Comment prendre en charge les bactéries vraiment
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COMMENT PRENDRE EN CHARGE LES BACTÉRIES VRAIMENT MULTI-RÉSISTANTES Jean Carlet Chef de Service en Réanimation Polyvalente. Fondation Hôpital SaintJoseph Paris, 185 rue Raymond Losserand, 75674 Paris cedex 14. INTRODUCTION Les bactéries sont devenues, au fil des années, de plus en plus résistantes aux antibiotiques. Notre utilisation débridée de ce type de médicaments n’est pas étrangère à ce phénomène [1]. Chez certains patients, il ne reste plus grand chose pour traiter les infections, graves ou non, et les cliniciens commencent à être vraiment inquiets. 1. QU’EST CE QU’UNE BACTÉRIE «VRAIMENT» MULTI-RÉSISTANTE ? Il n’existe pas de définition consensuelle d’une bactérie multi-résistante. Certains exigent une résistance à trois classes d’antibiotiques, par des mécanismes différents. Cependant, les niveaux de résistance et donc la difficulté thérapeutique, peuvent être très différents en appliquant cette définition. Pour le clinicien, il existe en effet une différence majeure entre le traitement d’une infection liée à un Enterobacter cloacae résistant à pipéracilline - tazobactam, aux céphalosporines de troisième génération, et à la gentamicine, mais sensible au céfépime, à l’imipénème et à l’amikacine et le traitement d’une infection à Pseudomonas aeruginosa résistant à tous les antibiotiques testés, sauf la colimycine. Dans ce dernier cas, tous les nouveaux antibiotiques à large spectre, en particulier les carbapénèmes, dernier rempart de notre armement thérapeutique sont devenus inopérants (Tableau I). Il s’agit alors d’une souche « vraiment multi-résistante ». On peut dans ce cas parler de retour à l’ère « pré-antibiotique ». Tableau I Résistance des bacilles à Gram négatifs « multi-résistants » Cefotaxime Cefepime Tazocilline Imipeneme Tigecycline Colistine E. Coli avec BLSE R R S S S S E. cloacae avec céphalosporinases R S* S/R* S S S P. aeruginosa Multi R R R S/R* R** R S Acinetobacter Multi-R R R S/R* R** S S * suivant les souches ** si présence d’une métallo-enzyme ou d’une imipénémase BLSE : ßlactamases à spectre étendu 590 MAPAR 2006 2. NIVEAUX ACTUELS DE RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES La France était dans une position peu enviable il y a une dizaine d’années. Des efforts considérables ont été faits depuis et ont porté leurs fruits. La résistance du staphylocoque à la méticilline diminue, lentement (28 % en 2005 contre 33 % en 2003) alors qu’elle explose dans d’autres pays (Royaume Uni, USA…) [2]. Les souches de staphylocoques intermédiaires aux glycopeptides (GISA) ne se sont pas installées durablement, et il n’y a que quelques souches résistantes à la vancomycine aux USA (VRSA). Par contre, les épidémies liées à des entérocoques résistants à la vancomycine (VRE) se développent dans notre pays, jusque là respecté [3]. La résistance aux bacilles à gram négatif (BGN) est encore plus préoccupante. Les colibacilles sont assez souvent résistants aux quinolones (15 à 20 %), et certains sont porteurs de ßlactamases à spectre étendu (ßLSE) [2], ce qui les rend résistants aux céphalosporines de troisième génération. C’est une évolution extrêmement problématique car le colibacille est porté par l’ensemble de la race humaine et reste responsable de la majorité des infections graves. Des souches « vraiment multi-résistantes » ne sont pas rares chez Enterobacter cloacae, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa. Dans certains cas, heureusement encore assez rares, il ne reste plus pour traiter ces bactéries qu’un « vieil » antibiotique, la colimycine, et parfois la fosfomycine, la minocycline et plus rarement le sulfaméthoxazoletriméthoprime. 3. DE QUELS ANTIBIOTIQUES «VRAIMENT» NOUVEAUX DISPOSONS-NOUS ? D’assez nombreux nouveaux antibiotiques ont été commercialisés ces dernières années contre les cocci à gram positif résistants. Il s’agit de l’association quinupristine - dalfopristine, du linézolide, des ketolides, de la daptomycine (Tableau II). Tableau II Nouveaux antibiotiques actifs sur le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline Nom DCI commercial Synercid® Dalfopristine Quinupristine Zyvoxid® Linézolide Daptomycine Tigecycline Ceftobiprole Famille GISA/ MRSA + VRE Oxazolidinones Lipopeptides Glycylcyclines + + + + + + Céphalosporines + + Synergistines + Non actif sur BGN BGN BGN Pseudomonas, Proteus Pseudomonas Acinetobacter BGN bacille à Gram négatif ERV Entérocoque résistant à la vancomycine « GISA » Staphylococcus aureus intermédiaire aux glycopeptides « VRSA » Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine Pathologie infectieuse 591 On peut ainsi maintenant éviter la monotonie antibiotique par les glycopeptides, qui était la règle dans les années 90. Des médicaments nouveaux sont attendus : le ceftobiprole est une céphalosporine très active sur les SARM. Elle a un spectre par ailleurs grossièrement identique à celui du cefotaxime. La tigécycline, une nouvelle glycylcycline, très active sur tous les cocci à gram positif y compris les MRSA, GISA, VRSA, VRE, et active sur la plupart des BGN sera disponible probablement prochainement [4]. Par contre, les nouveaux produits sont rares contre les BGN multirésistants. Les nouveaux carbapénèmes (meropenem, doripenem) n’ont pas un spectre beaucoup plus large que l’imipénème, chef de file. Le seul produit vraiment nouveau est la tigécycline [4]. Outre son activité sur les cocci à gram positif, ce produit est actif sur les entérobactéries multi-résistantes, les Acinetobacter spp. Par contre ce produit n’a pas d’activité sur le pseudomonas, ce qui rendra son emploi en empirique assez difficile (Tableau I). 4. QUELS SONT LES ANTIBIOTIQUES QUI RISQUENT DE DISPARAÎTRE, ET QUI SONT POURTANT INDISPENSABLES ? De nombreuses firmes pharmaceutiques ont tendance à abandonner des antibiotiques considérés comme très utiles par les cliniciens. C’est le cas du sulbactam, inhibiteur des ßlactamases bien actif sur les souches d’Acinetobacter, de la cefoxitine, cephamycine active sur les entérobactéries porteuses d’une ßLSE, du céfépime, céphalosporine récente active sur les céphalosporinases chromosomiques inductibles dites « déréprimées » (Enterobacter cloacae, E. aerogenes, Citrobacter freundii…), du sulfaméthoxazole-triméthoprime. Ces antibiotiques étant des « niches thérapeutiques », ils ne représentent pas un intérêt financier pour les firmes et il faudra se battre pour les conserver. 5. STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES D’une façon générale, mais particulièrement lorsqu’un microorganisme n’est plus sensible qu’à quelques antibiotiques, il est particulièrement important de respecter certaines règles [5] : essayer d’obtenir le plus vite possible des taux plasmatiques et tissulaires élevés, utiliser une bithérapie, mais uniquement en fonction du germe en cause (colimycine + fosfomycine par exemple pour un pseudomonas, imipénème seul sur pour un acinetobacter), surveiller les taux plasmatiques pour optimiser la pharmacocinétique et réduire la toxicité, surveiller la bactérie visée par des prélèvements sans traitement. Pour certains produits ayant un effet « temps dépendant », il est utile d’utiliser une perfusion continue, après un bolus initial. Les deux produits les plus souvent utilisés de cette façon sont la vancomycine et la ceftazidime. Les taux plasmatiques recherchés doivent être assez élevés 30 à 40 µg.ml-1 pour éliminer les bactéries rapidement et éviter de sélectionner des bactéries encore plus résistantes [6]. Dans certains cas de pneumopathies, en particulier nosocomiales, on peut également utiliser certains produits par aérosol ultrasonique. C’est le cas des aminosides (nebcine, amikacine) [7] et de la colimycine. Les taux pulmonaires obtenus paraissent particulièrement élevés chez l’animal [8]. Des études sont 592 MAPAR 2006 en cours pour apprécier l’efficacité exacte de cette voie d’administration chez l’homme en particulier sous ventilateur. 6. LA COLIMYCINE : ANCIEN MAIS PARFOIS DERNIER ANTIBIOTIQUE DES BACTÉRIES «VRAIMENT» RÉSISTANTES Dans de rares cas, certains BGN (Pseudomonas, Enterobacter, Acinetobacter…) peuvent être résistants à tous les antibiotiques à l’exception de la colimycine. Le produit est alors utilisé par voie intraveineuse, à la dose classique de 2 millions d’unités toutes les 8 heures. La toxicité paraît paradoxalement très modérée à cette dose et des succès intéressants ont été notés dans plusieurs études [9, 10]. On pourrait sans doute, avec prudence, tester des doses supérieures. Le produit peut également être employé en aérosol. CONCLUSION Certaines bactéries, aussi bien Gram + que Gram - sont devenues extrêmement résistantes aux antibiotiques, forçant parfois à revenir à des très vieux produits comme la colimycine. De nouveaux produits sont impératifs et la recherche pharmaceutique, en chute libre ces dernières années, doit être favorisée et facilitée. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Carlet J, Ben Ali A, Chalfine A. Epidemiology and control of antibiotic resistance in the intensive care unit. Curr Opin Infect Dis 2004;17:309-316 [2] European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) Annual report 2004. Available from: http://www.rivm.nl/ears. [3] Nass T, Fortineau NT, Snanoudj R et al. First nosocomial outbreak of vancomycin-resistant Enterococcus faecium expressing a VanD-like phenotype associated with a vanA genotype. J Clin Microbiol 2005;43:3642-9 [4] Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tigecycline. J Chemother 2005;17:12-22 [5] Carlet J. Stratégie antibiotique au cours du choc septique. Presse Med. In press [6] Kitzis MD, Goldstein FW. Monitoring of vancomycin serum levels for the treatment of staphylococcal infections. Clin Microbiol Infect 2006 ;12:81-95 [7] Goldstein I, Wallet F, Nicolas-Robin A et al. Lung deposition and efficiency of nebulized amikacin during Escherichia coli pneumonia in ventilated piglets. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1375-81 [8] Ferrari F, Goldstein I, Nieszkowszka A et al. Lack of lung tissue and systemic accumulation after consecutive daily aerosols of amikacin in ventilated piglets with healthy lungs Anesthesiology 2003;98:1016-9 [9] Kasiakou SK, Michalopoulos A, Stoteriades ES et al. Combination therapy with intravenous colistin for management of infections due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria in patients without cystic fibrosis Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3136-46 [10] Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revivial of polymyxins for the management of multidrugresistant gram-negative bacterial infections Clin Infect Dis 2005;40:1333-41
