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Lecture et Interprétation de l ’antibiogramme Nantes 2006-2007 Jocelyne Caillon MCU-PH Généralités sur les antibiotiques Définition “ Toute substance, naturelle, synthétique ou hémisynthétique, capable d’inhiber spécifiquement la vitalité des bactéries” Particularités des antibiotiques (1) Action Rares médicaments avec les antiviraux, les antifongiques et les anti-parasitaires à ne pas agir sur l’homme directement Complexité nombreuses molécules commercialisées appartenant à plus d’une dizaine de familles structurales différentes Des propriétés très diverses :spectres d’activité, propriétés pharmacologiques et indications thérapeutiques Particularités des antibiotiques Evolution de leur activité Erosion plus ou moins rapide de leur efficacité face au développement inéluctable des résistances bactériennes (2) Cibles des antibiotiques agissant sur la membrane cytoplasmique Inhibiteurs de la synthèse protéique Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi Antibiotiques agissant sur la synthèse de l’ADN et ARN Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi - ß-lactamines : pénicillines et céphalosporines Formule générale Acide 6-amino-pénicillanique Antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi (2) - Glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) - Autres : fosfomycine bacitracine... Mécanismes d’action Interfèrent avec une des étapes de synthèse du peptidoglycane LES PENICILLINES * Les pénicillines des groupes G benzyl pénicilline (Pénicilline G®) Oracilline®) spectre étroit, sur Bactéries Gram (+) pas d'action sur les bacilles Gram (- ) *Les pénicillines du groupe M oxacilline (Bristopen®) cloxacilline (Orbénine®) spectre étroit : Staphylocoques LES PENICILLINES (2) *Les pénicillines du groupe A ➢ Les amino-pénicillines ampicilline amoxicilline (Clamoxyl® ) spectre élargi à certains bacilles Gram (-) ➢ Les carboxy-pénicillines ticarcilline ( Ticarpen®) spectre élargi au Pseudomonas ➢ Les uréido-pénicillines pipéracilline spectre plus large, bacilles Gram (-) * inhibiteurs de β lactamases acide clavulanique (+ Amoxicilline) Augmentin® tazobactam (+ Pipéracilline) Tazocilline® LES CEPHALOSPORINES 1ère génération 2ème génération (début 1970) 3ème génération (début 1980) et 3 BIS spectre bacilles à Gram (- ) MONOBACTAMES Aztréonam Azactam® Spectre Strictement bactéries Gram (-) aérobies GLYCOPEPTIDES – Spectre : Bactéries à Gram positif – Inhibe la transpeptidation du peptidoglycane vancomycine, teicoplanine, FOSFOMYCINE * Spectre : Bactéries à Gram positif et à Gram négatif * Inhibe les premières étapes de la synthèse du peptidoglycane * Sélection rapide de mutants résistants Antibiotiques agissant sur la membrane cytoplasmique Membrane cytoplasmique – Polypeptides (colimycine) Inhibiteurs de la synthèse protéique • • • • Macrolides et Apparentés Aminosides Autres : Acide fusidique , Cyclines Oxazolidinones (linézolide)... Mécanismes d’action Se fixent sur des constituants spécifiques du ribosome bactérien Empêchent ou gênent la traduction des ARNm donc la formation de nouvelles protéines AMINOSIDES * Antibiotiques bactéricides * Action au niveau du ribosome 30S * Nécessite de pénétrer a travers la membrane cytoplasmique : * Inactifs en anaérobiose et sur les anaérobies * Spectre : Bactéries à Gram positif (sauf streptocoques) - Bactéries à Gram négatif gentamicine tobramycine amikacine MACROLIDES ET APPARENTES * Activité bactériostatique (sauf Ketolides et synergistines) * Fixation sur le ribosome 50S * Spectre : Bactéries à Gram positif * Erythromycine, Clindamycine, Pyostacine TETRACYCLINES Agissent au niveau de la partie 30 S du ribosome activité bactériostatique PHENICOLES Agissent au niveau de la partie 50 S du ribosome activité bactériostatique Antibiotiques agissant sur la synthèse de l’ADN Synthèse du DNA – Quinolones – Sulfamides – inhibition de la réplication de l’ADN (Topoisomérases) Synthèse du RNA – Rifamycines – inhibition de la transcription / ARN polymérase Mécanismes de résistance Imperméabilité Efflux Cible modifiée Absence de cible Sécrétion d’enzymes (β β−lactamases) Comment faire un antibiogramme ? •Est-il toujours nécessaire de demander un antibiogramme ? •Quelle définition de l'antibiogramme pourriez-vous donner ? •Etes-vous capable de définir la CMI ? •Comment à partir de la CMI, peut-on catégoriser en S, I, ou R ? Catégorisation des souches Principe Comparaison de la CMI de l’antibiotique aux concentrations thérapeutiques pouvant être obtenues in vivo avec des posologies standards Définition d’une concentration basse “c”: - concentration sérique moyenne mesurée chez des sujets sains Définition d’une concentration haute “C”: - concentration maximale dans le sérum sans effet toxique Classement Si CMI < c l’antibiotique souche dite “sensible” à souche “résistante” Si CMI > C c < CMI < C souche “limite” ou intermédiaire Pertinence du classement S, I, R Correlation avec l’efficacité thérapeutique assez bonne corrélation entre : - classement “S” et succès de l’antibiothérapie - classement “R” et échec ou mauvaise réponse clinique Incertitude quant à la catégorie “I” Principaux paramètres pharmacodynamiques Expertise : Obligatoire • Par Famille d’antibiotiques • Avec l’identification de la souche Résistances : • Naturelles => Phénotype sauvage • Acquises Bactéries GRAM + Sensibles Vancomycine et Teicoplanine Résistantes à l’Acide nalidixique Colistine Résistance naturelle Bactéries GRAM Résistants : Pénicilline G et Glycopeptides SENSIBLES : COLISTINE (Exceptions : Proteus, Serratia), STAPHYLOCOCCUS AUREUS ❉ Bêta-lactamines 2 principaux mécanismes de résistance: - production de pénicillinase plasmidique - modification de cible pour la méticilline ou oxacilline Staphylococcus aureus -Oxacilline PLP ou PBP 2 Souche sensible Sta Méti S Souche résistante PLP2A (gène mecA) Sta Méti R -Péni G PLP ou PBP 1 , 3, 4 Souche sensible Sta Péni S Souche résistante Pénicillinase R pénicilline G mais aussi autres pénicillines sauf à l’Augmentin Staphylococcus aureus STAPHYLOCOCCUS AUREUS Péni S S Pénicilline G A, Augmentin Céphalosporines I, II, III Sta Méti S Péni R R Péni A, S Augmentin, Imipènème Céphalosporines I, II, III Phénotype Pénicillinase Staphylococcus aureus Sta Méti R R à toutes les bêtalactamines y compris Augmentin, Céphalosporines) S.aureus et Quinolones ❉ Quinolones ❉ Résistance par mauvaise affinité de la cible (ADN gyrase) résistance croisée Si R Oflo ( péflo) alors R à toutes les quinolones S.aureus ❉ Glycopeptides 98 % Teico S.aureus Sensibles Vanco et ENTEROBACTERIES Bacilles à Gram négatif GROUPE I E.coli , Salmonella, Proteus mirabilis GROUPE II Klebsielle, Citrobacter koseri GROUPE III Enterobacter, Serratia, Morganella, Citrobacter freundii Groupe I: Phénotype sauvage d’Escherichia coli Amoxicilline Ticarcilline Cephalosporine III Cefoxtine (II) Amox+AC =Augmentin FOS AMOX TICAR Cephalo I MOX CIIIG MA CEFOX II IPM AMOX +AC TCC PIP TZP CIIIG ATM CIP Résistance naturelle – Groupe I: E.coli Amoxicilline Augmentin S S Ticarcilline Céphalospori ne I S S Groupe II: Phénotype sauvage de Klebsiella pneumoniae Amoxicilline R Ticarcilline R Cephalosporine III Cefoxtine (II) Amox+AC =Augmentin FOS AMOX TICAR CEPHALO I MOX CIIIG MA IPM AMOX+ AC TCC PIP CIIIG ATM CIP CEFOX II Résistance naturelle – Groupe II: K.pneumoniae Amoxicillline Augmentin Ticarcilline Céphalosporin eI R S R S Groupe III: Phénotype sauvage de Enterobacter cloacae Amoxicilline R FOS AMOX MOX CIIIG MA AMO X+A C TCC PIP CIIIG ATM CIP TICAR CEPHALO I Ticarcilline Cephalosporine I R Cefoxtine (II) CEFOX II Cephalosporine III S Amox+AC =Augmentin IPM R TZP Résistance naturelle – Groupe III: C. freundii Amoxicil Augmentin Ticarcil Céphalosp line line orine I R R S R Pénicillinase acquise E. coli Amoxicilline R FOS AMOX TICAR MOX CIIIG MA IPM AMOX+AC TCC PIP ATM CIP CEPHALO I Ticarcilline R Cephalosporine I R Cefoxtine (II) I/R CEFO X II Cephalosporine III S Amox+AC =Augmentin I/R TZP CIIIG Céphalosporinase de haut niveau AMOX TICAR Amoxicilline R CEPHALO I Ticarcilline R CIII Cephalosporine R Cefoxtine (II) CEFOX II I/R IPM Cephalosporine III R Amox+AC =Augmentin AMOX+ AC I/R CIII ATM CIP BLSE: image en bouchon de champagne FOS AMOX TICAR CIII MA CEPHALO I Amoxicilline R Ticarcilline R IPM Cephalosporine I R Cefoxtine (II) S Cephalosporine III R Amox+AC =Augmentin CEFOX II AMOX+ AC PI P I/R CIII ATM Résistance acquise BLSE: AMX AMC R I/R TICar C I G R R FOX CIIIG CII G S R C IV G IMP I/R S Pseudomonas aeruginosa RESISTANCE NATURELLE P.aeruginosa Faible perméabilité membranaire Système d’efflux actif MexAB-OprM B-lactamase (AmpC) chromosomique et inductible Production de APH(3’) (aminosides) P. aeruginosa résistant à de nombreux antibiotiques Pseudomonas aeruginosa Résistants : Bactrim, Negram Résistants : Pénicilline G et Pénicilline A Augmentin, C IG, CIIG Céfotaxime, Ceftriaxone SENSIBLES : Ticarcilline, Pipéracilline, Ceftazidime Aztréonam Imipénème Pseudomonas aeruginosa Ticar Aztré Cefta Imip Sauvage S S S S Pase R S S S Case HN R I R S D2 S S S R Efflux I I S/I S/I
