
négatif, qui ont pu prendre un bon inquiétant dans certaines milieux hospitaliers.
Chez les espèces, la résistance est causée principalement par la production de bêtalactamases dans le périplasme, qu’elle soit d’origine chromosomique (celles
appartenant à la classe I en premier lieu) ou plasmidique, comme les bêtalactamases à spectre étendu. Beaucoup de bactéries qui produisent ces enzymes ont
aussi une relative imperméabilité de leur membrane externe qui contribue à la
résistance. Récemment une nouvelle classe de 7-méthoxyimino-céphalosporines,
possédant une charge positive et une charge négative (zwitterion) a été créée, afin
de circonvenir ces mécanismes de résistance. Cette nouvelle classe comprend au
moins une demi-douzaine de produits, incluant céfépime, cefpirome, cefclidine,
cefozoprane, DQ2556 et FK037.
Aujourd’hui seuls les deux premiers connaissent un développement
commercial dans plusieurs pays. Nous prendrons l’exemple du céfépime dans les
lignes qui suivent.
41
II/ EXEMPLE DU CEFEPIME
II-1 SPECTRE ANTIBACTERIEN
- Bactéries à Gram positif : Le céfépime est très actif contre les
streptocoques d’une façon générale et contre les streptocoques des endocardites en
particulier. Streptococcus pneumoniae est aussi très sensible, mais les souches
résistantes à la pénicilline ont des CMI plus élevées vis à vis du céfépime. Le
céfépime est très actif dans la méningite expérimentale à Streptococcus
pneumoniae.
- Bactéries à Gram négatif : L’efficacité d’une bêta-lactamine vis-à-vis
d’une entérobactérie dépend pour beaucoup du type de bêta-lactamase produite.
Céfépime et ceftazidime ont des activités analogues in vitro sur les souches qui ne
produisent pas de bêta-lactamase de classe I, ni de bêta-lactamase à spectre élargi :
nombre de Escherichia coli, Proteus mirabilis ou de Samonelles ont ce profil et
sont très sensibles aux deux composés. Cependant le céfépime a montré une
activité antibactérienne significative (CMF90 à 8mg/l) contre une collection de
Klebsiella pneumoniae résistantes à la ceftazidime (CMI90 > 64mg/l), suggérant
une meilleure stabilité à la bêta-lactamase produite par cette espèce. Céfépime est
également très actif contre Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae.
Cependant une majorité de souches de Xanthomonas maltophilia et de
Pseudomonas cepacia doivent être considérées résistantes au céfépime.
42
II-2 MECANISMES D’ACTION
Plusieurs facteurs influencent l’activité d’une bêta-lactamine sur les bactéries
à Gram négatif : perméabilité de la membrane externe, affinité de la bêta-lactamase
périplasmique et affinité pour les molécules cibles, c’est-à-dire les protéines liant la
pénicilline (ou PLP). Le céfépime et les molécules analogues se distinguent des
céphalosporines de 3ème génération par plusieurs traits remarquables qui concernent
la bêta-lactamase et la perméabilité. Le céfépime est un mauvais substrat pour
nombre de bêta-lactamases.
Les études sur la perméabilité des membranes bactériennes externes ont
montré en outre que la pénétration du céfépime était nettement plus rapide que celle
des céphalosporines de 3ème génération, pourtant légèrement plus petites en terme
de poids moléculaire. Dans une étude utilisant des protéoliposomes, le céfépime
entrait plusieurs fois plus vite que la céfotaxime et la ceftazidime chez Escherichia
coli et Enterobacter cloacae. Cette observation fut étendue par la suite en étudiant
les cellules vivantes de Enterobacter cloacae où la pénétration du céfépime fut
trouvée 5 à 7 fois plus rapide que celle de la ceftriaxone et de la céfotaxime.
Il est vraisemblable que ces différences résultent de la présence d’un ion
positif chez le céfépime, alors que la sélectivité de la porine Pprf (principale voie
d’entrée au travers de la membrane externe) a été reconnue pour les cations plutôt
que pour les anions.
II-3 INDICATIONS CLINIQUES
La céfépime est une céphalosporine à très large spectre récemment mise à la
disposition des prescripteurs.
43
Cette molécule est réservée aux hôpitaux. Les principales indications sont les
septicémies et bactériémies, les pneumonies sévères, les infections urinaires
compliquées, les épisodes fébriles chez les patients neutropéniques et les infections
biliaires.
44
Chapitre V : LES NEO-MACROLIDES : AZALIDES ET KETOLIDES
A/ AZALIDES : L’AZITHROMYCINE
I/ STRUCTURE ET CLASSIFICATION
L’azithromycine est un antibiotique de la classe des azalides (famille des
macrolides).
C’est une méthyl – aza-11-desoxo-10 homo érythromycine A avec un azote
inclus dans le macrocycle qui est agrandi à l’endroit du carbonyle (figure 7). C’est
une molécule à 15 atomes de carbone obtenue par une transposition de
BECKMANN de l’oxime de l’éythromycine A à l’aide du chlorure de tosyle, avec
formation d’un iminother, suivie d’une hydrogénation et d’une méthylation de
l’azote du cycle.
L’azithromycine est stable en milieu acide ce qui constitue un avantage par
rapport à l’érythromycine voir formule chimique de l’azithromycine (43).
II/ PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L’azithromycine est administrée par voie orale. Une voie injectable est à
l’étude mais le produit n’est pas encore disponible sur le marché sénégalais.
Une fois administrée, l’azithromycine est largement distribué dans le corps. Les
taux d’azithromycine retrouvés dans les tissus sont nettement plus élevés que dans
le sérum.
Les concentrations dans les tissus ciblés tels que les poumons, les amygdales
et la prostate, dépassent les CMI90 pour les agents pathogènes probables après une
prise unique de 500mg.
45
A cette concentration tissulaire élevée, s’ajoute la longue demi-vie du produit
faisant jouer à la cellule un rôle de réservoir d’antibiotique à libération lente d’où
une posologie en prise unique pendant une durée relativement courte (3 jours).
En outre, l’azithromycine se concentre dans les polynucléaires qui, après
migration par chimiotactisme, relarguent le produit, permettant d’augmenter les
concentrations de l’antibiotique au site de l’infection (54).
L’azithromycine est retrouvée sous forme inchangée dans la bile et les
urines. L’élimination est principalement biliaire. L’azithromycine traverse la
barrière placentaire et le lait maternel.
L’azithromycine est présentée sous forme de gélules à 250 mg (Boîte de 6
avec une dose de 250mg et sous forme de poudre pour suspension buvable avec
une chose de 200ml (flacon de 15 ml et de 22,5ml).
III/ SPECTRE ANTIBACTERIEN ET MECANISME D’ACTION
L’azithromycine est moins active que les autres dérivés sur les cocci Gram
positifs, mais elle possède une meilleure activité sur les bacilles Gram négatifs, y
compris certaines espèces d’Entérobactéries.
L’azithromycine est active sur les :
- les cocci à Gram positifs : Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae.
- Les bacilles à Gram négatifs : Haemophilus influenzae et para-influenzae,
Escherichia coli
- Les anaérobies : Chlamydia, Legionella et Mycoplasma.
Dérivée structurellement de l’érythromycine, l’azithromycine présente un
mécanisme d’action similaire. Elle exerce une action antibactérienne par inhibition
de la synthèse des protéines microbiennes.
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IV/ MECANISMES DE RESISTANCE ET INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES
Le principal mécanisme de résistance à l’azithromycine est la méthylation
de l’ARN ribosomial par une enzyme de support non chromosomique (plasmide,
transposons). Cette résistance est croisée avec les streptogramines B, les
lincosamides (résistance MLSB).
L’activité in vitro de l’azithromycine sur Haemophilus influenzae demeure
un sujet de controverse. Elle varie en fonction des milieux de culture utilisés et de
l’environnement (CO2, pH). Actuellement, la plus grande prudence est à
recommander quant à l’utilisation de l’azithromycine dans les otites de l’enfant
dues à ce microorganisme. De même, les pneumocoques isolés des pus d’otites sont
résistants à l’azithromycine ; quant aux entérocoques, ils sont naturellement
résistants par imperméabilité membranaire.
V/ INDICATIONS ET POSOLOGIES
L’azithromycine est indiquée dans le traitement des infections de l’appareil
respiratoire inférieure (bronchites, pneumonies), dans les infections de la peau et
des tissus mous, dans les infections de l’appareil respiratoire supérieure (sinusite,
otite, pharyngite, amygdalite), mais également dans certaines infections
sexuellement transmissibles (IST) dues au Chlamydiae.
Chez l’adulte, la posologie de l’azithromycine (ZITHROMAX®) est de
500mg en prise unique, soit 2 comprimés par jour pendant 3 jours.
Chez l’enfant de 6 mois à 7 ans (< 25kg), la posologie est de demi à une
cuillerée de sirop par prise unique par jour pendant 3 jours.
47
B/ LES KETOLIDES : TELITHROMYCINE
I/ STRUCTURE ET CLASSIFICATION
Les kétolides sont des antibiotiques semi-synthétiques dérivés de
l’érythromycine A où le cladinose en position 3 du noyau érythronolide A a été
remplacé par un groupement 3-kéto (figure 8). Cette substitution entraîne une
grande stabilité des kétolides en milieu acide et elle est responsable de leur faible
activité inductrice vis-à-vis des souches MLSB inductibles. Les kétolides possèdent
également des hétérocycles fixés en C11 et C12 du noyau érythronolide A et une
chaîne alkyle responsables d’une activité accrue sur les bactéries à Gram positif en
particulier les souches possédant les gènes d’efflux mef. La télithromycine
(Ketek®) est un nouvel antibiotique de la classe des macrolides, sous classe des
kétolides. La structure chimique de la télithromycine comporte un macrocycle
lactone à 17 liaisons comme les autres macrolides dont elle se différencie par
l’existence de substituants différents, notamment une fonction cétone d’où le terme
de kétolide (67).
Relation structure activité :
Il convient également de noter que l’efficacité de la télithromycine
s’explique par sa structure moléculaire (C43 H65 N5 O10), de poids moléculaire (PM)
812,03 possédant :
- une fonction 3-céto qui entraîne une non induction de la molécule MLS et
est active sur les cocci à Gram positif possédant le gène erm.
- un fonction 6- méthoxy qui évite l’inactivation de la fonction 3-céto
- une chaîne C11–C12 carbamate qui augmente l’affinité pour les ribosomes,
améliore l’activité antibactérienne sur les bactéries à Gram positif et aussi
diminue l’impact de la résistance par efflux.
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II/ MECANISMES D’ACTION ET SPECTRE ANTIBACTRIEN
II-1 MECANISMES D’ACTION
Le mode d’action des kétolides est identique à celui des macrolides ; ils ont
pour cible la sous unité ribosomale 50S. Leur site de fixation est complexe, formé
de plusieurs protéines ribosomales (en particulier L22 et L4) et d’une partie de
l’ARN ribosomal 23S. Cette liaison aux ribosomes se traduit par l’inhibition de la
phase d’élongation de la synthèse protéique. Les souches résistantes aux macrolides
produisent une méthylase codée par des gènes erm, qui modifie la structure de
l’ARN ribosomal 23S et, de ce fait, diminue l’affinité de l’antibiotique pour sa
cible. La synthèse de cette enzyme est soit constitutive et se traduit par une
résistance croisée à tous les antibiotiques du groupe MLSB (macrolides,
lincosamides et streptogramines B), soit inductible et dans ce cas, la résistance ne
s’exprime qu’en présence d’inducteurs. Les kétolides sont actifs sur la plupart des
souches qui expriment une résistance inductible à l’érythromycine, cette activité est
plus nuancée pour les souches qui synthétisent de manière constitutive la
méthylase. Par ailleurs, la présence de résidus carbonés en C11 et C12 qui se fixent
sur le domaine II de l’ARNr 23S non modifié par les méthylases, confèrent aux
kétolides une activité sur les ribosomes méthylisés. Des modifications, par des
mutations diverses des protéines ribosomales L22 (chez les staphylocoques et les
pneumocoques) ou L4 chez les pneumocoques entraînent également une résistance
aux macrolides et altèrent l’activité des kétolides.
II-2 SPECTRE ANTI-BACTERIEN
L’activité
des
kétolides
s’exprime
sur
des
streptocoques
et
des
pneumocoques qui présentent une résistance de type inductible à l’érythromycine et
49
une résistance par efflux actif. De plus, ces antibiotiques sont également très actifs
sur les autres bactéries responsables d’infections respiratoires (Moraxella et
Haemophilus), les anaérobies et les germes intracellulaires comme les Legionella
(67).
III/ MECANISMES DE RESISTANCE ET INTERACTIONS
MEDICAMENTEUSES
Les deux mécanismes principaux de résistance aux macrolides sont : la
résistance par efflux et la résistance par mutation sur la cible soit inductible, soit
constitutive. Or les kétolides ne sont pas inducteurs de la résistance et l’activité sur
le pneumocoque est conservée quels que soient les mécanismes exprimés par ce
pneumocoque.
En matière de précaution d’emploi de la télithromycine comme d’ailleurs de
la plupart des autres macrolides, le médecin doit penser aux interactions
médicamenteuses, interroger le malade sur les médicaments qu’il prend et vérifier,
en cas de doute, l’absence d’incompatibilité. La télithromycine (KETEK®) est
métabolisée par les cytochromes P450, principalement le CYP3A4 qu’elle inhibe
parallèlement. Du fait de cette inhibition , d’autres médicaments inactivés par le
CYP3A4, lorsqu’ils sont pris en même temps que la télithromycine s’accumulent
dans l’organisme où ils peuvent atteindre des concentrations toxiques : c’est le cas
de plusieurs médicaments dont l’ergotamine et la simvastatine.
Remarque :
Concernant les effets indésirables, il n’est pas mentionné d’acouphènes ou
d’hypoacousie avec la télithromycine alors qu’il l’est avec les autres macrolides.
Est-ce une particularité de la télithromycine ?
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IV/ INDICATIONS ET POSOLOGIES
Les indications de la télithromycine sont :
-
chez les malades de plus de 18 ans
• Pneumonies communautaires de gravité légère ou modérée
• Exacerbations aiguës des bronchites chroniques
• Sinusites aiguës
• Angines/pharyngites, dues au streptocoque bêta-hémolytique du
groupe A
-
chez des malades de 12 à 18 ans
• Angines/pharyngites dues au streptocoque bêta-hémolytique du
groupe A
La posologie est de 800 mg par jour soit 2 comprimés de KETEK® en une
seule prise (68).