références bibliographiques

D o s s i e r
d u
C
N
I
M
Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
1996, XVII, 2-3
Antirétroviraux
dans le SIDA
1996, XVII ,2-3
Évaluation
thérapeutique
SOMMAIRE
Centre National d’Information sur le Médicament Hospitalier
ISSN 0223.5242
H
Sommaire
DOSSIER DU CNIMH
1996, Tome XVII, 2-3
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le
Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNIMH d'une part, le
Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,
d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la
plus objective possible.
Éditorial
JF Delfraissy
3
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Directeur de la Publication : J.M. Kaiser
RÉDACTION
Rédacteur en chef : M.C. Husson
Secrétaire de rédaction : C. Fréville
Comité de rédaction : S Crauste-Manciet (Saint-Germain en Laye),
I. Debrix (Paris), C. Diviné (Créteil), J.E. Fontan (Paris), F. Gimenez
(Paris), C. Guérin (Paris), B. Sarrut (Paris).
Secrétaire: M. Bouchot, F. Prince
COMITÉ DE LECTURE
C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P.
Beaufils (Paris), P. Bernades (Clichy), D. Brossard (Saint-Germain en
Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Combre † (Nantes),
J.M. Decazes (Paris), J.M. Extra (Paris) P. Faure (Paris), P. Gayral
(Paris), P.M. Girard (Paris), C. Gisselbrecht (Paris), J.P. Giroud (Paris),
J.L. Imbs (Strasbourg), J.C. Koffel (Strasbourg), A. Le Hir (Paris), P.
Maire (Lyon), G. Massé (Paris), C. Montagnier (Bayonne), B. Quinet
(Paris), Ch. M. Samama (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas
(Paris), M. Torck (Lille), J.H. Trouvin (Châtenay-Malabry), G. Vedel
(Paris), J.M. Vetel (Le Mans), M. Vincens (Paris).
IMPRESSION : Express Service Est
19, Bd Georges Bidault, 77183 Croissy-Beaubourg
Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire: 71987
CENTRE NATIONAL D'INFORMATION
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1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse
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(Paris), N. Nocton (Senlis), C. Penot-Ragon (Marseille), JP Reynier
(Marseille), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael
(Lomme), G. Willoquet (Évry).
Membres d'honneur : J.M. Alexandre, G. Bardelay, J Gaulin, M.
Legrain.
Les articles de DOSSIER sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®.
Le CNIMH a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se
réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce
soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).
Ière Partie :
Physiopathologie et thérapeutique du SIDA
Le SIDA
Virus VIH
Approches thérapeutiques :
Les cibles virales
Efficacité thérapeutique
Essais cliniques
Suivi clinique et
marqueurs biologiques
Résistance
IIème Partie : Monographies et associations
Monographies des antirétroviraux
commercialisés et à l’étude
Associations : bi et trithérapie
IIIème Partie :
Situations physiopathologiques particulières
Données concernant l’enfant
Prophylaxie materno-fœetale
Prophylaxie des accidents
professionnelles
Primo-infection
IVème Partie :
Prescriptions, dispensations, économie,
stratégie et perspectives
Dimension économique
Prescriptions et dispensation
des antirétroviraux
Stratégies thérapeutiques
Perspectives d’avenir
11
22
27
34
36
41
49
154
180
190
194
196
197
204
206
Au sommaire de Dossier depuis 1990
213
Bulletin d’abonnement
215
Ventes 1996 (prix TTC) Abonnement : Institutions
Hospitalières et Particuliers : 850 F, Etranger : 1052 F Laboratoires : 1600 F, Etranger : 1802 F
Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 160 F
Laboratoires : 320 F (tarif dégressif envisageable).
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PLAN
Introduction
7 INDINAVIR
Ière Partie :
LAMIVUDINE
78
LOVIRIDE
84
Physiopathologie et thérapeutique du SIDA NÉVIRAPINE
Le SIDA
70
87
RITONAVIR
92
SIDA / LA MALADIE
11
SAQUINAVIR
100
CLASSIFICATIONS
12
STAVUDINE
107
ÉPIDÉMIOLOGIE
15
ZALCITABINE
118
ZIDOVUDINE
132
Associations : bi et trithérapie
154
Virus VIH
FAMILLE
22
CLASSIFICATIONS
23
STRUCTURE DU VIH
23
IIIème Partie :
CYCLE DE REPRODUCTION
24
Situations physiopathologiques particulières
TRANSMISSIONS
25
Approches thérapeutiques :
Les cibles virales
27
Efficacité thérapeutique
Essais cliniques
34
Suivi clinique et
marqueurs biologiques
36
Résistance
41
Données concernant l’enfant
180
Prophylaxie materno-fœetale
190
Prophylaxie des accidents
194
professionnelles
Primo-infection
196
IVème Partie :
Prescriptions, dispensations, économie,
IIème Partie : Monographies et associations stratégie et perspectives
Monographies des antirétroviraux
commercialisés et à l’étude
ATÉVIRDINE
49
DÉLAVIRDINE
52
DIDANOSINE
54
GÈNE EXPRESSION
67
MODULATOR 91
Dossier 1996, XVII, 2-3
7
Dimension économique
197
Prescriptions et dispensation
des antirétroviraux
204
Stratégies thérapeutiques
Perspectives d’avenir
206
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
INTRODUCTION
HISTORIQUE
ÉVOLUTION DE LA MALADIE
DU SIDA ET DE SON
TRAITEMENT
En l’absence de traitement, le délai médian entre l’infection
et l’apparition du SIDA est de 10 ans.
En juin 1981, le Center for Diseases Control (CDC)
d’Atlanta rapporte les premières observations relatives à
des infections inhabituelles dans un groupe d’homosexuels
masculins et dues à une déficience de l’immunité cellulaire
(4, 9, 10).
L’entrée dans la maladie est due à une détérioration progressive du système immunitaire avec effondrement des
lymphocytes CD4 et présence de signes cliniques : fièvre
persistante, perte de poids, diarrhée prolongée.
La pneumocystose observée était alors une pathologie
exceptionnelle, rencontrée seulement chez les grands
immunodéprimés.
La prévention ciblée et le traitement précoce des infections
opportunistes ont singulièrement modifié le profil de l’évolution naturelle de l’infection, tout autant peut-être que les
traitements antirétroviraux proprement dits.
En quelques semaines, de nombreux cas sont rapportés à
Los Angeles et New-York.
A la même époque, également chez des homosexuels masculins, sont observés des cas de maladie de Kaposi avec une
fréquence anormale. Cette maladie, d’incidence rare, affectait jusque là des hommes âgés (3), des transplantés rénaux
et des Africains.
LES TRAITEMENTS
La zidovudine (ZDV ou AZT), analogue nucléosidique
inhibiteur de la transcriptase inverse du virus, a été le premier médicament ayant démontré une efficacité chez des
patients atteints du SIDA (11).
Elle a été commercialisée par les laboratoires Wellcome au
printemps 1987 sous le nom de RETROVIR®‚ dans plus de
60 pays.
D’autres médicaments de la même classe l’ont été quelques
années plus tard, notamment en France :
- la didanosine (VIDEX®), en 1992 en France,
- la zalcitabine (HIVID®)‚ en 1994 en France,
- la stavudine (ZERIT®)‚ actuellement commercialisée aux
États-Unis (depuis 1994) et la lamivudine (EPIVIR®),
bénéficiant en France, d’une Autorisation Temporaire
d’Utilisation (ATU) de cohorte depuis mi-1995.
Les années suivantes, cette maladie est observée à l’intérieur des États-Unis et à travers le monde.
Les recherches sont alors orientées vers l’implication d’un
agent transmissible.
En 1983, elle est dénommée « Acquired Immunodeficiency
Syndrome » (AIDS) ou Syndrome de l’Immunodéficience
Acquise (SIDA) (cf tableau page 10).
LE VIRUS
L’équipe du Professeur Montagnier de l’Institut Pasteur à
Paris (1) puis celle du Professeur Gallo aux États-Unis (2)
montrent que cette maladie est causée par un rétrovirus,
aujourd’hui dénommé Virus de l’Immunodéficience
Humaine (VIH). Ses anciens noms sont : Lymphadenopathy
Associated Virus ou LAV (1), Human T cell Lymphotropic
Virus type III ou HTLV III (2), ARV ou AIDS related virus (8).
Le saquinavir (INVIRASE®), premier inhibiteur de la protéase du VIH, approuvé par la FDA en décembre 1995, a
obtenu en janvier 1996 une ATU en France. Le ritonavir
(NORVIR®) et l’indinavir (CRIXIVAN®) l’ont obtenu en
avril 1996.
Si l’apparition du SIDA a paru soudaine, il semble que le
VIH ait été présent pendant les années 1960 et même avant (6).
LES POINTS PARTICULIERS
L’étude rétrospective d’anciens dossiers médicaux a révélé
des décès dus au SIDA aux États-Unis et en Europe entre
1960 et 1976, soit bien avant le début de la reconnaissance
de l’épidémie. Des anticorps anti-VIH ont été retrouvés
dans des sérums prélevés au Zaïre en 1970 et 1976.
Les antirétroviraux bénéficient d’un développement clinique (phases I - II, II - III) et de procédures administratives
de mise sur le marché (tant aux Etats-Unis qu’en Europe)
accélérés, en raison du contexte épidémique, de la gravité
du pronostic de l’infection par le VIH et de la pression des
associations de malades.
Dossier 1996, XVII, 2-3
8
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
À ce titre, le cas de la zidovudine est exemplaire :
Les espoirs actuels pour une efficacité antivirale définitive
repose sur la progression conjointe des connaissances physiopathologiques et virologiques concernant le VIH d’une
part, et la mise sur le marché de médicaments permettant de
réaliser des bi- et des trithérapies efficaces abaissant le plus
possible la charge virale et restaurant les défenses immunitaires d’autre part.
- 1984 : identification de l’activité de la 3’-azidothymidine
(AZT) sur le VIH en culture cellulaire,
- 1985 : début des essais thérapeutiques chez l’homme,
- septembre 1986 : analyse et conclusions d’un essai déterminant de phase II - zidovudine versus placebo - faisant
apparaître une supériorité de la zidovudine en terme de survie,
- 1987 : agrément du médicament aux Etats-Unis puis en
Europe.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Depuis cette date, des procédures d’« accelerated approval»
aux Etats-Unis et d’A.T.U en France ont permis la mise à
disposition des nouveaux médicaments, notamment dans le
traitement de patients à un stade avancé de leur maladie.
1 - Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F et al. Isolation of
a T cell lymphotropic virus from a patient at risk for the
acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Science
1983 ; 220 : 868-71.
2 - Gallo RC, Salahuddin AZ, Popovic M et al. Frequent
detection and isolation of pathogenic retroviruses (HTLVIII) from patients with AIDS and at risk from AIDS.
Science 1984 ; 224 : 500-3.
3 - Gottlieb MS, Ragaz A, Vogel JC et al. A preliminary
communication on extensively disseminated Kaposi’s sarcoma in young homosexual men. Am J Dermatopath 1981 ;
3 : 111-4.
LES ANTIRÉTROVIRAUX DANS DOSSIER
La mise sur le marché des antirétroviraux après des essais
cliniques moins nombreux que pour les autres médicaments
justifie leur dispensation par les Pharmacies hospitalières
avec enregistrement et suivi de tout patient traité.
4 - Gottlieb MS, Schroff R, Schanker HM et al.
Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis
in previously healthy homosexual men : evidence of a new
acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med 1981;
305 : 1425-31.
Ce Dossier consacré aux médicaments antirétroviraux dans
le SIDA traite, après un descriptif du SIDA - la maladie, son
épidémiologie -, du VIH et de ses cibles, des possibilités
thérapeutiques actuelles et en développement.
6 - Grmek MD. Histoire du SIDA. Ed Payot & Rivages
1989, Nouvelle édition Avril 1995.
7 - Ho DD, Neumann AU, Perelson AS et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995 ; 373 : 123-6.
Sont présentés tous les médicaments disponibles ou en
développement avancé, avec une réflexion parallèle sur
l’évolution récente de la conception des essais cliniques
dans cette pathologie.
8 - Levy JA, Hoffman AD, Kramer SM et al. Isolation of
lymphocytopatic retroviruses from San Fransisco patients
with AIDS. Science 1984 ; 225 : 840-2.
Les données spécifiques concernant l’enfant, la transmission mère-enfant, la transmission accidentelle sont traitées
séparément.
9 - Masur H, Michelis MA, Greene JB et al. An outbreak of
community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestations of cellular immune dysfunction. N Engl
J Med 1981 ; 305 : 1431-8.
Les modalités de prescription et de dispensation de ces
médicaments en France sont également détaillées, avec un
point sur les mécanismes budgétaires spécifiques de finacement des activités SIDA et les aspects économiques liés à la
maladie.
10 - Siegal FP, Lopez C, Hammer GS et al. Severe acquired
immunodeficiency in male homosexuals, manifested by
chronic perianal ulcerative herpes simplex lesions. N Engl
J Med 1981 ; 305 : 1439-44.
Les stratégies thérapeutiques, s’appuyant sur les données
les plus récentes, sont exposées.
11 - Yarchoan R, Weinhold KJ, Lyerly HK et al.
Administration of 3' azido-3'- deoxythimidine, an inhibitor
of HTLV/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS
related complex. Lancet 1986 ; 1 : 575-80.
Dossier 1996, XVII, 2-3
9
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Historique du SIDA et de son traitement
1980
Première description du Syndrome d’ImmunoDéficience Acquise (SIDA) chez 3 patients en Californie.
1980-81
Description du SIDA chez 5 homosexuels masculins par les Centers for Diseases Control (CDC)
d’Atlanta (États-Unis).
1983
L’agent causal du SIDA est isolé par l’équipe du Pr Luc Montagnier de l’Institut Pasteur à Paris
Début des prophylaxies des maladies opportunistes.
1984
Description du HTLV-III par le Pr Robert Gallo aux États-Unis.
1985
* L’Institut Pasteur isole le VIH-2.
* Les tests de dépistage deviennent disponibles à l’échelle industrielle.
* Recherche obligatoire des anticorps anti-VIH chez tous les donneurs de sang en France.
1986
En France, le SIDA devient une maladie à déclaration obligatoire.
L’efficacité clinique de la zidovudine (AZT) versus placebo est établie par un essai de phase II
conduit de février à septembre 1986.
1987
* Autorisation d’utilisation de l’AZT (RETROVIR®) en France, dans le cadre
des comités antiviraux hospitaliers.
* Le SIDA est déclaré « grande cause nationale » : campagnes publicitaires de prévention par voie
d’affichage et spots télévisés.
* Vente libre des seringues en pharmacie.
1988
L’OMS institue le 1er décembre comme « Journée Mondiale du SIDA ».
1989
Création du dispositif national de lutte contre le SIDA.
1990
* Premières utilisations de la didanosine (ddI) en France.
* Publication du rapport Dormont sur la prise en charge et le traitement précoce de l’infection par le VIH.
1992
* AMM de la ddI en France (VIDEX®).
* Autorisation de prescription de la ddC (HIVID®) dans le cadre de protocoles expérimentaux.
1994
* Intérêt de l’AZT dans la prophylaxie de la transmission materno-foetale.
* Entrée dans le SIDA retardée par la prophylaxie précoce des affections opportunistes.
1995
Intérêt de la bithérapie : AZT + ddI ou AZT+ ddC avec allongement de la survie.
1996
* Utilisation des antiprotéases : saquinavir (INVIRASE®) : ATU en janvier 1996 ;
ritonavir (NORVIR®) et indinavir (CRIXIVAN®) : ATU en avril 1996.
* Intérêt de la trithérapie
* Suivi des patients par la mesure de la charge virale plasmatique.
Dossier 1996, XVII, 2-3
10
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
I ère Partie
Résumé
LE SIDA
SIDA / LA MALADIE
L’évolution de l’infection par le VIH est celle d’une maladie chronique, allant de la primo-infection jusqu’au stade
SIDA après plusieurs années (cf figure ) (4).
La contamination par le virus VIH entraîne une réponse
humorale et cellulaire.
Phase aiguë ou période de primo-infection
La phase aiguë ou période de primo-infection survient dans
les 15 jours à 3 mois suivant la contamination. Les signes
cliniques sont variés et peuvent ne pas exister.
Les signes les plus fréquents sont un syndrome mononucléosique avec adénopathies disséminées, une fièvre pouvant durer jusqu’à un mois, des courbatures et douleurs
musculaires, une éruption cutanée, une dysphagie douloureuse ou des arthralgies.
Cette période est caractérisée par une virémie élevée (semblable à celle observée à un stade avancé de la maladie),
une dissémination importante du virus notamment au
niveau des organes lymphoïdes.
L’importance de cette dissémination a certainement des
conséquences sur l’évolution future de la maladie (4).
Mais, quelle que soit la sévérité de cette phase de primoinfection, les symptômes vont disparaître dans une période
d’un mois maximum.
Phases d’évolution du SIDA - d’après Pantoleo et al (4)
Dossier 1996, XVII, 2-3
11
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Phase de latence clinique
7 -Wei X, Ghosh SK, Taylor ME et al. Viral dynamics in
human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature
1995 ; 373 : 117-22.
La phase de latence clinique généralement asymptomatique
qui suit cette primo-infection peut durer plus de dix ans (7).
CLASSIFICATIONS
Cependant, il y a au cours de cette période, une dégradation
progressive du système immunitaire (3, 7) qui se manifeste
plus particulièrement par une diminution du taux de CD4 et
qui n’est pas accompagnée d’une augmentation des concentrations virales plasmatiques.
Généralités
Les manifestations cliniques multiples au cours du SIDA
justifient les tentatives de classification des différents
stades cliniques.
Les données de l’examen clinique et les paramètres biologiques permettent d’évaluer l’état du patient, d’estimer les
risques évolutifs, de décider des interventions thérapeutiques, soit antirétrovirales pures, soit prophylactiques des
principales infections opportunistes.
En fait, cette phase de latence clinique est une phase de
«faux silence», car la maladie progresse pendant toute cette
période.
Évolution vers le SIDA
La grande majorité des sujets infectés par le VIH évolu vers
le SIDA ou Syndrome d’Immuno Déficience Acquise,
expression ultime de la destruction du système immunitaire.
Historique
* 1982
Dès 1982, une classification a été établie par des cliniciens
et épidémiologistes, en fonction des symptômes cliniques.
Trois syndromes sont différenciés :
L’évolution vers le SIDA après dix ans concernerait entre 30
et 60 % des sujets (6) ; ce taux varie en fonction de l’âge.
Les manifestations cliniques pendant cette période sont
celles de la catégorie A de la classification CDC 1993.
1 - Le syndrome de lymphadénopathie persistante généralisée (LPG) ou Lymphadenopathy Syndrome (LAS),
Quelques individus séropositifs au VIH ne progressent pas
vers le stade SIDA et font l’objet d’études visant à découvrir le(s) facteur(s) expliquant que ces sujets sont réfractaires au virus (1, 2, 5).
2 - Le Syndrome apparenté au SIDA ou ARC (AIDS
Related Complex) avec des manifestations cliniques non
spécifiques précédant le stade SIDA,
3 - Le SIDA défini par les infections opportunistes, le sarcome de Kaposi ou le lymphome cérébral.
Cette classification a été la première à séparer le stade
SIDA des autres manifestations de l’infection à VIH.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1- Cao Y, Qin L, Zhang L et al. Virologic and immunologic
characterization of long-term survivors of human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1995 ; 332 :
201-8.
* 1985
En 1985, le Walter Reed Hospital a proposé une classification qui divise l’infection VIH en plusieurs stades cliniques
et qui intègre des tests immunitaires (mais peu reproductibles) (1).
2 - Detels R, Liu Z, Hennessey K et al. Resistance to HIV1 infection. Multicenter AIDS cohort study. J Acquir
Immune Defic Syndr 1994 ; 7 : 1263-9.
* 1986
En 1986, le Center for Diseases Controle (CDC) d’Atlanta
a proposé une classification (révisée en 1987 et en 1993), en
quatre groupes qui s’excluent mutuellement (cf tableau).
3 - Ho DD, Neumann AU, Perelson AS et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995 ; 373 : 123-6.
4 - Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. The immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N
Engl J Med 1993 ; 328 (5) : 327-35.
Toutes ces classifications ont pour objectifs de permettre
d’évaluer en fonction des manifestations cliniques et biologiques de cette maladie l’état des patients, de prendre les
décisions thérapeutiques les plus efficaces en matière de
prévention contre les infections opportunistes et de choix de
traitement antirétroviral, d’estimer les risques à venir à partir d’études prospectives réalisées chez des patients infectés.
5 - Pantaleo G, Menzo S, Vaccarezza M et al. Studies in
subjects with long-term non progressive human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1995 ; 332 : 209-16.
6 - Rozenbaum W. Définition et histoire naturelle. in «guide
SIDA 1995 ». Impact Médecin : Les dossiers du praticien.
Dossier 1996, XVII, 2-3
(1, 2, 3)
12
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Classification des manifestations de l’infection
VIH : CDC 1987
. C1 : pneumocystose, cryptosporidiose, toxoplasmose
cérébrale, isosporose, candidose œsophagienne, bronchique
ou pulmonaire, cryptococcose, histoplasmose disséminée,
coccidioïdomycose disséminée, mycobactériose atypique,
cytomégalovirose disséminée, herpès cutanéo-muqueux
chronique, herpès virose digestive, respiratoire ou disséminée, leuco-encéphalite multifocale progressive, tuberculose extrapulmonaire.
Elle comporte quatre groupes s’excluant mutuellement :
1. Groupe I :
Primo-infection
Séroconversion prouvée, symptomatique ou non.
. C2 : autres infections : leucoplasie chevelue de la cavité
buccale, zona atteignant plusieurs dermatomes, septicémie
à salmonelles récidivante, tuberculose pulmonaire, candidose buccale, nocardiose.
2. Groupe II :
Infection asymptomatique
- IV D : Affections malignes
Ce sont les cancers indicatifs du SIDA : sarcome de Kaposi,
lymphome malin non hodgkinien à petites cellules non clivées, lymphome malin cérébral isolé.
- II A : sujets sans anomalie biologique.
- II B : sujets avec anomalies biologiques (anémie, leucopénie, lymphopénie, diminution des CD4+, thrombopénie,
hypergammaglobulinémie, anergie cutanée)
- IV E : Autres pathologies associées à l’infection par le VIH
Thrombopénie, pneumopathie lymphoïde interstitielle
chronique et toutes autres manifestations ne pouvant être
classées dans un des groupes précédents.
3. Groupe III :
Lymphadénopathie persistante généralisée (LPG)
Catégories cliniques / nouvelles classifications et
définition du SIDA : CDC 1993
Il s’agit obligatoirement d’adénopathies d’un diamètre d’au
moins 1 cm de diamètre dans au moins deux régions anatomiques extra-inguinales non contiguës persistant pendant
au moins trois mois.
Depuis le 1er Janvier 1993, un nouveau système de classification a été proposé par les CDC, basé sur des critères cliniques et biologiques.
- III A : sujets sans anomalie biologique.
- III B : sujets avec anomalies biologiques (anémie, leucopénie, lymphopénie, diminution des CD4+, thrombopénie,
hypergammaglobulinémie, anergie cutanée).
Par rapport à la précédente classification, trois critères cliniques et un critère biologique ont été ajoutés :
- tuberculose pulmonaire,
- pneumopathies bactériennes récurrentes,
4.Groupe IV :
Infection symptomatique
- cancer invasif du col,
- nombre de lymphocytes CD4 (< 200/mm3) (cf Tableau)
Ce groupe est divisé selon les manifestations présentes en
cinq sous-groupes non exclusifs :
En France et en Europe, seuls les trois nouveaux critères
cliniques ont été retenus.
De ce fait, la définition du Sida diffère de part et d’autre de
l’Atlantique bien que son expression clinique soit la même.
(cf Tableau catégorie A B C)
- IV A : syndromes non spécifiques
Un ou plusieurs signes parmi lesquels : fièvre > 38° durant
plus d’un mois, amaigrissement non désiré de plus de 10%
du poids corporel habituel, diarrhée continue ou non durant
plus d’un mois. Ce sont les manifestations d’ARC.
1. Catégorie A
Un ou plusieurs des critères cités ci-après chez un adulte ou
un adolescent infecté par le VIH, s’il n’existe aucun des critères des catégories B et C :
- IV B : Signes neurologiques
. B1 : atteinte centrale (méningite, encéphalite, myélopathie).
- infection VIH asymptomatique,
. B2 : neuropathie périphérique.
- lymphadénopathie persistante généralisée (LPG),
- IV C : Infections opportunistes
Dossier 1996, XVII, 2-3
- primo-infection symptomatique.
13
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Tableau I : Classification de l’infection VIH pour les adultes et les adolescents : CDC 1993
Nombre de
lymphocytes CD4 positifs
Catégorie A
Catégorie B
Catégorie C
Asymptomatique
Primo-infection
LPG
Symptomatique
Sans critères
A ou C
SIDA
> 500/mm3
ou ≥ 29 %
A1
B1
C1
200-499/mm3
ou 14-28 %
A2
B2
C2
< 200/mm3
ou < 14 %
A3
B3
C3
Définition SIDA CDC 1993 : A3, B3, C1, C2, C3
2. Catégorie B
- candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire,
- candidose de l’œsophage,
Manifestations cliniques chez un adulte ou un adolescent
infecté par le VIH, ne faisant pas partie de la catégorie C
et qui répondent au moins à l’une des conditions suivantes :
- cancer invasif du col,
- coccidioïdomycose, disséminée ou extrapulmonaire,
- angiomatose bacillaire,
- cryptococcose extrapulmonaire,
- candidose oropharyngée,
- cryptosporidiose intestinale de durée supérieure à 1 mois,
- candidose vaginale, persistante, fréquente ou qui répond
mal au traitement,
- infection à CMV (autre que foie, rate ou ganglions),
- rétinite à CMV (avec altération de la vision),
- dysplasie du col (modérée ou grave), carcinome in situ,
- encéphalopathie due au VIH,
- syndrome constitutionnel : fièvre (< 38,°c) ou diarrhée
supérieure à 1 mois,
- infection herpétique, ulcères chroniques de durée supérieure à 1 mois, ou bronchique, pulmonaire, ou œsophagienne,
- leucoplasie chevelue de la langue,
- histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire,
- zona récurrent ou envahissant plus d’un dermatome,
- isosporidiose intestinale chronique (supérieure à 1 mois),
- purpura thrombocytopénique idiopathique,
- sarcome de Kaposi,
- salpingite, en particulier lors de complications par des
abcès tubo-ovariens,
- lymphome de Burkitt,
- lymphome immunoblastique,
- neuropathie périphérique.
Ces manifestations sont liées au VIH ou indicatives d’un
déficit immunitaire. Elles ont une évolution clinique ou une
prise en charge thérapeutique compliquée par l’infection VIH.
La liste des pathologies citées dans cette catégorie n’est pas
limitative (cf Tableau I).
Cette classification est hiérarchique, c’est à dire qu’un sujet
classé dans la catégorie B ne peut être classé ensuite dans la
catégorie A lorsque les signes cliniques ont disparus.
- lymphome cérébral primaire,
- infection à Mycobacterium avium ou kansasii, disséminée
ou extrapulmonaire,
- infection à Mycobacterium tuberculosis, quel que soit le
site (pulmonaire ou extrapulmonaire),
- infection à mycobactérie identifiée ou non, disséminée ou
extrapulmonaire,
- pneumonie à Pneumocystis carinii,
- pneumopathie bactérienne récurrente,
3. Catégorie C
- leuco-encéphalopathie multifocale progressive,
Cette catégorie correspond à la définition du SIDA chez
l’adulte. Lorsqu’un sujet a présenté une des pathologies de
la liste ci-dessous, il est définitivement dans la catégorie C :
- septicémie à salmonelle non typhi récurrente,
- toxoplasmose cérébrale,
- syndrome cachectique dû au VIH.
Dossier 1996, XVII, 2-3
14
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
2 - Grmek MD. Histoire du SIDA. Éditions Payot &
Rivages 1989, Avril 1995.
Au 15 décembre 1995, le nombre d’adultes infectés est estimé à plus de 18,5 millions et celui des enfants à environ 1,5
millions (13) .
L’OMS annonce les chiffres de 45 millions de personnes
infectées pour l’an 2000 (dont 10 millions d’enfants). Parmi
ces personnes infectées par le virus, 10 millions souffriront
de SIDA (6).
L’Asie compterait à elle seule 10 millions de séropositifs.
3 - Maslo C, Charmot G. Classifications de l’infection HIV.
Prise en charge des individus séropositifs. in «Le praticien
face au SIDA» S Kernbaum. Flammarion MédecineSciences, 1992.
Au 31/12/1994, 192 pays ont déclaré 1 025 073 cas de
SIDA (11) ce qui représente une augmentation de 20 % par
rapport aux 851 628 cas déclarés au 31/12/1993.
1 - Girard PM, Saimot AG. Classifications, définitions et
histoire naturelle. in « SIDA » PM Girard, Ch Katlama, G
Pialoux, AG Saimot ; Editions Doin ; Paris 1994.
Au 15/12/1995 : un total de 1 291 810 cas de SIDA chez les
adultes et les enfants ont été signalés par 193 pays, soit une
augmentation de 26 % par rapport à l’année 1994 (13).
En tenant compte de la sous-déclaration, des lacunes et des
retards, l’OMS estime à 6 millions le nombre de cas cumulé depuis la fin des années 1970 / début 1980 jusqu’à la fin
1995 (dont 40% d’entre eux dénombrés depuis 1993 dans
les pays où l’épidémie est plus récente : Asie et Amérique
Latine).
ÉPIDÉMIOLOGIE
Situation mondiale/répartition géographique
1.Généralités (8, 11, 12, 13)
Plus de 90 % des personnes infectées vivent dans les pays
en voie de développement.
L’infection par le VIH a été identifié à la fin des années
1970 ou au début des années 1980. D’abord constatée parmi
les homosexuels, usagers de drogue par voie veineuse, de
nouveaux cas ont été décrits par la suite chez des personnes
transfusées, des enfants de mère infectées et chez des
hommes et des femmes à partenaires multiples.
2. Asie
L’épidémie est particulièrement préoccupante (surtout en
Asie du sud et du sud-est) : le nombre de personnes infectées
par le virus est passé de 1,5 à 2,5 millions en une année. Au
15/12/1995, 28 630 cas de SIDA ont été déclarés (13).
Cette infection par le VIH a été rapportée dans plus de 190
pays.
Répartition géographique des personnes infectées par le virus au 31/12/1995
Dossier 1996, XVII, 2-3
15
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
6. Amériques
2.1. Thaïlande
En Thaïlande, le nombre de personnes séropositives a été
multiplié par 10 en 4 ans et la contamination, surtout présente au début parmi les prostituées et les toxicomanes,
s’étend maintenant à toute la population.
22 135 cas de SIDA ont été déclarés au 22/11/1995.
526 682 cas déclarés au 31/12/1994, 580 129 au 30/06/95,
659 662 au 15/12/1995 (11).
6.1. États-unis
Fin Décembre 1993, il a été déclaré aux USA :
2.2. Inde
- 435 319 cas de SIDA adultes/adolescents dont 267 749
sont décédés,
- 66 209 cas de SIDA enfants dont 3391 sont décédés,
L’Inde connaît une forte progression : les chiffres de séropositifs varient suivant les sources de 3 à 5 millions en
1994. Le virus touche maintenant la population toute entière ; plus d’un million de nouveaux cas sont apparus depuis
1993.
Au 22/11/1995, 2 095 cas de SIDA ont été déclarés.
Au 31/12/1994, 401 789 cas ont été déclarés, et 501 310 cas
au 31/10/1995.
L’augmentation du nombre de cas est d’environ 10 % par an.
L’infection par le VIH est la première cause de mortalité de
l’adulte jeune ; elle reste croissante.
2.3. Chine
La Chine a « recensé » 1 361 cas de personnes infectées et
40 cas de SIDA, des étrangers et des toxicomanes.
L’expansion économique que connaît cet immense pays
devrait conduire à prendre très vite des mesures pour éviter
la diffusion de l’épidémie.
2.4. Japon
Le changement de la classification CDC-OMS (dernière
version : Jan 1993) avec le classement au stade SIDA des
patients ayant un taux de CD4 < 200mm3, qui ont une
tuberculose pulmonaire, une pneumopathie récidivante ou
un cancer du col invasif a entraîné une augmentation importante du nombre de cas de SIDA déclarés (103 500 en 1993
soit + 54 %).
Au Japon, le nombre de personnes infectées est faible :
3075 dont 1062 cas de SIDA déclarés au 31/10/95.
Depuis 1992, le risque principal de contamination chez la
femme n’est plus la toxicomanie mais les contacts hétérosexuels.
3. Afrique
L’incidence chez les homosexuels reste élevée et il semble
exister encore (ou à nouveau) des comportements à risque
notamment parmi les plus jeunes.
L’Afrique est le continent le plus touché : 10 millions de
personnes infectées dont plus de la moitié sont des femmes.
Les prévisions pour les années 2010 et 2020 sont inquiétantes quant à la diminution de la population et à l’augmentation du nombre d’orphelins.
L’approche faite par Rosenberg (9) suggère que l’infection
par le VIH peut être considérée comme endémique parmi
une cohorte de jeunes adultes.
442 735 cas de SIDA ont été déclarés au 15/12/1995 (13).
6.2. Brésil
71 111 cas notifiés au 02/09/1995.
4. Océanie
6.3. Mexique
5735 cas déclarés au 31/12/1994 ; 6680 au 15/12/1995 (13).
26 660 cas notifiés au 30/06/1995.
5. Australie
7. Europe (3, 4)
Plus de 25 000 personnes seraient infectées par le virus et
5883 cas de SIDA ont été déclarés au 15/12/1995.
7.1. Généralités
Comme en Amérique du Nord et en Australie, les nouvelles
contaminations concernent surtout les jeunes (3/4 des nouveaux infectés ont moins de 25 ans).
Dossier 1996, XVII, 2-3
16
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
<1988
1988
1989
1990
1991
1992
1993*
1994*
1995*
14 225
10 852
14416
17 407
19 058
20 848
22 797
26 167
25 638
30 000
25 000
20 000
15 000
10 000
5 000
0
1988
1989
1990
1991
1992
1993*
1994*
1995*
Tableau I : Région Europe OMS : nombre de cas de SIDA déclarés par année de diagnostic (4)
Parmi les 154 866 cas chez les adultes/adolescents au 31/12/1995, 83,5 % sont de sexe masculin.
* cas redressés pour les délais de déclaration
Chez la femme, plus de 60 % des contaminations surviennent avant l’âge de 20 ans.
La transmission hétérosexuelle prend de plus en plus d’importance surtout dans les grands centres urbains en raison
de la toxicomanie et de la prostitution.
La surveillance du SIDA en Europe est menée par 44 pays
de la région Europe de l’OMS. Une institution par pays est
reconnue et chargée de fournir les données (cependant, il
existe une grande variation dans les délais de déclaration en
fonction des pays).
C’est la première fois que le nombre de cas diagnostiqués
au cours d’une année est inférieur à celui de l’année précédente. Cette diminution reflète probablement une stabilisation de l’épidémie dans plusieurs pays d’Europe occidentale mais doit être interprétée avec prudence (changement de
la définition du SIDA en 1993 et traitement de l’infection par
le VIH avant le stade SIDA).
Cette stabilisation n’est « ni surprenante ni rassurante ».
Elle indique seulement que la vigilance doit faire face à un
nouveau risque : celui d’une démobilisation (2)
7.3. Modes de transmission
7.2. Statistiques (Tableaux I, II et III)
Les modes de transmission varient d’un pays à l’autre.
Actuellement, le groupe des utilisateurs de drogues injectables (UDI) représente la plus grande part des cas diagnostiqués : 43 % des cas adultes/adolescents en 1995 (4).
L’évolution des modes de transmission s’accompagne
d’une augmentation de cas diagnostiqués chez les femmes :
11 % en 1986 à 20 % en 1995 (4).
Au 31/12/1995, 160 982 cas de SIDA dont 154 866
adultes/adolescents et 6 060 cas pédiatriques (56 cas sont non
classés à cause de données manquantes).
Trois pays - la France, l’Espagne et l’Italie - ont déclarés
chacun plus de 30 000 cas. L’Espagne est le pays avec le
plus fort taux d’incidence depuis 1990. Quatre pays l’Espagne, l’Italie, la France et la Suisse - représentent 75 %
des cas diagnostiqués en 1994 alors qu’ils constituent seulement 19 % de la population de la région Europe de l’OMS.
Dans la plupart des pays, la grande majorité des enfants ont
été infectés par voie materno-fœtale. Actuellement, les cas
pédiatriques semblent se stabiliser (du fait de la mise en
place du protocole pour la prévention de la transmission).
Cependant, l’épidémie pédiatrique est aussi dominée dans
la région Europe de l’OMS par l’épidémie nosocomiale
Roumaine détectée en 1989 et en Russie avec une amplitude moindre.
Cependant, les cas de SIDA déclarés une année donnée
peuvent avoir été diagnostiqués les années précédentes. De
ce fait, le nombre de cas par année de diagnostic redressé,
pour tenir compte des délais de déclaration, semble mieux
adapté pour étudier les tendances de l’épidémie.
Le nombre total de cas diagnostiqués jusqu’au 31/12/1995
est ainsi estimé à 171 811 : 165 481 adultes/adolescents et
6 269 cas pédiatriques (plus les cas non classés).
Une augmentation d’environ 5 % par an jusqu’en 1998 est
prévue. L’augmentation est surtout attendue dans le groupe
des hétérosexuels ; une stabilisation (et peut-être une diminution ?) de l’incidence est prévue dans plusieurs pays du
nord de l’Europe (Allemagne, Belgique, Danemark, PaysBas et Suisse).
Le nombre de cas diagnostiqués en 1995 est estimé à
25638, soit une diminution de 2 % par rapport aux 26 167
cas diagnostiqués en 1994.
Dossier 1996, XVII, 2-3
17
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
8. Situation en France au 30/09/1995 (1)
Tableau I : Cas de sida adultes/adolescents** par groupe
de transmission au 31 /12 /1995 (région Europe OMS) (4)
Homo-bisexuel homme
60 383
36,5 %
Toxicomanes (UDI)
65 192
39,4 %
Homo-bisexuel et UDI
2 509
1,5 %
Hémophiles, troubles de
la coagulation
3 025
1,8 %
Transfusés
3 187
1,9 %
Hétérosexuels
22 536
13,6 %
Infections nosocomiales*
6
0%
Autres - Inconnu
8 643
5,2 %
Total**
165 481
100 %
Tableaux IV et V
Depuis le début de l’épidémie, 39 755 cas de SIDA ont été
déclarés (39 130 adultes et 625 enfants). Le taux de décès
est de 61,4 %.
Tous les cas ne sont pas déclarés, et il existe un délai entre
le diagnostic et la déclaration de la maladie ou entre le
décès et sa notification.
C’est donc un chiffre estimé qui donne le nombre total de
cas de SIDA entre 45 000 et 50 000 et le nombre total de
décès entre 29 000 et 32 000.
Le nombre de personnes vivantes atteintes de SIDA est estimé
entre 16 500 et 18 000.
Pour l’année 1995, le nombre de nouveaux cas de SIDA est
estimé à 6 000 dont :
- 38 % d’homo/bisexuels,
- 26 % d’usagers de drogue,
- 18 % de contamination hétérosexuelle.
Le nombre de nouveaux cas se stabilise entre 6000 et 6500
depuis 1993.
Tableau II : Cas de sida pédiatriques** par groupe de
transmission au 31/12/1995 (4)
Transmission mère-enfant
2 522
40,2 %
Hémophiles
195
3,1 %
Transfusés
945
15,1 %
Infections nosocomiales*
1 381
22,0 %
Autres - Inconnu
1 226
19,6 %
Total**
6 269
100 %
L’épidémie en France est dans une phase en plateau.
Cependant, la prudence est recommandée quant à l’interprétation des chiffres (bithérapies plus efficaces retardant la phase
SIDA, cas diagnostiqués plus tôt avec les nouvelles classifications de 1987 et 1993).
Cette stabilisation s’observe chez les homo-bisexuels et
toxicomanes, mais pas chez les hétérosexuels dont le taux
de progression a été de + 11 % entre 1993 et 1994.
* patients accidentellement infectés dans des établissements
de soins, par du sang, des médicaments dérivés du sang et
l’emploi de matériel médicochirurgical contaminé
**Cas redressés
Tableau IV : Cas de SIDA déclarés et diagnostiqués par année jusqu’au 31/12/1995 (données provisoires
pour1994 et 1995) (1)
<1987 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994
1995
SIDA déclarés
1 221 1 772 2 162 3 728 4 262 4 691 5 103 5 558 5 789 5 469
SIDA diagnostiqués
2 215 2 246 3 048 3 793 4 299 4 605 5 104 5 383 5 599* 5 219*
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
Dossier 1996, XVII, 2-3
<1987
1987
1988
1989
1990
1991
18
1992
1993
1994
1995
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Tableau V : Répartition des cas de SIDA (cumulés) par
groupe de transmission au 31/12/1995 (1)
Homo-bisexuel masculin
18 404
46,3 %
Toxicomane
9 392
23,6 %
Homo-bisexuel + UDI
526
1,3 %
Transfusés (dont 82 enfants)
1 642
Hémophiles, troubles de la
coagulation (dont 47 enfants)
514
Ces chiffres permettent d’obtenir des estimations de l’incidence cumulée, de la prévalence, des prévisions à court et
moyen terme des cas de SIDA :
1994
1995
1996
1997
1998
Homosexuels
8594
8602
8535
8410
8246
4,1 %
UDI
11258 11959 12667 13386 14103
1,3 %
Hétérosexuels 4301
4878
5424
5926
6375
Autres adultes 3251
3675
4112
4549
4966
Contamination Hétérosexuelle 5 499
13,8 %
Autre (dont 10 enfants et 12
contaminations professionnelles) 3 292
8,3 %
Transmission materno-foetale
486
1,2 %
Total (adultes + enfants)
39 755
100 %
Total Europe
27424 29133 30753 32284 33711
Dont France
6675
6922
7127
7294
7249
Hypothèse a été faite que l’incidence annuelle du VIH à
partir de 1994 est restée égale à celle estimée pour 1993 (3).
Une augmentation d’environ 5 % par an est prévue jusqu’en
1998, surtout attendue dans le groupe des hétérosexuels ;
une stabilisation (et peut-être une diminution ?) de l’incidence est prévue dans plusieurs pays du nord de l’Europe
(Allemagne, Belgique, Danemark, Pays-Bas et Suisse).
Les projections effectuées avec ces modèles ont pour inconvénient de présenter un éventail extrêmement large de
valeurs possibles (10).
En France, les estimations données par le groupe de travail
de l’ANRS sont de 110 000 personnes contaminées par le
virus depuis le début de l’épidémie.
Trois régions sont particulièrement touchées : l'Ile-deFrance, la Provence-Alpes-Côted’Azur (PACA) et les
Départements d’Outre-Mer avec une prédominance de l’infection chez les homo/bisexuels en Ile-de-France, chez les
toxicomanes dans la région PACA et chez les hétérosexuels dans les Antilles-Guyane (5).
La situation actuelle est celle d’une extension lente de l’épidémie dans la population hétérosexuelle où le risque de
transmission à partir d’un contact sexuel avec un partenaire
infecté est faible, et le maintien d’un risque élevé pour les
populations déjà les plus touchées (2, 6, 10).
2. Modèle établi en réseau
Le modèle en réseau tient compte des relations entre les
individus d’une population et la diffusion du virus, en étant
aussi proche que possible de la réalité.
Ce modèle permet de comprendre l’extension de l’épidémie
au sein d’une population donnée.
Modélisation de l’épidémie
(intérêt pour une étude prospective)
3. Modèle de simulation
La modélisation permet de représenter de façon simplifiée
une réalité complexe pour mieux la comprendre et agir avec
plus d’efficacité. Différents types de modèles mathématiques peuvent être employés en fonction des objectifs fixés.
Le modèle de simulation utilise les lois de diffusion de l’infection dans une population. La projection dans l’avenir est
faite à partir de l’évolution de l’incidence des cas de SIDA.
Ce modèle intègre les actions de prévention et les pratiques
de soins ce qui lui confère une valeur prospective intéressante.
1. Modèle établi par rétrocalcul
Prévalence de l’infection à VIH en France (10)
Le modèle par rétrocalcul tient compte du délai entre la
primo-infection et la déclaration de la maladie.
Le centre Européen pour la surveillance épidémiologique
du SIDA donne, dans son rapport de fin Décembre 1994,
des prévisions jusqu’en 1998 de l’incidence annuelle du
SIDA pour les adultes / adolescents de la région Europe
OMS (3) (cf Tableau).
L’estimation de la prévalence des personnes infectées par le
VIH en France est obtenue à partir d’un modèle mathématique initialement développé par l’AP-HP et perfectionné
par la Mission SIDA (Direction des Hôpitaux).
Ce modèle reconstitue la progression de l’épidémie dans le
passé et simule son avenir proche. Il suppose que les tendances actuelles demeurent inchangées jusqu’en l’an 2000
(ne tient pas compte des éventuels changements de comportement, de nouvelles thérapeutiques) (Figure 2).
Dossier 1996, XVII, 2-3
19
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Figure 1 : prévalence de l’infection à VIH en France (ANRS : le SIDA en France- État des connaissances en 1994)
La prévalence de l’infection à VIH en France est maximale vers 1993 avec une estimation aux environs de 112 000 personnes infectées (cf courbe) (10).
La prévalence des cas de SIDA serait maximum vers l’an 2000 avec plus de 19 000 cas.
Figure 2 : pic d’incidence (ANRS : le SIDA en France- État des connaissances en 1994)
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Pic d’incidence
Le pic d’incidence de l’infection par le VIH en France est
maximum en 1985 avec près de 19 000 personnes correspondant cette année-là à une prévalence de 56 000 personnes infectées par le virus (Figure 2).
1 - RNSP (Réseau National de Santé Publique).
Surveillance du SIDA en France (situation au 31 décembre
1995). BEH (Bulletin épidémiologique hebdomadaire)
1996 ; 10, 5 mars.
2 - Brunet JB, De Vincenzi I. Epidemiologie et prévention
in « Le SIDA. Synthèse des données récentes ». Berche P,
Boitard C, Levy Y. John Libbey Eurotext ; HS n°1 Avril
1996.
Ce modèle a fourni des données concordantes avec la réalité en ce qui concerne la première décennie.
Par contre, les prévisions de l’évolution pour les années à
venir sont susceptibles de varier en fonction des modifications des comportements de prévention et surtout avec l’efficacité des nouvelles thérapeutiques (10).
Dossier 1996, XVII, 2-3
3 - Centre Européen pour la surveillance épidémiologique
du SIDA. Surveillance du SIDA en Europe. Rapport
Trimestriel n°44, 31 Décembre 1994.
20
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
4 - Centre Européen pour la surveillance épidémiologique
du SIDA. Surveillance du VIH/SIDA en Europe : 4e rapport trimestriel n° 48, 31 décembre 1995.
9 - Rosenberg PS. Scope of the aids epidemic in the united
states. Science 1995 ; 270 : 1372-5.
10 - Souteyrand Y. Prospective sida 2010. Le sida en
France, état des connaissances en 1994. A.N.R.S (agence
nationale de recherches sur le sida).
5 - Comité Paritaire Médicament INSERM/SNIP. «
Expertise collective ». SIDA maladies associées. Piste pour
de nouveaux médicaments. Les éditions INSERM. 1996
11 -. Weekly epidemiological record / relevé épidémiologique hebdomadaire. Données au 31 décembre 1994.
Organisation mondiale de la santé. Genève. 1995, n°2 : 5-8.
6 - La Tribonniere (DE) X. Xe conférence internationale sur
le SIDA : épidémiologie. Lett Infect 1994 ; X (16) : 522-5.
12 - Weekly epidemiological record / relevé épidémiologique hebdomadaire. Données au 30 juin 1995.
Organisation mondiale de la santé, Genève. 1995, n°27 :
193-6.
7 - Lot F. Epidémiologie de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine en France. Rev Prat 1995 ; 45 :
683-9.
8 - Redeker S. Épidémiologie ; 2nd national conférence on
human retroviruses and related infections. Lett Infect 1995
; X (6) : 242.
Dossier 1996, XVII, 2-3
13 - Weekly epidemiological record / relevé épidémiologique hebdomadaire. Données au 15 décembre 1995.
Organisation mondiale de la santé. Genève. 1995, n°50 :
353-5.
21
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Approches thérapeutiques
Les cibles virales
2. Non nucléosidiques
Résumé
- Névirapine (BIRG587) / VIRAMUNE®
- Délavirdine (U-90 152 S) / RESCRIPTOR®
- Atévirdine (U-87201E)
- Loviride (R-89439)
- L697-661*
- L-743,726 (DMP-266)
Inhibiteurs de l’intégrase
Inhibiteurs de la transcription
- Anti TAT / anti REV
- Nucléoside anti-sens : GEM 91
- Inactivation ribosomale : GLQ223
Inhibiteurs de l’assemblage
MÉDICAMENTS ANTIRÉTROVIRAUX
1. Inhibiteurs de protéases
Les médicaments antirétroviraux peuvent être classés en
fonction de la cible virale sur laquelle ils agissent.
- Saquinavir ( RO.31-8959 ) / INVIRASE® - ATU 1995
- Indinavir (MK639) / CRIXIVAN® - ATU 1996
Inhibition de l’attachement = CD4 soluble,
immuno-adhésines : CD4-IgG, CD4-PE 40*
- Ritonavir (ABT - 538) / NORVIR® - ATU 1996
- Nelfinavir (AG-1343) / VIRACEPT®*
Inhibition de la reverse transcriptase (RT)
- VX-478*
1. Analogues nucléosidiques
- 141 W 90*
- AZT / zidovudine / RETROVIR® AMM 1987
2. Inhibiteurs de glycosidases*
- ddI / didanosine / VIDEX® - AMM 1992
* non traités dans Dossier
- ddC / zalcitabine / HIVID® - AMM 1994
- d4T / stavudine / ZERIT® - ATU 1995
- 3TC / lamivudine / EPIVIR® - ATU 1995
Dossier 1996, XVII, 2-3
27
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
CIBLES VIRALES (approches thérapeutiques)
Malheureusement, en clinique ,il génère la formation d’anticorps anti-exotoxine. Il ne fait apparaître aucune amélioration des marqueurs immunologiques et virologiques in
vivo et s’accompagne d’une élévation transitoire rapide des
aminotransférases hépatiques.
Du fait de la complexité du cycle de réplication du virus
VIH, plusieurs cibles d’attaque thérapeutique ont été envisagées (Schémas page 19 et 20).
Fixation du virus à la surface de sa cellule cible
2.3. Polysaccharides sulfatés
1. Données virologiques
2.4. Anticorps neutralisants
La première étape du cycle consiste en la fixation du virus
à la surface des cellules cibles, lymphocyte T4 et monocyte entre autres. Il s’établit une liaison entre la glycoprotéine
gp 120 de l’enveloppe du virus et des récepteurs au niveau
de cellules de l’hôte, dont la glycoprotéine CD4 sur les lymphocytes «helper» T4.
Cette réaction est impliquée dans la formation de syncytia
et contribue de façon notable à la diffusion du virus de cellule à cellule.
Transformation de l’ARN génomique en ADN viral
1. Données virologiques
Une fois présent dans la cellule hôte, le virus transforme
son ARN génomique en un hybride ARN-ADN, puis en
ADN double brin, grâce à une DNA-polymérase virale, la
transcriptase inverse (Figure ).
2. Répercussions thérapeutiques :
inhibiteurs de la fusion
La transcriptase inverse est un hétérodimère comportant 2
sous-unités de PM 51 000 (p51) et 66 000 (p66). L’unité
p66 se différencie de l’unité p51 par la présence d’un
domaine RNase.
2.1. CD4 recombinant
Une molécule de CD4 recombinant soluble, rs-CD4, a été
conçue pour servir de leurre au virus. Une molécule de CD4
recombinant à durée de vie plus longue, sous forme d’immuno-adhésine (rCD4-Ig) a ensuite été mise au point. Ces
molécules sont actives in vitro, y compris sur la formation
de syncytia.
Elle présente un site polymérasique au niveau des acides
aminés 110, 185 et 186. Elle est assez instable, relativement
non spécifique et fait des erreurs.
2. Répercussions thérapeutiques :
inhibiteurs de la transcriptase inverse
Les essais cliniques menés avec ces molécules n’ont pas
montré d’impact sur les marqueurs viraux étudiés, même en
association avec la zidovudine. Il s’avère que l’efficacité
initialement décrite est moindre sur les isolats viraux de
patients. Une récente étude utilisant de très fortes doses de
rs-CD4 chez 3 patients fait apparaître que l’effet inhibiteur
observé sur la virémie VIH-1 plasmatique est associé à la
valeur de l’ID 90-95 et non pas celle de l’ID 50 ; dans cette
optique, le CD4 soluble recombinant pourrait avoir un intérêt thérapeutique à ces fortes doses, administrées très précocement lors d’expositions accidentelles au virus.
La transcriptase inverse est la cible du premier groupe de
médicaments développés et actuellement disponibles :
- les analogues didéoxynucléosidiques dont le chef de file
est la zidovudine,
- les molécules non nucléosidiques, dont le développement
est assez avancé.
2.1. Les nucléosides
Préalablement activés en dérivés 5’-triphosphate par les
enzymes intracellulaires (Figure
), les nucléosides bloquent le site réactif de la transcriptase inverse :
2.2. Complexe sCD4-PE40
La molécule de CD4 est également à l’origine du complexe
sCD4-PE40 dans lequel elle est couplée à un fragment
d’exotoxine A de Pseudomonas aeruginosa, dont il est
espéré un effet virucide. Ce complexe est un puissant inhibiteur de la propagation de VIH-1 en culture cellulaire in
vitro. Il est sans toxicité majeure pour les cellules non infectées.
Dossier 1996, XVII, 2-3
- par inhibition compétitive avec leurs homologues naturels,
- en raison de l’absence d’une extrémité OH en 3’ ce qui
induit le blocage de l’élongation de la chaîne d’ADN.
Les profils d’activité des nucléosides sont ainsi dépendants
de la dynamique des enzymes de phosphorylation :
28
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Schéma des sites d’action des antirétroviraux
Cycle de réplication du VIH
Médicaments actifs in vivo et/ou in vitro (Arcat-sida 1992)
Dossier 1996, XVII, 2-3
29
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Transcriptase inverse (d’après Science 1992 ; 256 : 1787) (11)
Organisation du génome VIH-1 (15)
Dossier 1996, XVII, 2-3
30
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
- la zidovudine et la stavudine sont phosphorylés par la thymidine kinase, enzyme de phase S ;
Transcription de l’ADN viral en ARN messager
et synthèse des protéines précurseurs virales
- la didanosine, la zalcitabine et la lamivudine sont phosphorylés par la 5’nucléotidase et la déoxycytidine kinase à
activité constante durant toutes les phases du cycle cellulaire.
1. Données virologiques
L’ADN viral intégré dans le génome cellulaire est transcrit
par les polymérases cellulaires en ARN messager et traduit
par les acteurs cellulaires en précurseurs des protéines virales.
Le gène tat code pour la protéine tat qui est essentielle pour
l’expression génétique virale future et dont le blocage
induit la production de virions non-infectants.
Leurs toxicités sont liées pour une part importante aux
interférences avec le fonctionnement des cellules de l’organisme-hôte :
- induction par la zidovudine d’une réduction du taux de
thymidine-triphosphate nécessaire à la production de cellules progénitrices de la lignée rouge ;
- inhibition, notamment par la zalcitabine, de la polymérase
nucléaire avec déplétion de l’ADN mitochondrial liée à la
genèse de neuropathies périphériques sévères.
2. Répercussions thérapeutiques :
inhibiteurs de la transcription
2.1. Inhibiteurs de TAT
Les mutations virales observées tant in vitro que sur des isolats viraux de patients sont distribuées sur toute la surface
du site de fixation de l’ARN et pourraient induire une gêne
au positionnement du nucléoside triphosphate et ainsi
réduire son efficacité. Une mutation au niveau du codon
184, très proche du site catalytique de l’enzyme, est impliquée dans la résistance observée avec plusieurs des nucléosides antiviraux.
Le premier agent antagoniste de tat in vitro et étudié en clinique, le Ro 24-7429, de structure chimique voisine des
benzodiazépines, n’est plus en développement. Aucune
action significative antirétrovirale n’a pu être démontrée in
vivo.
2.2. Les molécules non nucléosidiques
2.3. Oligonucléides anti-sens
Les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques ne possèdent entre eux aucune parenté structurale
mais ont le même mécanisme d’action supposé. Après fixation sur la transcriptase inverse au niveau d’une poche
hydrophobe, proche du site catalytique, ils perturberaient la
mobilité du site polymérasique et par là même, l’activité de
l’enzyme.
Issu de la transcription, l’ARN messager peut être la cible
d’oligonucléotides anti-sens, complémentaires dans leur
structure d’un segment d’acide nucléique viral sur lequel ils
peuvent se fixer, bloquant de ce fait la production des
ARNm et donc des protéines nécessaires à la viabilité du virus.
Ils ont un profil antirétroviral similaire : efficacité sur le
virus VIH-1 à une concentration nanomolaire, aucune
action notable sur le virus VIH-2 ni sur les polymérases cellulaires humaines, émergence rapide de résistance, croisée
de plus entre molécules.
Le GEM 91, « gène expression modulator 91 », est un 25mer oligodéoxynucléoside phosphorothioate capable de se
lier au site d’initiation de gag-ARNm qui est indispensable
pour la création des protéines internes du virus ; une perturbation de la transcription à ce niveau induit la production
de virus à enveloppe déficiente.
Une autre cible en amont de la transcription s’offre au GEM
91 au niveau de l’ARN génomique viral à son entrée dans
la cellule de l’hôte ; l’hybridation ARN-GEM 91 peut bloquer l’étape de transcription inverse ou détruire l’ARN par
activation de RNase H.
2.2. Inhibiteurs de REV
* GEM 91
Des mutations portant sur la composition de la poche
hydrophobe créent une modification de sa conformation et
perturbent la fixation des inhibiteurs sur leur cible.
Intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire
* GLQ223
Autre inhibiteur de la transcription, le GLQ223, préparation
purifiée de trichosanthine, agit par inactivation des ribosomes. Son activité anti-VIH-1 in vitro se manifeste par une
réduction importante des protéines virales dans des lymphocytes T infectés de façon aiguë et des macrophages
infectés de façon chronique.
L’intégration de l’ADN viral dans l’ADN cellulaire est
assurée par une intégrase du VIH, ou endonucléase, cible
potentielle qui fait l’objet de nombreux travaux de
recherche.
Dossier 1996, XVII, 2-3
31
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Après 2 études cliniques de phase I qui ont fait apparaître
une évolution intéressante des marqueurs, une étude de
phase II est actuellement engagée.
1 - Acosta EP, Fletcher CV. Agents for treating human
immunodeficiency virus infection. Am J Hosp Pharm 1994 ;
51 : 2251-67.
2.4. Interféron
2 - Balzarini J. Metabolism and mechanism of antiretroviral action of purine and pyrimidine derivatives. Pharm
World Sci 1994 ; 16 : 113-26.
Assemblage des nouveaux virus
1. Données virologiques
3 - Brun-Vezinet F. Résistance aux antirétroviraux. ANRS
Information 1995 ; 16 : 30-5.
La protéase virale transforme les précurseurs protéiques en
protéines fonctionnelles, et notamment elle scinde l’élément gag-pol en protéines de structure : matrice, capside et
nucléocapside et enzymes majeurs : protéase, transcriptase
inverse, endonucléase et intégrase (Figure ).
La protéase est un homodimère - 2 sous-unités de 99 a.a. dont la structure tertiaire montre un site catalytique composé de 2 résidus aspartiques provenant chacun d’une sousunité. L’action catalytique observée est semblable à celle de
la rénine humaine, autre protéine aspartique.
4 - Connell EV, Hsu MC, Richman DD. Combinative interactions of a Human Immunodeficiency Virus Tat
Antagonist with HIV reverse transcriptase inhibitors and an
HIV protease inhibitor. Antimicrob Agents Chemother
1994 ; 38 : 348-52.
5 - Connolly KJ, Hammer SM. Antiretroviral therapy :
reverse transcriptase inhibition. Antimicrob Agents
Chemother 1992 ; 36 : 245-54.
6 - Darke PL, Huff JR. HIV Protease as an inhibitor target
for the treatment of AIDS. Adv in Pharmacol 1994 ; 25 :
399-454.
2. Répercussions thérapeutiques :
inhibiteurs de protéase et de glycosylases
7 - Davey RT Jr, Boenning CM, Herpin BR et al. Use of
recombinant soluble CD4 Pseudomonas exotoxin, a novel
immunotoxin, for treatment of persons infected with HIV. J
Inf Dis 1994 ; 170 : 1180-8.
2.1. Inhibiteurs de protéase
8 - Hirsch M, D’Aquilar RT. Therapy for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1686-95.
Plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH sont actuellement en développement.
Ils comprennent des molécules peptidomimétiques (saquinavir ou Ro-31-81959, indinavir ou MK639) et des composés dits « C2 symétriques » (ritonavir ou ABT 538), conçus
avec une conformation stéréochimique qui s’adapte au site
actif de l’enzyme pour un blocage efficace. Leur action
anti-VIH résulte de la production de particules virales
immatures au potentiel de réplication très affaibli.
Les mutations concernant la protéase et conférant une capacité de résistance virale touchent les 3 zones variables de
l’enzyme dites « en drapeau », préférentiellement au niveau
de l’acide aminé valine (positions 82 et 182) pour ritonavir
et indinavir lais pur saquinavir..
9 - Johnston MI, Hoth DF. Present status and future prospects for HIV therapies. Science 1993 ; 260 : 1286-93.
10 - Kahn JO, Gorelick KJ, Gatti G et al. Safety, activity
and pharmacokinetics of GLQ223 in patients with AIDS
and AIDS-related complex. Antimicrob Agents Chemother
1994 ; 38 : 260-7.
11 - Kohlstaedt LA, Wang J, Friedman JM et al. Cristal
structure at 3,5 resolution of HIV-1 reverse transcriptase
complexed with an inhibitor. Science 1992 ; 256 : 1783-90.
12 - Lederman MM. Host-directed and immune-base therapies for human immunodeficiency virus infection. Ann
Intern Med 1995 ; 122 : 218-22.
13 - Meng TC, Fischl MA, Cheeseman SH et al.
Combination therapy with recombinant human soluble
CD4-Immunoglobulin G and zidovudine in patients with
HIV infection : a phase I study. J Acquir Immune Defic
Syndr Hum Retrovirol 1995 ; 8 : 152-60.
2.2. Inhibiteurs de glycosylases
La glycosylation intensive, qui se produit sur plusieurs des
constituants viraux avant leur assemblage et la sortie de la
cellule infectée, peut également constituer un point d’impact thérapeutique avec des molécules inhibitrices qui
devront toutefois être virospécifiques.
Dossier 1996, XVII, 2-3
14 - Moore JP, McKeating JA, Huang YX et al. Virions of
primary human immunodeficiency virus type 1 isolates
resistant to soluble CD4 (S CD4) neutralization differ in S
CD4 binding and glycoprotein gp 120 retention from S
CD4 - sensitive isolates. J Virol 1992 ; 66 : 235-43.
32
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
15 - Robins T, Plattner J. HIV protease inhibitors : their
anti-HIV activity and potential role in treatment. J Acquir
Immune Defic Syndr 1993 ; 6 : 162-70.
21 - Smith DH, Byrn RA, Marsters SA et al. Blocking of
HIV-1 infectivity by a soluble, secreted form of the CD4
Antigen. Science 1987 ; 228 : 1704-7.
16 - Saimot AG, Michon C, Girard PM. Thérapeutique antirétrovirale. in : SIDA. Girard PM. et coll. Eds Doin Paris
1994 pp 237-253.
22 - Somadossi JP. Nucleoside analogs : Similarities and
differences. Cl Inf Dis 1993 ; 16 (suppl 1) : S7-S15.
23 - Spence RA, Kati WM, Anderson KS, Johnson KA.
Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by
nonnucleoside inhibitors. Science 1995 ; 267 : 988-93.
17 - Sandstrom E, Oberg B. Antiviral therapy in Human
immunodeficiency virus infections. Current status. Drugs
1993 ; 45 : 488-508 (Part I) - 637-653 (Part II).
24 - Tantillo C, Ding J, Jacobo-Molina A et al. Locations of
anti-AIDS drug binding sites and resistance mutations in
the three-dimensional structure of HIV-1 reverse transcriptase. Implications for mechanisms of drug inhibition and
resistance. J Mol Biol 1994 ; 243 : 369-87.
18 - Schacker T, Coombs RW, Collier AC et al. The effects
of high-dose recombinant soluble CD4 on human immunodeficiency virus type 1 viremia. J Inf Dis 1994 ; 169 : 37-40.
19 - Schacker T, Collier AC, Coombs RW et al. Phase I
study of high-dose, intravenous rs CD4 in subjects with
advanced HIV-1 infection. J Acquir Immun Defic Syndr
Hum Retrovirol 1995 ; 8 : 145-52.
25 - Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S. Clinical and basic
advances in the antiretroviral therapy of human immunodeficiency virus infection. Am J Med 1989 ; 87 : 191.
20 - Simpson DM, Tagliati M. Nucleoside analogue-associated peripheral neuropathy in human immunodeficiency
virus infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum
Retrovirol 1995 ; 9 : 153-61.
Dossier 1996, XVII, 2-3
33
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Efficacité thérapeutique
Essais cliniques
Jusqu’à une période récente, le moyen le plus sûr de s'assurer de l'efficacité d'un médicament dans le traitement des
patients infectés par le VIH a été le jugement clinique, en
utilisant les principaux 3 critères de jugement suivants :
Si la clinique et le taux de CD4 restent encore des paramètres principaux pour évaluer l’évolution des patients traités, les autres marqueurs de substitution - b2 microglobulinémie, néoptérine, antigénémie p24 - utilisés jusqu’ici pour
donner une idée plus juste de l’efficacité d’un traitement
deviendraient moins utiles (ou inutiles? ou déconseillés ?),
à l’exception de l’antigénémie p24 pendant la période de
primo-infection (2).
La mesure de la charge virale semble actuellement la
meilleure approche pour évaluer la réplication du VIH dans
l’organisme, pour suivre l’évolution de la maladie, et aider
à la prise de décision thérapeutique.
Cependant, la connaissance de la signification de ce paramètre n’est encore qu’imparfaite (11).
Elle pourrait être complétée par d’autres méthodes, comme
la mesure de l’ADN viral cellulaire.
- la mortalité,
- l'apparition d'infections opportunistes,
- la progression de la maladie.
Cependant, le temps pris pour atteindre ces critères de jugement peut être considérable, notamment chez les patients
asymptomatiques.
De plus, certains de ces critères sont maintenant difficiles à
évaluer en raison de l’efficacité des traitements prophylactiques des infections opportunistes et de traitements mieux
adaptés.
La durée des essais n’est plus assez longue pour évaluer la
progression vers la maladie chez les patients asymptomatiques ou permettre une éventuelle différence en terme de
survie, si ce n’est avec les antiprotéases (10).
La difficulté reste la transposition des données acquises à
l’échelle individuelle (2) et le concept de complémentarité
des données cliniques, biologiques et virologiques est
essentiel.
Les différences de méthodologie des essais majeurs concernant les antirétroviraux ont été quelquefois sources de
confusion en ce qui concerne l’interprétation des résultats.
Il y a notamment une grande hétérogénéité parmi les
patients inclus : naïfs et prétraités auront un pronostic et des
réponses CD4 différentes.
Un autre point difficile à interpréter est l’absence de différence observée entre deux traitements lorsqu’il n’y a pas de
groupe placebo. La question est de savoir si cela ne traduit
pas simplement l’absence d’efficacité chez ces patients qui
sont souvent à un stade évolué de leur maladie (8).
De même, certains facteurs sociaux et économiques sont à
prendre en compte dans l’interprétation des grands essais
faits aux USA et qui sont souvent des références dans les
attitudes thérapeutiques adoptées au niveau international.
En effet, le système de santé en vigueur aux USA ne garantit pas l’accès aux soins pour tous et beaucoup de personnes
infectées par le VIH vivent dans des conditions de vie
proches de la pauvreté. Ils sont parfois dépourvus de toute
couverture en matière d’assurance maladie et recherchent
l’inclusion dans un essai thérapeutique pour pouvoir bénéficier d’un traitement.
De ce fait, des marqueurs de substitution biologiques ont
été utilisés pour essayer d'établir de façon indirecte l'efficacité d'un médicament afin d'en hâter le développement.
Le marqueur de substitution le plus couramment employé
est le taux des lymphocytes CD4 circulants. Néanmoins le
débat reste ouvert quant à la validité de l'usage qui est fait
de ce marqueur.
Certains investigateurs suggèrent que le taux de lymphocytes CD4 est faiblement corrélé avec la progression de la
maladie et la survie (1, 3, 4).
D'autres considèrent au contraire qu'il est positivement corrélé avec la survie (5) et la progression de la maladie (7, 9).
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
L’analyse des résultats des essais cliniques récemment présentés concernant la bi- et la trithérapie a notamment montré l’intérêt de la mesure de la charge virale plasmatique
comme reflet de l’évolution de la maladie.
Dossier 1996, XVII, 2-3
1 - Aboulker JP, Swart AM. Preliminary analysis of the
Concorde trial. Lancet 1993 ; 341: 889-90.
2 - Brun-Vezinet F, Dormont J. Modalités de prescription de
la mesure de la charge virale (ARN VIH plasmatique) chez
les personnes atteintes par le V.I.H et ses conséquences en
matière de suivi et de stratégie thérapeutique. Rapport à la
Direction des Hôpitaux, Janvier 1996.
34
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
3 - Choi S, Lagakos SW, Schooley RT, Volberding PA. CD4
+ lymphocytes are an incomplete surrogate marker for clinical progression in persons with asymptomatic HIV infection
taking zidovudine. Ann Intern Med 1993 ; 118 : 674-80.
7 - Graham NMH, Piantadosi S, Park LP et al. CD4 lymphocyte response to zidovudine as a predictor of AIDS-free
time and survival time. J Acquir Immune Defic Syndr 1993 ;
6 : 1258-66.
4 - Darbyshire JH, Aboulker JP. Didanosine for zidovudine.
Intolerant patients with HIV disease. Lancet 1992 ; 340 :
1346-7.
8 - Joly V, Yéni P. Traitement de l’infection VIH par les
analogues nucléosidiques : actualité. Presse Méd 1995 ; 24 :
103-10.
5 - De Gruttola V, Wulfsohn M, Fisch M et al. Modeling the
relation between survival and CD4 lymphocytes in patients
with AIDS and AIDS related complexe. J Acquir Immune
Defic Syndr 1993 ; 6 : 359-65.
9 - Lagakos SW, Hoth DF. Surrogate markers in AIDS :
Where are we ? Where are we going ? Ann Intern Med
1992 ; 116 : 599-601.
10 - Lange JM. Current HIV clinical trial design issues. J
Acquir Immune Defic Syndr 1995 ; (Suppl 1) : S47-S51.
6 - Dormont J. Prise en charge des personnes atteintes par
le VIH. Ed Flammarion - Médecine Sciences - 1993
Dossier 1996, XVII, 2-3
11 - Yéni P. Intérêt clinique de la mesure de la charge virale plasmatique VIH (VIH-RNA). Bull ANRS 1995 ; 16 : 36-7.
35
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Suivi clinique et marqueurs biologiques
Les examens cliniques et biologiques réalisés lors d’une première consultation servent à identifier l’état du patient. Par la
suite, ils permettent d’évaluer l’état du système immunitaire, l’évolution de la maladie, de débuter en temps utile un traitement antirétroviral (et/ou un traitement préventif des infections opportunistes) et d’évaluer l’efficacité des traitements (4,
14).
PARAMÈTRES CLINIQUES
PARAMÈTRES BIOLOGIQUES
Les critères cliniques de jugement des essais thérapeutiques
font souvent référence au gain de poids et au score de
Karnofsky (tableau ci-dessous)
Jusqu’à la fin 1995, les principaux paramètres pour le
suivi biologique (surtout immuno-virologique) des patients
infectés par le HIV comprenaient (1, 15) :
Indices de performances (échelles de conditions de vie) (6)
Échelle de Karnofsky
Capacité
d’activité
professionelle
ou physique
Capacité
d’activité
domestique
Incapacité
pour les
besoins
élémentaires
Dossier 1996, XVII, 2-3
Echelle de l’OMS
Normale (Intense
sans difficulté)
100 %
Normale
+ gêne modérée
90 %
Normale avec effort
(réduite)
Activité extérieure normale
(sans restriction)
0
80 %
Réduction des efforts
physiques intenses
1
Activité normale
possible (sans aide)
mais efforts et
travail impossibles
70 %
Pas d’activité extérieure
mais activité ambulatoire
(> 50 % des heures de veille)
2
Activité restreinte aux
besoins personnels,
aide occasionnelle
nécessa ire
60 %
Besoins personnels et alitement
> 50 % des heures de veille
3
Activité minime
aide fréquente
50 %
Aide permanente
40 %
Incapacité totale
Alitement fréquent ou constant
4
Alitement fréquent
30 %
Grabataire
20 %
Moribond
10 %
36
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
- Numération, Formule Sanguine, Plaquettes,
Sa mesure semble actuellement la meilleure approche pour
évaluer la réplication du VIH dans l’organisme, pour suivre
l’évolution de l’infection et pour apprécier l’efficacité des
traitements antirétroviraux (7, 9, 12).
- ß2 microglobuline. Valeur normale : 1-2 mg/ml (un taux
de 4 - 5 mg/ml est lié à la progression de la maladie),
- Néoptérine surtout lors de protocoles (taux élevé prédictif
d’une progression vers le SIDA),
1.2. Les trousses
- Antigénémie p24 : élevée au cours de la primo infection
(les jours suivants la contamination), elle se négative pendant la phase de « latence clinique »; cette mesure s’effectue tous les six mois chez les patients asymptomatiques ;
son augmentation, associée à une diminution du taux des
CD4 peut conduire à la mise en œuvre d’un traitement antirétroviral (2),
Cette mesure doit être réalisée par les laboratoires de virologie spécialisés dans le suivi des personnes infectées par le
VIH.
Actuellement, trois firmes commercialisent des tests de
quantification de l’ARN viral plasmatique :
- Quantiplex HIV RNA de CHIRON (technique du DNA
branché),
- Dosage des anticorps anti p24: bas d’emblée ou diminuant
progressivement pendant l’évolution de la maladie,
- Nasba QR System d’ORGANON TEKNIKA (technique
Nucleic Acid Sequenced Based Amplification
ou
amplification isotherme de l’ARN),
- Typage lymphocytaire avec le nombre absolu de CD4 et
CD8 , leur pourcentage et le rapport CD4/CD8 normalement compris entre 1 et 2. Le taux des CD4 est un marqueur
pronostique de l’infection à VIH et sert de déterminant à la
mise en route d’un traitement antirétroviral,
- Amplicor HIV-1 Monitor de ROCHE DIAGNOSTIC
SYSTEM (basée sur l’ACP : amplification en chaîne par la
polymérase ou PCR des anglo-saxons).
- Des examens plus spécialisés surtout utilisés lors de protocoles : virémie cellulaire et plasmatique, charge virale,
réponse lymphocytaire...
Ces examens sont régulièrement réalisés tous les trois ou
six mois en fonction du taux des CD4 (compris entre 200 et
500 ou supérieur à 500 respectivement), ou tous les mois
pour certains d’entre eux lorsque le taux des CD4 est inférieur à 200/mm3 (4).
Les résultats doivent être rendus en précisant :
- la trousse utilisée,
- la valeur seuil de la technique,
- le nombre de copies ou d’équivalent copies par ml de plasma.
1.3. Expression des résultats
Il est proposé de retenir les 2 valeurs-seuil suivantes (3) :
Depuis Janvier 1996
(rapport des Professeurs Brun-Vezinet - Dormont)
- une charge virale >100 000 copies d’ARN/ml (ou > 5
log) est considérée comme élevée,
Depuis janvier 1996, les examens biologiques et plus particulièrement virologiques - mesure de la charge virale,
recherche de l’apparition d’une résistance - ont pour objectif d’aider à la décision thérapeutique et de guider la stratégie à adopter (2). Il est important de rappeler que ces
mesures concernent surtout les lymphocytes infectés dans
le sang circulant et les particules virales libres plasmatiques
et ne tiennent pas compte de la réplication virale permanente dans les tissus lymphoïdes (5).
- une charge virale < 10 000 copies d’ARN/ml (ou < 4 log)
est considérée comme basse.
L’échelle des valeurs est de 2 à 7 log.
1.4. Conclusion
Seule une variation de 0,5 log est significative et correspond à un nombre de copies multiplié ou divisé par trois.
Le rapport du groupe d’experts présidé par les Professeurs
F. Brun-Vezinet et J.Dormont (3) a redéfini le suivi biologique des personnes infectées par le VIH et précisé les examens devenus inutiles ou redondants.
Cependant, une mesure isolée de la charge virale est insuffisante pour décider de la mise en route d’un traitement
antirétroviral. De plus, compte tenu de la variabilité liée aux
paramètres techniques et cliniques (qui peut être d’un facteur 3 ou 0,5 log entre deux mesures à un mois d’intervalle), il est prudent de confronter toute nouvelle mesure de la
charge virale au taux des CD4 et au contexte clinique.
Les experts proposent d’intégrer la mesure de la charge
virale dans le bilan de surveillance sur la base d’une détermination semestrielle.
1. Mesure de la charge virale
1.1. Définition
La mesure de la charge virale correspond à la quantification
de l’ARN viral plasmatique (nombre de copies d’ARN
plasmatique par ml de plasma).
Dossier 1996, XVII, 2-3
37
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
2. Mesure de la résistance aux antirétroviraux
- Valeur prédictive dans la progression de la maladie (9, 10)
La résistance aux antirétroviraux est associée à l’apparition
de mutations spécifiques au niveau du gène pol codant pour
la transcriptase inverse.
L’évaluation de la résistance aux antirétroviraux nécessite
de déterminer, à partir des études phénotypiques, les
concentrations inhibitrices 50 % et 90 % (CI50 et CI90)
après isolement des virus à partir du plasma ou de cellules,
et mise en culture à plusieurs dilutions, en présence de différentes concentrations d’antiviral.
Délai jusqu’au SIDA
< 4 500
8 ans
4 500 - 13 000
6,5 ans
13 000- 36 300
4,5 ans
> 36 300
2,5 ans
- Valeur prédictive quant au risque de décès (8) :
Pour une charge virale < 5 100 copies, les décès sont respectivement de 0 % et 35 % après 5 et 7 ans contre 33 % à
3 ans lorsque la charge virale est > 34 501 copies.
Les examens sont longs, délicats, peu adaptés à des changements thérapeutiques rapides, et difficiles à interpréter.
De plus, suivre l’évolution de la sensibilité des souches des
patients infectés devient plus complexe lorsque ceux-ci
reçoivent une association d’antirétroviraux (2).
- Valeur prédictive de la valeur de la charge virale chez les
patients en fonction de leur taux de CD4 :
. CD4 > 500/mm3 : risque d’évolution supérieur pour une
valeur de la charge virale > 10 000 copies,
. CD4 < 300 / mm3: risque d’évolution supérieur pour une
valeur de la charge virale > 30 000 copies.
3. Surveillance des patients
asymptomatiques non traités
3.1. Taux de CD4
4. Surveillance des patients
traités par antirétroviraux
- Un taux de CD4 > 500/mm3 associé avec une charge
virale élevée (supérieure à 100 000 copies) va justifier de
rapprocher la surveillance clinique et virologique.
Des données récentes montrent l’intérêt de la mesure de la
charge virale associée au taux des CD4, pour suivre la progression de la maladie et apprécier l’efficacité du traitement
par la zidovudine : la diminution de la charge virale est un
critère de réponse au traitement, son augmentation marque
un échappement thérapeutique.
A l’inverse, l’évolution des taux de ß2-microglobuline par
rapport au taux de base n’apporte pas d’informations significatives sur l’évolution de la maladie et donc sur le bénéfice du traitement utilisé (11).
- Un taux de CD4 < 500/mm3 et une charge virale basse
(inférieure à 10 000 copies) nécessite une surveillance
simple avec un suivi semestriel de la charge virale.
- Un taux de CD4 < 500/mm3 avec une charge virale élevée
(supérieure à 100 000 copies), contrôlée sur un deuxième
prélèvement à un mois d’intervalle, sera un argument pour
la mise en route d’un traitement antirétroviral.
Le groupe d’experts Brun-Vézinet - Dormont propose d’effectuer une et au plus quatre mesures de la charge virale par
an chez un patient traité par des antirétroviraux.
3.2. Charge virale
Des données montrant l’évaluation de la charge virale
comme marqueur pronostique ont été présentées par J.W.
Mellors (8, 10) dans la Multicenter AIDS Cohort Study
(MACS) ; elles concernent 181 patients suivis tous les 6
mois :
Une première mesure est faite au moment de l’instauration
du traitement. Une autre mesure est effectuée trois mois
après l’initiation du traitement afin d’apprécier l’effet antiviral. La fréquence des mesures ultérieures est fonction du
schéma thérapeutique entrepris - bi ou trithérapie - et doit
aussi tenir compte de l’état clinique et du taux des CD4.
- en moyenne pendant 5 ans pour les patients évoluant vers
le SIDA,
Une absence de baisse de la charge virale ou un retour à la
valeur initiale, des signes cliniques associés à un taux faible
des CD4 incitent à changer de traitement. Si la charge virale est le seul critère, il est conseillé de confirmer le résultat
par une deuxième mesure.
- en moyenne pendant 10 ans pour les patients n’évoluant
pas vers le SIDA.
Les résultats sont rapportés ci-dessous :
Dossier 1996, XVII, 2-3
Nombre de copies/ml
à l’inclusion
38
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
6.2. Suivi biologique
Chez les patients en cours de traitement, une mesure de la
charge virale est réalisée et sert de valeur de référence pour
la surveillance thérapeutique ultérieure.
* Pour les patients ayant un taux de CD4 supérieur à
500/mm3
Un bilan - comprenant NFS, plaquettes, typage lymphocytaire, charge virale, recherche d’infection à CMV et des
autres maladies opportunistes - est fait tous les six mois.
5. Situations particulières (3)
5.1. Suivi de la femme enceinte
* Pour les patients ayant un taux de CD4 entre 200 et
500/mm3
Une charge virale élevée est associée à une augmentation
du risque de transmission materno-foetale du VIH (cf
tableau ci-dessous).
Quelle que soit la valeur de la charge virale, un traitement
antirétroviral doit être mis en route afin de réduire le risque
de transmission materno-foetale.
La zidovudine réduit le risque de transmission materno-foetale quel que soit le niveau de la charge virale :
- Il est pratiqué un suivi tous les trois mois si le patient n’est
pas traité par des antirétroviraux (ce qui devrait être exceptionnel).
- En cas de mise en route d’un traitement (bi ou trithérapie),
la charge virale est mesurée à J0 puis deux mois après pour
évaluation.
Taux de transmission mère enfant
(protocole essai ACTG 076) (16)
* Examens devenus inutiles et déconseillés
Charge virale
AZT
Placebo
< 1 000
3,9 %
12,5 %
< 5 000
9,1 %
19,6 %
> 5 000
7,5%
35,4 %
- ß2 microglobuline,
- Antigénémie p24 sauf pendant la primo-infection où elle
conserve sa valeur,
- Anticorps anti-p24, néoptérine, électrophorèse des protéines, dosage des immunoglobulines, immunoélectrophorèse.
5.2. Nouveau-nés et nourrissons (3)
* Conclusion
Lorsque le diagnostic d’infection est établi, il est raisonnable de prévoir trois mesures de la charge virale pendant
la première année (3, 6 et 12 mois) et de continuer par la
suite le même suivi que celui recommandé pour l’adulte.
La mesure de la charge virale plasmatique est à l’heure
actuelle un outil précieux pour sa valeur prédictive. Elle
apporte un éclairage nouveau dans le suivi de la maladie.
Cependant, des études complémentaires sont nécessaires (2,
17) pour permettre de répondre aux nombreuses questions
soulevées par la valeur de la charge virale plasmatique
quant à :
5.3. Période de primo-infection (3)
Dans cette période, il y a primauté de l’antigénémie p24 et
du titre d’anticorps pour établir un diagnostic. La charge
virale est toujours élevée pendant cette période et ne doit pas
servir de référence à une mise sous traitement antirétroviral.
- l’importance d’une forte diminution, sa durée et son interprétation en fonction de la valeur initiale ?
- son influence sur l’évolution clinique et biologique des
patients ?
6. Recommandations du rapport
des Professeurs Brun-Vézinet et Dormont
- son influence sur la décision thérapeutique à prendre ?
- son intérêt dans l’évaluation thérapeutique ?
- son intérêt dans la comparaison de stratégies thérapeutiques ?
Les experts ont émis un certain nombre de recommandations.
- sa corrélation avec les valeurs CD4 ?
6.1. Lors du bilan initial
Récemment, un groupe d’experts américains de
l’International AIDS Society vient de proposer les premières recommandations sur la charge virale aux EtatsUnis. Elles divergent légèrement quant aux valeurs seuils
«élevée» ou «basse» de la charge virale et sur la fréquence
de réalisation des mesures (13).
NFS, plaquettes, transaminases, examens sérologiques
(VIH, hépatites, CMV, typage lymphocytaire) et charge
virale (sauf si vaccination récente ou si infection aiguë évolutive).
Dossier 1996, XVII, 2-3
39
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Les objectifs sont identiques : maintenir une charge virale
la plus basse possible et le plus longtemps possible.
6 - Force G, Coutellier A. Prise en charge des patients séropositifs pour le VIH. in «SIDA et pratique médicale quotidienne». Editions Frison-Roche, Paris, 1994 ; 51-56.
CONCLUSION
7 - Katzenstein TL, Pedersen C, Nielsen C et al.
Longitudinal serum HIV RNA quantification : correlation
to viral phenotype at seroconversion and clinical outcome.
J AIDS 1996 ; 10 : 167-73.
Le suivi biologique des patients atteints du SIDA s’est enrichi récemment de nombreux examens virologiques.
Le plus intéressant actuellement semble être la quantification de l’ARN plasmatique permettant de déterminer la
charge virale.
8 - Mellors JW. Prognostic value of HIV-1 RNA determination in adults. 3rd conference on retroviruses and opportunistic infections. Washington 1996 ; Session 38 : S22.
9 - Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo CR et al.
Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome
after seroconversion. Ann Intern Med 1995 ; 122 : 573-9.
Cette mesure semble être un marqueur sensible, reproductible, le plus rapide à donner une réponse sous traitement
(2) et permet de mettre en évidence un échec thérapeutique
quelle qu’en soit la cause.
10 - Mellors JW, Rinaldo CR, Gupta P et al. Prognosis in
HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 1996 ; 272 : 1167-70.
11 - O’Brien WA, Hartigan PM, Martin D et al. Changes in
plasma HIV-1 RNA and CD4+ lymphocyte counts and the
risk of progression to AIDS. N Engl Med 1996 ; 334 : 426-31.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
12 - Piatak M, Saag MS, Yang LC et al. High levels of HIV1 in plasma during all stages of infection determined by
competitive PCR. Science 1993 ; 259 : 1749-54.
1 - Boyer O, Klatzmann D. Immunologie et physiopathologie de l’infection par le virus HIV. in : Le praticien face au
SIDA. Kernbaum S. 2e édition 1996 ; Médecine -Sciences
Flammarion p14-15.
13 - Saag MS, Holodniy M, Kuritzkes DR et al. HIV viral
load markers in clinical practice. Nature Medecine 1996 ; 2 :
625-9.
14 - Schooley RT. Correlation between viral load measurements and outcome in clinical trials of antiviral drugs. J
AIDS 1995 ; 9 (suppl 2) : S15-S19.
2 - Brun-Vézinet F, Descamps D, Simon F. Diagnostic et
suivi virologiques de l’infection par les VIH. in «Le SIDA.
Synthèse des données récentes». Berche P, Boitard C, Levy
Y. John Libbey Eurotext ; HS n°1 avril 1996 ; 25-31.
15 - Scientific Advisory Committee on Surrogate markers
of HIV. consensus Statement. J AIDS 1995 ; 10 (suppl 2) :
S114-S116.
3 - Brun-Vézinet F, Dormont J. Modalités de prescription
de la mesure de la charge virale (ARN VIH plasmatique)
chez les personnes atteintes par le V.I.H et ses conséquences
en matière de suivi et de stratégie thérapeutique. Rapport à
la Direction des Hôpitaux - Janvier 1996.
16 - Sperling RS, Shapiro DE, Coombs et al. Maternal plasma and the success of zidovudine (ZDV) in the prevention
of mother-child transmission. 3nd conference on retroviruses and opportunistic infections. Washington 1996 ; LB1.
4 - Dormont J. Prise en charge des personnes atteintes par
le VIH. Editions Flammarion - Médecine Sciences - 1993.
17 - Yéni P. Intérêt clinique de la mesure de la charge virale plasmatique VIH (VIH-RNA). ANRS Information 1995 ;
16 : 36-7.
5 - Dormont J, Brun-vézinet F, Yeni P, Aboulker JP. Les
antirétroviraux. in «Le SIDA. Synthèse des données
récentes». Berche P, Boitard C, Levy Y. John Libbey
Eurotext ; HS n°1 avril 1996 ; 127-37.
Dossier 1996, XVII, 2-3
40
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Résistance
RÉSISTANCE VIRALE AUX
INHIBITEURS NUCLÉOSIDIQUES
Résistance à la zidovudine
La résistance à la zidovudine est actuellement la plus documentée.
1. Généralités
La première description de cette résistance à la zidovudine
a été faite par Larder en 1989 (23) sur des souches cliniques
provenant de patients traités depuis plus de 6 mois, avec
dans un tiers des cas (5/15), multiplication par 100 de la CMI.
Ce phénomène a été largement confirmé par la suite. Il a
été démontré que 60 à 75 % des patients à un stade avancé
de la maladie présentent une résistance à la zidovudine, un
an après le début du traitement (12, 34).
Ce pourcentage peut atteindre 90 % chez les malades ayant
moins de 100 lymphocytes CD4/mm3 (21, 32).
INTRODUCTION
Une souche est considérée comme sensible lorsque la CI50
est inférieure à 0,05 mmole, et très résistante lorsque cette
dernière est supérieure à 1 mmole.
La résistance aux antirétroviraux est liée à l’apparition de
mutations entraînant une diminution d’affinité de l’enzyme
virale pour l’inhibiteur.
Des souches de sensibilité différente peuvent coexister chez
le même patient (3, 27, 30).
L’infection à VIH est une infection chronique active.
La réplication virale est très active. La production et la destruction journalière de virus plasmatique sont estimées à un
milliard (6).
Les thérapeutiques actuelles n’inhibent que partiellement la
réplication virale.
La présence de souches virales résistantes a été retrouvée
dans des cas d'infection primaire (1, 7, 11) ; la contamination par des mutants résistants pourrait en être la cause.
Les résistances de haut niveau sont toutes observées chez
les patients symptomatiques.
Ces facteurs, associés à l’extrême variabilité du VIH, favorisent l’émergence de variants génétiques résistants à une
molécule antirétrovirale après une durée plus ou moins
longue de prise médicamenteuse (2).
La transmission materno-foetale d'une souche résistante a
été rapportée (10).
2. Facteurs favorisants
L’évaluation de la sensibilité du VIH se fait in vitro, par des
essais phénotypiques et génotypiques.
Le phénotype de résistance d’un isolat de VIH peut être
évalué dans un système de culture cellulaire grâce à la
détermination de ses CI50 et CI90 (concentration inhibant
respectivement 50 % et 90 % de la multiplication virale)
pour la molécule considérée.
Ces variants résistants possèdent une ou plusieurs mutations au niveau du gène codant pour la protéine cible de
l’antiviral (avec diminution de l’affinité), définissant leur
génotype de résistance (2).
Dossier 1996, XVII, 2-3
2.1. Stade de la maladie
Les patients à un stade évolué de la maladie (SIDA ou ARC
avancé) développent une résistance plus précocément que
les patients à un stade précoce de la maladie.
Un an après le début du traitement, un pourcentage estimé
de 89 % des malades à un stade tardif ont développé une
résistance, contre 31% (TC50 : 16-56) des patients à un
stade précoce de l'infection (31).
41
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
4. Observations cliniques
2.2. Dose administrée
Il existe peu de données concernant la relation entre la dose
administrée et l'émergence de résistances.
Les patients recevant une forte dose de zidovudine ne developpent pas moins de résistance que les patients recevant
une faible dose
Pour certains auteurs, les résistances apparaitraient plus tôt
chez les patients recevant 1200 à 1500 mg de zidovudine
par jour comparativement à ceux en recevant 500 mg (30).
4.1. Résultats de l'essai ACTG 116B/ 117
Récemment, les isolats viraux recueillis chez les patients
qui avaient participé à l'essai ACTG 116B/ 117 ont été analysés. Il s'agit de patients ayant reçu de la zidovudine pendant au moins 4 mois puis de la didanosine chez lesquels
cette modification thérapeutique a ralenti la progression de
l'infection VIH (8, 13).
L'existence d'une résistance à la zidovudine à l'entrée dans
l'étude est associée à une progression clinique rapide et une
survie moindre.
Après prise en compte du taux de CD4 initial, du diagnostic de SIDA à l'entrée dans l'étude, du traitement reçu et de
la présence d'un phénotype SI (Syncytium-Inducing), il a
été montré que le risque de progression clinique chez les
patients présentant une résistance à la zidovudine est hautement significatif ; le risque relatif est de 1,82 (CI 95 % :
1,02 ± 3,260).
De même le risque relatif de décès est de 3 à 5 fois plus
élevé parmi les patients présentant des souches résistantes
que chez les patients infectés par des isolats sensibles.
De plus les patients présentant des souches résistantes et
recevant de la ddI ne tirent pas plus de bénéfice de cette
modification que les patients infectés avec des isolats sensibles.
Cependant, cette étude virologique n'a pas de pouvoir statistique suffisant pour déterminer de façon certaine une différence entre les différents bras de traitement.
2.3. Durée de traitement
Le degré de résistance s'accroît avec la durée du traitement (31).
La CI50 peut être augmentée jusqu'à 100 fois chez les
patients traités pendant plus de 18 mois (34).
Néanmoins, la résistance peut apparaître beaucoup plus précocément, dès 2 mois après le début du traitement (5).
2.4. Évolution clinique et biologique des malade
* Taux de CD4
Il semble qu’il existe une corrélation avec le stade de la
maladie et avec le nombre de CD4/mm3 au début du traitement :
- CD4 < 100/mm3 : 89% ;
- 100 mm3 < CD4 < 40/ mm3 : 41% ;
- CD4 > 400/mm3 : 27 %.
Le déclin du taux des lymphocytes CD4 a été corrélé avec
l'apparition d'une mutation au codon 215 (Thréonine →
Tyrosine) (18).
4.2. Devenir des souches résistantes
* Antigénémie p24
L’existence d’une antigénémie p24 n’est pas significativement corrélée au développement d’une résistance.
Des résultats contradictoires ont été publiés en ce qui
concerne le devenir des souches résistantes après l'arrêt de
la zidovudine. Une réapparition de la sensibilité, pouvant
aller jusqu'à un an après l’arrêt, a été observé (4).
La reprise du traitement par la zidovudine peut entraîner
une réapparition rapide de la résistance (25).
* Progression de la maladie
Dans une cohorte de 74 patients recevant de la zidovudine
depuis 3,75 années, il a été démontré que l'apparition de la
résistance à la zidovudine était corrélée à la progression de
la maladie (26).
Il a été mis en évidence une disparition de la résistance à la
zidovudine et le développement d'une résistance à la ddI
chez des patients ayant reçu de la ddI pendant au moins un
an en remplacement de la zidovudine (40).
3. Mécanisme de résistance
La résistance à la zidovudine est due à des mutations spécifiques dans le gène pol au niveau des codons 41
(Méthionine → Lysine), 67 (Leucine → Asparagine), 70
(Lysine → Arginine), 215 (Thréonine → Tyrosine) et 219
(Lysine → Glycine) (cf Tableau page) (la mutation en position 215 apparaissant comme la plus importante).
Ces mutations conduisent à des substitutions d’acides aminés de la transcriptase inverse (qui peuvent s'accumuler
dans un ordre défini). Il en résulte une multiplication par
100 de la CI50, après plusieurs mois de traitement (15, 22, 23).
Dossier 1996, XVII, 2-3
Au contraire chez quatre patients ayant reçu le même schéma thérapeutique, la résistance à la zidovudine a persisté
avec un suivi de 5 à 22 mois. Un patient a développé à 14
mois un génotype doublement résistant à la zidovudine et à
la didanosine (39).
D'autres auteurs ont également décrit des mutations qui
confèrent une résistance conjointe à la zidovudine et à la
didanosine chez quelques patients traités par cette association
(33, 38).
42
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
4.3. Résistances croisées
Les souches virales qui possèdent ces mutations présentent
une résistance croisée avec la zalcitabine mais pas avec la
zidovudine : une résistance croisée entre la didanosine et la
zalcitabine avec présence de la même mutation sur le codon
74 (Leucine→Valine) et 184 (Méthionine→Valine) a été
mise en évidence et ne permet pas d’envisager l’association
de ces deux antirétroviraux.
Des résistances croisées ont été décrites entre la zidovudine
et d'autres anti-rétroviraux : il s'agit essentiellement des
analogues nucléosidiques, et de la reverse transcriptase
comprenant un groupe 3'-Azido dont AZdU 3'-Azido-2', 3'Didéoxyguanosine (AZG) et 3'-Azido-2', 3'-Didéoxy adénosine (AZA) (23).
Il semble que l’émergence de cette résistance due à la mutation sur le codon 74 ait pour effet de diminuer l’effet de la
mutation 215 (résistance à la zidovudine : Thréonine
→Tyrosine) et permette ainsi une réapparition d'une sensibilité à la zidovudine ; cependant ce phénomène semble
loin d’être constant en pratique clinique (28).
Une résistance de faible niveau, croisée entre zidovudine,
didanosine et zalcitabine a été retrouvée (25).
Il existe également une résistance croisée entre zidovudine
et stavudine (d4T) (24, 34).
Les associations d'agents anti-rétroviraux ont été considérées comme un des moyens d'éviter l'émergence de souches
virales résistantes.
En fait un traitement associant ou alternant zidovudine et
didanosine ne modifie pas l'émergence de souches résistantes à la zidovudine.
Par contre l'apparition de la mutation conférant à la souche
virale la résistance à la didanosine (codon 74 Leu→Val) est
bloquée (16 , 37).
2. Observations cliniques
Au cours de l’essai ACTG 116B/ 117, l’évolution clinique
et les risques majorés de décès avec une résistance de haut
niveau ont pu être corrélés avec l’existence de mutations en
215 et 41. Il a été constaté 41 % de résistance à la zidovudine dont 15% de haut niveau.
De même l'association zidovudine et zalcitabine ne prévient
pas l'apparition de la résistance à la zidovudine mais celle à
la zalcitabine n'apparaît pas (33).
Le bénéfice d'un changement thérapeutique de la zidovudine
pour la didanosine n'est pas corrélé avec l'existence d'une
mutation en 215 et 41 : il pourrait être associé à un autre
marqueur d’évolution clinique comme la charge virale.
5. Conclusion
Résistance à la zalcitabine
Il est possible que la résistance à la zidovudine constitue un
marqueur d'une immuno-dépression profonde représentée
de façon incomplète par le taux de CD4 ou la charge virale.
Il est possible aussi que ces souches résistantes soient des
souches hautement pathogéniques. Ces résultats remettent
en cause l'utilité de la notion de résistance en temps qu'outil de décision thérapeutique.
La résistance à la zalcitabine est principalement associée à
une mutation en position 69 (Thréonine→Aspartate) (2)
mais aussi sur les positions 65 (Lysine →Asparagine), 74
(Leucine→Valine), 184 (Méthionine →Valine) et 215
(Tyrosine→Cystéine), différente de la mutation 215 à la
zidovudine mais favorisée par la préexistence de celle-ci.
Résistance à la stavudine
Résistance à la didanosine (2, 12, 17)
La résistance à la didanosine a été décrite par Saint Clair en
1991 (40) chez cinq patients traités antérieurement par de la
zidovudine.
L’apparition de la résistance à la didanosine se manifeste
après 6 à 12 mois de traitement et coïncide avec une diminution de la sensibilité.
La résistance à la stavudine a été constatée in vitro, due à
des mutations portant sur le codon 75 (Val→Tyr/Thr) et 150
(Ileu→Thr) (cf Tableau page 48).
Cette mutation provoque aussi des résistances croisées avec
la didanosine et la zalcitabine (19) mais antagonise faiblement la résistance due à la mutation en 215 de la zidovudine.
1. Mécanisme de résistance
Les études in vivo montrent des taux plus faibles de réduction de la sensibilté par rapport à ceux obtenus in vitro.
Cette perte de la sensibilité est principalement associée à
des mutations au niveau des codons 74 (Leucine→Valine)
et 184 (Méthionine→Valine) de la transcriptase inverse.
Dossier 1996, XVII, 2-3
43
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Résistance à la lamivudine
Quelle association choisir ?
L’apparition de mutation en pol 184 conférant la résistance
à la lamivudine coïncide avec une augmentation de la charge virale (36).
En terme de résistance, si les associations d’antirétroviraux
apparaissent bénéfiques, elles n’empêchent pas la survenue
de mutants résistants. Cependant les règles qui commandent leur sélection commencent à être mieux connues.
Plusieurs notions importantes doivent être considérées :
ASSOCIATIONS D’ANTIRÉTROVIRAUX
1) La résistance croisée in vitro vis-à-vis de plusieurs molécules antirétrovirales est possible et déconseillée en clinique.
Exemples :
NUCLÉOSIDIQUES ET RÉSISTANCE
- il existe une mutation croisée in vitro entre didanosine et
zalcitabine (sans compter le cumul des toxicités),
Didanosine + zidovudine
- la mutation du codon pol 184 de la résistance à la lamivudine est associée à une résistance croisée à la didanosine et
la zalcitabine.
Une étude (37) portant sur des patients recevant soit une
monothérapie (zidovudine ou didanosine), soit une bithérapie (zidovudine et didanosine) a donné les résultats suivants :
Résistance à la
zidovudine
Résistance à la
didanosine
Zidovudine
(n = 26)
8/26 (31 %)
_
Didanosine
(n = 26)
_
17/26 (65 %)
Zidovudine
+ Didanosine
(n = 24)
10/24 (42 %)
2/24 (8 %)
2) les mutations de résistance peuvent interagir entre elles
positivement ou négativement.
Ainsi au cours des associations zidovudine + didanosine, ou
zidovudine + zalcitabine in vitro, l’émergence des résistances à la zidovudine en pol préviendrait dans une certaine
mesure la sélection des mutations en pol 74 ou en pol 184.
Certaines mutations pourraient supprimer l’effet d’une
mutation vis-à-vis d’un autre antiviral et ainsi resensibiliser
une souche virale résistante ; par exemple, au cours de l’association zidovudine + lamivudine, l’apparition de la mutation en pol 184 semble pouvoir restaurer la sensiblité des
isolats résistants à la zidovudine.
2 patients recevant l'association zidovudine - didanosine ont
développé une résistance aux 2 médicaments, avec apparition de nouvelles mutations au niveau de pol.
Cette association semble sélectionner des variants résistants
à la zidovudine mais restant sensibles à la didanosine.
3) La séquence d’administration successive des antiviraux
doit tenir compte de l’émergence des mutants resistants.
Ainsi, l’association zidovudine + lamivudine ne prévient
pas l’apparition de résistance à la lamivudine ; de plus la
mutation en pol 184 croise avec la résistance à la didanosine et à la zalcitabine, ce qui impliquerait qu’il est probablement préférable de precrire l’association zidovudine + lamivudine, seulement après avoir épuisé les bénéfices d’autres
associations car la sélection de la mutation en pol 184 par la
lamivudine entraverait l’efficacité ultérieure de la didanosine ou de la zalcitabine.
Zalcitabine + zidovudine
Une étude rétrospective (33) de l’évolution de la sensiblité
des isolats de VIH à la zidovudine et à la zalcitabine a été
faite chez des patients inclus dans l’essai ACTG 106 et
ayant reçu la bithérapie pendant au moins 6 mois. Huit
patients sur onze ont présenté des isolats résistants à la zidovudine entre la 24ème et 48ème semaine ; entre la 52ème et la
112ème semaine, les 7 isolats étudiés sont tous résistants à la
zidovudine mais sensibles à la zalcitabine.
RÉSISTANCE VIRALE AUX
INHIBITEURS NON NUCLÉOSIDIQUES
Cf Tableau page
L’association zidovudine-zalcitabine ne retarde pas l’émergence de mutants résistants à la zidovudine mais il n’y a pas
d’émergence de résistance ni de diminution de la sensibilité à la zalcitabine.
Dossier 1996, XVII, 2-3
RÉSISTANCE VIRALE AUX
INHIBITEURS DE PROTEASES (6)
Cf Tableau page
La résistance est observée régulièrement en monothérapie.
44
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
- Une évolution défavorable est-elle prédictible ?
Des fortes doses (tolérées) ainsi que des associations sont
nécessaires d’emblée pour limiter l’apparition de souches
résistantes.
L’essai ACTG 116B / 117 a montré que :
. 41 % des patients présentent une résistance à la zidovudine (dont 15 % de résistance) de haut niveau,
Résistance au saquinavir
. il existe un risque de décés corrélé uniquement avec une
résistance de haut niveau et uniquement s'il y a mutation
en 215 et 41,
Cf Tableau page
La résistance au saquinavir est due à une mutation en position 90.
. le bénéfice du remplacement de la zidovudine par la dida
nosine n'est pas corrélé avec l'existence d'une mutation
en 215 et 41.
En monothérapie, 50% des souches sont résistantes après
un an de traitement.
Faits établis
Il y a réduction des résistances avec des doses élevées.
Les souches résistantes à l’indinavir le sont également avec
le saquinavir mais l’inverse est rarement retrouvé in vivo.
- Des concentrations plasmatiques élevées d'un médicament donné peuvent résulter en une inhibition de la réplication d'un virus résistant.
Résistance au ritonavir
- Une résistance peut conférer au virus une moins grande
capacité à se répliquer activement.
Cf Tableau page
- L’apparition d'une résistance à un médicament peut
entraîner la réapparition d'une sensibilité à un deuxième
médicament : « résistance réverse » (névirapine, didanosine, lamivudine avec la zidovudine).
Résistance à l’indinavir
Cf Tableau page
Il y a une résistance croisée avec le ritonavir.
CONCLUSION : SIGNIFICATION DE LA RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
RESISTANCE AUX ANTIRETROVIRAUX
1- Albert J, Wahlberg J, Fiore J, Uhlen M. Apparent selection against transmission of azt resistant HIV-1. HIV drug
resistance. Second international workshop, Noordwijk, the
Netherlands, 1993 ; jun 3-5.
Questions restant posées
La signification clinique de la résistance aux antirétroviraux
reste imprécise et de nombreuses questions restent sans
réponse malgré une meilleure compréhension des faits.
2 - Belec L. Résistance du VIH aux antirétroviraux. in «
Techniques virologiques et pratiques cliniques dans le
domaine du sida ». Document Bristol-Meyers Squibb 1995.
- Y a-t-il une corrélation entre l’apparition d’une résistance et une augmentation de la charge virale ?
3 - Boucher CAB, Tersmette M, Lange JMA. Zidovudine
sensitivity of human immunodeficiency viruses from highrisk, symptom-free individuals during therapy. Lancet 1990 ;
336 : 585-90.
. non en ce qui concerne la zidovudine,
. oui en ce qui concerne la névirapine et la lamivudine
(découverte plus récemment) (36).
4 - Boucher CAB, Van leeuwen R, Kellam P et al. Effects
of discontinuation of zidovudine treatment on zidovudine
sensitivity of human immunodeficiency virus type 1 isolates. Antimicrob agents chemother 1993 ; 37 : 1525-30.
- La résistance est-elle transmissible ?
. La transmission de souches résistantes est possible par
voie IV et sexuelle : des variants résistants peuvent se
répliquer in vivo pendant de longues périodes suivant
l’arrêt de la prise du médicament (39).
5 - Broadhurst K, Ball A, Stein CA et al. Quantitation of
AZT resistant viruses in the hiv cohort at the royal london
hospital. Abstract vii international conference on aids,
Florence june 16-21, 1991.
. 10 à 15 % des patients nouvellement infectés ont des isolats portant la mutation en pol 215.
Dossier 1996, XVII, 2-3
6 - Brun-vezinet F. Résistance aux antirétroviraux. Bull
ANRS 1995 ; 16 : 30-5.
45
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
7 - Erice A, Mayers DL, Strike DG et al. Brief report : primary infection with zidovudine-resistant human immunodeficiency virus type I. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1163-5.
19 - Lacey SF, Larder BA. Novel mutation (V75T) in
human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase
confers
resistance
to
2’,3’
didehydro-2’,3’dideoxythymidine in celle culture. Antimicrob Agents
Chemother 1994 ; 38 : 1428-32.
8 - D’aquila RT, Jonhson VA, Welles SL et al. Zidovudine
resistance and human immunodeficiency virus type 1 disease progression during antietroviral therapy. Ann intern med
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susceptibility to zidovudine of hiv isolates obtained from
patients with aids. J Infect Dis 1990 ; 161 : 326-9.
9 - Fitzgibbon JE, Howell RM, Haberzentl CA et al. Human
immunodeficiency virus type 1 pol gene mutations which
cause decreased susceptibility to 2’,2’-dideoxycytidine.
Antimicrob agents chemother 1992 ; 36 : 153-7.
21 - Larder BA, Chesebro B, Richman DD. Susceptibilities
of zidovudine-susceptible and resistant human immunodeficiency virus isolates to antiviral agents determined by
using a quantitative plaque reduction away. Antimicrob
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10 - Frenkel LM, Wagner LE, Demeter LM et al. Effects of
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transmission of human immunodeficiency virus type 1.
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22 - Larder BA, Darby G, Richman DD. HIV with reduced
sensitivity to zidovudine (azt) isolated during prolonged
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11 - Henry K, Erice A, Schwebke K et al. Potential increased hiv virulence in the population : preliminary immunologic and virologic data from recent hiv 1 seroconvectors
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12 - Japour AJ, Chatis PA, Eigenrauch JA et al. Detection
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Dideoxynucleoside resistance emerges with prolonged
zidovudine monotherapy. Antimicrob Agents Chemother
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development of drug-related mutations in patients with
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18 - Kozal MJ, Shafer RW, Winters MA et al. A mutation
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decline in cd4 lymphocyte numbers in long term zidovudine recipients. J Infect Dis 1993 ; 167 : 526-32.
Dossier 1996, XVII, 2-3
32 - Richman DD, Guatelli JC, Grimes J et al. Detection of
mutations associated with zidovudine resistance in human
immunodeficiency virus utilizing the polymerase chain
reaction. J Infect Dis 1991 ; 164 : 1075-81.
46
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
33 - Richman DD, Meng TZ, Spector S et al. Resistance to
azt and ddC during long term combination therapy in
patients with advanced infection with human immunodeficiency virus. J AIDS 1994 ; 7 : 135-8.
38 - Shirasaka T, Kavlick MF, Ueno T et al. Emergence of
human immunodeficiency virus type 1 variants with resistance to multiple dideoxynucleosides in patients receiving
therapy with dideoynucleosides. Proc Natl Acad Sci USA
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comparison of wild-type and zidovudine-resistant isolates
of human immunodeficiency virus type 1 from the same
subjects : susceptibility and resistance to other drugs.
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39 - Smith MS, Koerber KL, Pagano JS. Long-term persistence of zidovudine resistance mutations in plasma isolates
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drug-resistant variants of hiv1 from patients on long-term
zidovudine therapy. AIDS 1989 ; 3 : 411-5.
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Resistance to ddi and sensitivity to azt induced by a mutation in hiv-1 reverse transcriptase. Science 1991 ; 253 :
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36 - Schuurman R, Nijhuis M, Van leeuwen R et al. Rapid
changes in human immunodeficiency virus type-1 rna load
and appearence of drug-resistant virus populations in persons treated with lamivudine (3TC). J Infect Dis 1995 ;
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41 - Tudor-williams G, St Clair MH, Mc Kinney RE et al.
HIV-1 sensitivity to zidovudine and clinical outcome in
children. Lancet 1992 ; 339 : 15-9.
37 - Shafer RW, Kozal MJ, Winters MA et al. Combination
therapy with zidovudine and didanosine selects for drugresistant human immunodeficiency virus type 1 strains with
unique patterns of pol gene mutations. J Infect Dis 1994 ;
169 : 722- 9.
Dossier 1996, XVII, 2-3
42 - Wainberg MA, Drosopoulos WC, Salomon H et al.
Enhaced fidelity of 3tc-selected mutant hiv-1 reverse transcriptase. Science 1996 ; 271: 1282-5;
47
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Inhibiteurs de protéase
Inhibiteurs non nucléosidiques
de la transcriptase inverse
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Résistances aux antirétroviraux (6)
Codons
Didanosine
Lamivudine
Stavudine
Zalcitabine
Zidovudine
41
_
_
_
_
Mét→Lys
65
_
_
_
Lys→Asn
_
67
_
_
_
_
Lys→Asn
69
_
_
_
Thr→Asp
_
70
_
_
_
_
Lys→Ar
74
Leu→Val
_
_
Leu→Val
_
75
Val→Thr*
_
Val→Tyr
Val→Thr*
_
150
_
_
Iso→Thr*
_
_
184
Mét→Val
Mét→Val
_
Mét→Val
_
210
_
_
_
_
Leu→Try ?
215
_
_
_
Tyr→Cys
Thr→Tyr/Phe
219
_
_
_
_
Lys→Gly
Delavirdine
Loviride
Névirapine
TIBO
L697.661
98
_
_
Ala→Gl
_
Ala→Gly
100
_
_
Leu→Iso
Leu→Iso
_
103
Lys→Asp
_
Lys→Asn
Lys→Asp*
Lys→Asn
106
_
_
Val→Ala
Val→Ala*
_
181
_
Tyr→Cys
Tyr→Cys
Tyr→Cys*
Tyr→Cys
188
_
_
Ytyr→Cys
Ytyr→Cys
_
190
_
_
Gly→Sér/Ala
_
_
236
P→Leu*
_
_
_
_
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Vertex
32
Val→Iso
_
_
_
46
Mét→Iso
_
_
Mét→Iso
47
_
_
_
Iso→Val
48
_
_
Gly→Val
_
50
_
_
_
Iso→Val
71
Ala→Val
_
_
_
82
Val→Ala*
Val→Ala*
_
_
84
_
Iso→Val
_
_
90
Iso→Val
_
Leu→Mét
Mét→Val
* in vitro seulement
Ala : Alanine
Arg : Arginine
Asn : Asparagine
Asp : Aspartate
Cys : Cystéine
Glu : Glutamate
Gly : Glycine
Iso : Isoleucine
Leu : Leucine
Lys: Lysine
Mét : Méthionine
Phe : Phénylalanine
Ser : Sérine
Thr : Thréonine
Tyr : Tyrosine
Try : Tryptophane
Val : Valine
Dossier 1996, XVII, 2-3
48
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
II ème Partie
Atévirdine
DCI
Atévirdine
Sigle
NR
Nom déposé
NR
Code d’expérimentation
U-87201E
Laboratoire
Upjohn
Classifications :
- pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur de la transcriptase inverse,
Inhibiteur non-nucléosidique
- ATC
NR
- CIM 10
NR
Renseignements administratifs
Médicament en développement
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
L’atévirdine est un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse du VIH. C’est un médicament en développement.
Elle présente une activité antirétrovirale de puissance voisine de celle des autres inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Elle n’est pas active sur le VIH-2, ni sur les polymérases cellulaires humaines.
Son profil de résistance, proche de celui de la délavirdine est caractérisé par la substitution d’acides
aminés dans la structure de la transcriptase inverse.
Il existe une importante variation interindividuelle dans la valeur de ses paramètres pharmacocinétiques.
Dossier 1996, XVII, 2-3
49
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
.
PHARMACOCINÉTIQUE (2)
Classe chimique
NR
Absorption rapide
Dénomination chimique
bis-hétéroaryl-pipérazine
(BHAP)
T max = 0,5 à 1 h
diffusion importante dans le liquide céphalo-rachidien
demi-vie = 20 à 46 h
Dénomination scientifique
Formule brute
1-[3-(éthylamino)-2-pyridyl]-4-(5-méthoxy-1Hindol-2-yl-carbonyl) pipérazine
Il existe une importante variation interindividuelle dans la
valeur de ces paramètres.
C21H25N5O2
ÉTUDES CLINIQUES
N
Formule développée
H3C
Cf tableau page 51
N
O
N
N
H
Masse moléculaire
relative
clairance = 100-200 l/h
N
H
CH3
O
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
475,56
1 - Althaus IW, Chou JJ, Gonzales AJ et al. Steady-state
kinetic studies with the non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitor U-87201E. J Biol Chem 1993 ; 268 :
6119-24.
ACTION ANTIVIRALE
2 - Been-TIiktak AMM., Vrehen HM, Schneider MME et
al. Safety, tolerance and pharmacokinetics of atevirdine
mesylate (U-87201E) in asymptomatic human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob Agents
Chemother 1995 ; 39 : 602-7.
L’atévirdine présente une activité antirétrovirale de puissance voisine de celle des autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Sa constante d’inhibition est de 1,3µM in vitro.
Elle n’est pas active sur le VIH-2, ni sur les polymérases
cellulaires humaines (1, 5).
3 - Brew BJ, Dunbar N, Druett J. Pilot study of the efficacy
of atevirdine in AIDS Dementia Complex (ADC). 2ème
Congrès international sur les traitements du SIDA Glasgow nov. 1994 - P232B.
Son profil de résistance, proche de celui d’une autre bishétéroaryl-pipérazine - la délavirdine - est caractérisée par
la substitution d’acides aminés dans la structure de la transcriptase inverse, par mutation en position 236 d’une proline
par une leucine (1, 5). La mutation ne concerne pas les positions 103 ou 181, associées aux problèmes de résistance
observés avec les autres inhibiteurs de la même classe.
4 - Reichman RC, Morse GD, Demeter LM et al. Phase I
study of atevirdine, a non nucleoside reverse transcriptase
inhibitor, in combination with zidovudine for HIV-type 1
infection. J Inf Dis 1995 ; 191 : 297-304.
5 - Romero DL. Atevirdine mesylate. Drugs Fut 1994 ; 19 :
9-12.
Ce sont des modifications de la forme de la poche de fixation de la transcriptase inverse, créées par la mutation
P236L qui confère cette résistance à la délavirdine et plus
généralement aux bis-hétéroaryl-pipérazines avec conservation de la sensibilité au L-697,661.
Dossier 1996, XVII, 2-3
50
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Atévirdine (U-87 201 E)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Phase I study of Atevirdine, a non nucleoside reverse transcriptase inhibitor,
in combination with zidovudine for HIV-type 1 infection ACTG 199 (4)
Protocole
Étude
monocentrique
Phase I
20 patients
Inclusion
- Hommes
- Âge ≥ 13 ans
- CD4 ≤ 500/mm3
- 15 patients sans traitement
antirétroviral antérieur
Résultats
- CD4 augmentés chez 9 patients
- Sensibilité conservée à l’atévirdine des isolats
de 62 % des patients à S24
Tolérance
- rash cutané chez 2 patients avant la 2ème semaine,
avec, dans 1 cas, fièvre et hépatite
- pas de toxicités hématologique, neurologique,
pancréatique observées
Schéma posologique
- 1ère phase : 1 semaine
. Atévirdine : recherche de
dose jusqu’à la concentration
plasmatique de 5-10µM
. Zidovudine : 200 mg 3 x /j
- 2ème phase : patients sans
traitement antérieur par
la zidovudine
. Atévirdine : 600 mg 3x /j
. Zidovudine : 200 mg 3x /j
Pharmacocinétique
très importantes variations interindividuelles
des données pharmacocinétiques
Durée
24 semaines
Pilot study of the efficacy of Atevirdine
in AIDS dementia complex (ADC) (3)
Protocole
Étude en ouvert
10 patients
Schéma posologique
600 mg/j
Inclusion
- Patients en échec
ou intolérants à
la zidovudine ou
la didanosine
- Score neurologique et
neuropsychique > 4
Résultats
n = 5/10 évaluables
Chez les 5 évaluables : 4 répondeurs selon :
- score moyen d’handicap* : 19,6 à J0, 5 à 12 semaines
- β microglobuline dans le LCR
- néoptérine
Durée
12 semaines
Chez les 5 patients non évaluables, il a été observé :
- 2 décès par infections
- 1 décès par hypotension
- 1 PML
- 1 rash cutané
* impairement en anglais
Dossier 1996, XVII, 2-3
51
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Délavirdine
DCI
Délavirdine
Sigle
NR
Nom déposé
RESTRICTOR®
Code d’expérimentation
U-90152S
Laboratoire
Upjohn
Classifications
- pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur de la transcriptase inverse,
Inhibiteur non-nucléosidique
- ATC
NR
- CIM 10
NR
Renseignements administratifs
médicament en développement
mise à disposition selon la loi Huriet
(essai avec accès élargi à l’automne 1996)
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
La délavirdine est un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse du VIH. C’est un médicament en développement mis à disposition selon la loi Huriet.
Elle possède un pouvoir d’inhibition sélective de la transcriptase inverse du virus VIH-1.
Son profil de résistance, proche de celui de l’atévirdine est caractérisé par la substitution d’acides
aminés dans la structure de la transcriptase inverse.
Dossier 1996, XVII, 2-3
52
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Ce sont des modifications de la forme de la poche de fixation de la transcriptase inverse, créées par la mutation
P236L qui confère cette résistance à la délavirdine et plus
généralement aux bis-hétéroaryl-pipérazines avec conservation de la sensibilité au L-697,661 (3).
Classe chimique
NR
Dénomination chimique
bis-hétéroaryl-pipérazine
(BHAP)
Dénomination scientifique
1-[3-(isopropylamino)-2pyridyl]-4-(5-(méthane
sulfonamido-1H-indol-2yl-carbonyl] pipérazine
Formule brute
Cf tableaux pages 156 et 157 (association)
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
C22H28N6O3S
Formule développée
N
H
H3C
N
O S
O
Masse moléculaire
relative
ÉTUDES CLINIQUES
1 - ARCAT-SIDA (Association de Recherche, de
Communication et d’Action pour le traitement du Sida).
Répertoire des essais thérapeutiques en France. 1995 (3ème
Edition) Paris.
N
N
N
H
N
H
O
CH3
CH3
2 - Dueweke TJ, Poppe SM, Romero DL et al. U-90152, a
potent inhibitor of human immunodeficiency virus type 1
replication. Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 :
1127-31.
552,66
ACTION ANTIVIRALE
3 - Fan N, Evans DB, Rank KB et al. Mechanism of resistance to U-90152S and sensitization to L-697,661 by a proline to leucine change at residue 236 of HIV-1 reverse transcriptase. FEBS Letters 1995 ; 359 : 233-8.
(2, 4, 5, 3)
4 - Romero DL, Morge RA, Genin MJ et al. Bis (hétéroaryl) pipérazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors :
structure-activity relations of novel substituted indole analogues and the identification of 1-[(5-methanesulfonamido1H-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[(1-methylethyl)amino]pyridinyl]pipérazine monomethanesulfonate (U-90152S), a
second-generation clinical candidate. J Med Chem 1993 ;
36 : 1505-8.
La délavirdine possède un pouvoir d’inhibition sélective de
la transcriptase inverse du virus VIH-1 à une concentration
nanomolaire (CI50 = 0,26µM).
Elle est active aussi bien sur des souches de laboratoire que
sur des isolats cliniques.
Son profil de résistance, proche de celui d’une autre bishétéroaryl-pipérazine - l’atévirdine - est caractérisée par la
substitution d’acides aminés dans la structure de la transcriptase inverse, par mutation en position 236 d’une proline
par une leucine. La mutation ne concerne pas les positions
103 ou 181, associées aux problèmes de résistance observés
avec les autres inhibiteurs de la même classe.
Dossier 1996, XVII, 2-3
5 - Romero DL. Delavirdine mesylate. Drugs Fut 1994 ; 19 :
238-42.
53
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Didanosine
DCI
Didanosine
Sigle
ddI
Nom déposé
VIDEX®
Code d’expérimentation
BMY 40900
Laboratoire
Bristol-Myers Squibb
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur de la transcriptase inverse,
Analogue nucléosidique
ATC
Analogues nucléosidiques - J05AB07
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
AMM
Réservé aux Hôpitaux
avec dispositions particulières
Circulaires n° 88-13 du 4-5-1988,
Lettre du 27 Mai 1992
Agréé aux collectivités (JO du 05/06/1992)
Année commercialisation : Juin 1992
Liste : I
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
La didanosine (ddI) est un inhibiteur de la transcriptase inverse possèdant une AMM. Elle est présenté sous forme de comprimés pour suspension buvable à 25, 50 100 et 150 mg.
Son mécanisme d’action est identique à celui de la zidovudine : production d’un ADN proviral
incomplet et non fonctionnel.
L’activité de la didanosine s’est avérée dépendante de la prise préalable de zidovudine, justifiant la
possibilité de traitement par alternance (ou switch, en anglais).
L’association didanosine et zidovudine par rapport au traitement alternatif ou à la monothérapie par
la zidovudine seule s’est avérée bénéfique.
Les effets indésirables les plus redoutés de la didanosine sont l’apparition d’une pancréatite et d’une
neuropathie périphérique. L’arrêt du traitement a été définitif chez 11% des patients.
La didanosine est indiquée (AMM) chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 mois, infecté par le VIH,
symptomatique, et présentant : soit une intolérance à la zidovudine, soit une détérioration clinique
ou immunologique significative sous zidovudine.
La posologie est à adapter en fonction du poids chez l’adulte - < 60 kg : 125 mg, 2 fois par jour,
≥ 60 kg : 200 mg, 2 fois par jour - et de la surface corporelle chez l’enfant sur la base moyenne de
200 mg/m2/j.
Dossier 1996, XVII, 2-3
54
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
HISTORIQUE
Poudre pour solution buvable
2 g ou 4 g en flacon (verre) fournie gracieusement par le laboratoire fabricant à titre compassionnel (plus particulièrement
adapté à l’usage pédiatrique)
La ddI a été le deuxième inhibiteur de la transcriptase inverse approuvé dans le traitement de l’infection par le VIH
(commercialisé aux États Unis en 1991).
Conservation
A température ambiante entre + 15°C et + 30°C.
La solution reconstituée avec un antiacide se conserve jusqu’à 30 jours au réfrigérateur (+ 2°C à + 8°C).
Les premières études ont été réalisées avec la 2’,3’didéoxyadénosine (ddA) analogue de l’adénosine (cf schéma) et précurseur de la ddI. L’activité antirétrovirale de ces
deux composés est comparable ; cependant, seule la ddI est
utilisée en clinique car après administration orale, la ddA
est absorbée et métabolisée en un dérivé insoluble et
néphrotoxique : la 2,8-dihydroadénine (31).
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Les essais cliniques de phase I et I/II ont débuté en 1988
chez des patients nécessitant une thérapeutique alternative à
la zidovudine.
Classe chimique
Nucléoside -Polypeptide
Dénomination chimique
2’,3’-didéo-oxyinosine
L’instabilité de la molécule en milieu acide a demandé des
présentations galéniques particulières afin d’améliorer la
biodisponibilité.
Dénomination scientifique
9-(2,3-didésoxy-b-o-ribofuranosyl)-1,9-dihydro6H-purine-6-one
RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES
Formule brute
C10H12N4O3
O
Formule développée
N
Comprimés pour suspension buvable
AMM n° 557 384-1
25 mg
50 mg
AMM n° 557 382-9
100 mg
AMM n° 557 371-7
150 mg
AMM n° 557 364-0
HOH2C
O
2' 3' didé
Masse moléculaire
relative
Substances auxiliaires
- Carbonate de calcium; hydroxyde de magnésium; aspartam, sorbitol, cellulose microcristalline, crospolyvidone,
arôme mandarine-orange, stéarate de magnésium.
- Composition de l’arôme mandarine-orange : huile de tangerine, huile de mandarine, gomme arabique, alpha tocophérol, silice colloïdale.
- Sur une face, un poinçonnage apposé sur les comprimés
indique le nom VIDEX et le dosage correspondant.
N
i
i
236,2
ACTION ANTIVIRALE
(11, 21, 25, 33)
In vitro des concentrations supérieures ou égales à 10
mmole/l de didanosine protègent des cellules de la lignée
ATH8 (lignée cellulaire T, dont le génome comporte plusieurs copies d’HTLV-I) de l’effet cytopathogène du VIH,
sans effet cytotoxique propre (25). Cette action a été confirmée sur la lignée MT4 (lignée cellulaire T, dérivée des lymphocytes périphériques de patients infectés par le HTLV-I).
L’activité de la didanosine, sur des cultures de lignées de
cellules T, monocytes, lymphocytes et macrophages infectées par le VIH, est dose dépendante.
L’CI50 varie en fonction du type de cellules ; des concentrations de 20 mmoles/l permettent une inhibition proche de
100 %.
La didanosine inhibe également la réplication et le pouvoir
infectieux du VIH-2 in vitro.
Conditionnement
Flacon en polyéthylène contenant 60 comprimés (pour une
durée de traitement de 15 jours) Les flacons sont étiquetés
de couleur différente pour les quatre dosages disponibles :
bleu clair, violet, bleu foncé et vert respectivement pour les
dosages de 25, 50, 100 et 150 mg.
Conservation
Durée : 2ans à température comprise entre +15 et +30°C et
à l’abri de la lumière.
La suspension reconstituée peut être conservée 1 heure à
température ambiante.
Dossier 1996, XVII, 2-3
NH
N
55
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Schéma du métabolisme systémique et métabolisme cellulaire de la ddI (15)
L’association in vitro de la didanosine avec d’autres antirétroviraux - zidovudine, ribavirine, interféron alpha - s’est
montrée synergique (11).
Le ddIMP est ensuite aminé en ddAMP par l’adénylosuccinate synthétase et la lyase ; les deux phosphorylations successives aboutissent au dérivé actif triphosphaté : la ddATP
(cf schéma).
MECANISME D’ACTION (7, 8, 9, 11, 23, 26,
La demi-vie intracellulaire du dérivé triphosphaté est
longue (plus de 12 heures).
31, 33)
L’inhibition de la réplication virale par la ddATP se fait
selon un mécanisme identique à celui retrouvé avec la zidovudine :
Après diffusion passive dans la cellule (28), la didanosine
doit, comme pour tous les analogues nucléosidiques, être
transformée en un métabolite actif tri-phosphorylé : la
2’,3’-didéoxyadénosine 5’-triphosphate (ou ddATP).
- blocage de l’action de la transcriptase inverse par compétition avec le dérivé naturel présent dans la cellule,
- inhibition de l’élongation du brin d’ADN : l’absence de
groupement 3’-hydroxyle sur la molécule de didanosine
empêche la formation d’une liaison 3’,5’ diester avec un
autre nucléoside triphosphaté (37).
L’ADN proviral ainsi produit est incomplet et non fonctionnel.
La première étape de sa métabolisation aboutit à la formation d’un dérivé monophosphaté, le ddIMP sous l’action de
la 5’-nucléotidase ; cette enzyme a une activité constante
pendant toute la durée du cycle cellulaire, ce qui permet à
la ddI d’être active sur des cellules quiescentes qui servent
souvent de réservoir de virus (monocytes, macrophages).
Dossier 1996, XVII, 2-3
56
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PHARMACOCINÉTIQUE (11, 26, 30, 31, 32)
Une synergie d’action entre la didanosine et les inhibiteurs
de l’IMP déshydrogénase a été démontrée in vitro ; ces derniers augmentent les concentrations cellulaires d’IMP, composé majeur qui sert à la formation d’ATP. Cette synergie se
traduit par une augmentation du dérivé triphosphorylé
ddATP (15).
Difficultés galéniques
L’instabilité de la didanosine en milieu acide a nécessité la
mise en œuvre de divers procédés pour protéger la liaison
C-N qui lie l’hypoxanthine au désoxyribose contre l’acidité
gastrique afin d’obtenir une biodisponibilité suffisante.
À pH 2, sa demi-vie est de quelques minutes (31).
TOXICOLOGIE
Toxicité aiguë : cf RCP (Résumé des caractéristiques
du produit diffusé par l’Agence du médicament)
En milieu acide, la didanosine forme le 2’,3’-didéoxyribose
et de l’hypoxanthine, précurseur de l’acide urique.
Toxicité chronique : cf RCP
Lors des études de phase I, la didanosine était administrée
après ingestion d’une suspension d’hydroxyde d’aluminium
et de magnésium pour atteindre une biodisponiblité de
l’ordre de 40 % (14, 20).
Puis la didanosine a été administrée sous forme de sachets
contenant du tampon citrate et du saccharose. Une présentation comprimé a été proposée lors de la commercialisation ; mélangés à de l’hydroxyde de Mg et Al, ils peuvent
être mâchés, croqués ou dispersés dans de l’eau. La biodisponibilité est ainsi augmentée de 20 à 25 % par rapport à la
forme sachet.
La didanosine est actuellement disponible sous forme de
comprimés dispersibles.
Effet sur la reproduction
Aucun effet embryotoxique, fœtotoxique et tératogène de la
didanosine per os n’a été mis en évidence chez les rats
femelles (100, 300 et 1000 mg/kg) et sur les lapines (75,
200 et 600 mg/kg/j).
Aucune anomalie n’a été observée chez les rats mâles et
femelles ni sur leurs portées après gavage avant l’accouplement avec des doses de 100 à 1000 mg/kg de didanosine.
Mutagénicité
Absorption - biodisponibilité
La recherche d’un effet mutagène ( test de Ames, méthode
de mutation inverse chez Escherichia coli WP2 UVTA et
méthode de micro-noyaux in vivo avec des doses orales
multiples chez la souris) a été négative.
La méthode de clastogenèse, in vitro, sur des lymphocytes
humains a montré une augmentation du nombre de cellules
portant des aberrations chromosomiques pour une dose
supérieure ou égale à 500 µg/ml pendant 48 heures.
L’absorption digestive est rapide. Le Tmax est de 0,5 - 0,75
heures. Cependant, la longue demi-vie du dérivé actif triphosphaté permet l’administration en une ou deux prises.
La biodisponibilité varie de 23 à 40 % ; elle est dose dépendante jusqu’à la posologie de 10 mg/kg ; pour des doses
supérieures à 15 mg/kg, l’absorption digestive diminue (12,
24), d’une part en raison de la dégradation au niveau de
l’estomac et d’autre part, à cause de la saturation des mécanismes d’absorption au niveau intestinal.
Cytotoxicité
In vitro, la didanosine est 100 fois moins toxique que la
zidovudine et 10 fois moins toxique que la zalcitabine sur la
moelle osseuse. Les CI50 sont de 500 µM sur la formation
de colonies de précurseurs d’érythrocytes (BFU-E) et supérieures à 100 µM pour les monocytes/macrophages (CFUGM). Ces résultats trouvés ont été confirmés lors des études
cliniques.
L’efficacité clinique et biologique est identique que la didanosine soit administrée en une ou deux prises, malgré une
différence de biodisponibilité : en effet, la plus faible biodisponibilité après une prise unique pourrait être compensée par une meilleure diffusion intracellulaire, liée au pic de
concentration plus élevé obtenu (31).
Après administration orale de 10 mg/kg, la concentration
maximale (Cmax) est de 20µM/l (24).
Les effets myélosuppresseurs de la didanosine sont
minimes (33).
L’effet cytopathogène de la didanosine à très fortes doses
sur les lymphocytes T, ne s’accompagne pas de cytotoxicité pour les autres cellules (25).
Dossier 1996, XVII, 2-3
L’alimentation diminue de 45 % l’absorption de la didanosine : l’administration à jeun strict est donc recommandée.
57
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Distribution-fixation aux protéines
L’ACTG 116B/117 (21) et l’essai alpha ANRS 006/007 (5)
ont permis de déterminer la meilleure posologie. La dose de
500 mg/j est aussi efficace que la dose de 750 mg /j, la mortalité étant la même.
Dans une autre étude (6), l’activité de la didanosine s’est
avérée dépendante de la prise préalable de zidovudine pendant 8 à 16 semaines. Les résultats ont donc amené la possibilité de traitement par alternance.
Le volume de distribution est compris entre 0,8 et 1,2 l/kg
(après administration intra-veineuse). Il est plus faible que
celui de la zidovudine, en raison de sa plus faible lipophilie.
Les concentrations foetales varient de 14 à 19 % des
concentrations maternelles (28)
Les concentrations trouvées dans le LCR une heure après
perfusion représentent 21% des concentrations plasmatiques (14, 20).
Association
La fixation aux protéines est faible, inférieure à 5 %.
Cf tableaux pages 158 à 163
Métabolisme
L’étude de Yarchoan (35) a ensuite prouvé l’intérêt de l’association didanosine et zidovudine par rapport au traitement
alternatif ou à la monothérapie par la zidovudine seule (3),
ouvrant ainsi l’ère du traitement associant plusieurs antirétroviraux.
Les études actuelles tentent de déterminer quelle est l’association la plus bénéfique.
La didanosine est dégradée au niveau hépatique en
hypoxanthine et didéoxyribose sous l’influence d’une purine nucléoside-phosphorylase (PNP) ; l’hypoxanthine est
alors transformée en acide urique, ou elle entre dans le
cycle métabolique des bases puriques.
Des hyperuricémies ont été rapportées chez des patients
traités par de fortes doses lors des premiers essais cliniques
(4, 21).
EFFETS INDESIRABLES
Élimination
Les effets indésirables les plus redoutés de la didanosine
sont l’apparition d’une pancréatite et d’une neuropathie
périphérique.
L’élimination de la didanosine est rapide (demi-vie de une
à deux heures). Elle se fait par filtration glomérulaire et
sécrétion tubulaire active, sous forme inchangée dans des
proportions variant de 35 à 50, 60 % suivant les auteurs
(20, 32), ce qui nécessite un ajustement de posologie en cas
d’insuffisance rénale.
Les autres voies d’élimination correspondent à celles du
catabolisme des purines.
Ces effets sont maîtrisés en réduisant la posologie ou en
arrêtant temporairement (ou définitivement) le traitement
(27, 38).
Pancréatite
ÉTUDES CLINIQUES
L’incidence des pancréatites a été évaluée dans les essais
comparatifs 116A et 116B/117 :
Monothérapie
- 9 à 13 % chez les patients pré-traités par la zidovudine et
recevant 750 mg/j de didanosine à un an,
Cf tableaux pages 60à 62
- 7 % chez les patients recevant 500 mg/j,
Lors des essais de phase I chez des patients atteints de
SIDA ou ARC, la didanosine était d’abord administrée par
voie veineuse pendant 2 semaines, suivie d’une administration orale en 1, 2 ou 3 prises par jour (4, 21, 36).
- 3 à 4% (différence non significative) chez les patients du
bras zidovudine (600 mg/j ) de ces essais.
Les données recueillies chez tous les patients infectés par le
VIH et ayant reçu de la didanosine lors d’études non contrôlées (7 806 patients, soit en échec, soit intolérants à la zidovudine) montrent une incidence de 6 % pour l’ensemble des
patients traités (28% si les doses sont supérieures à 12,5
mg/kg et 30 % en cas d’antécédents dans le programme
d’accès élargi).
Dans les études de phase II, la didanosine a été utilisée lors
des échecs ou des intolérances à la zidovudine.
Les études préliminaires, non randomisées ont conduit à
son acceptation par la FDA à la fin de l’année 1991 uniquement sur des résultats favorables concernant les marqueurs d’évolution : taux des CD4, antigénémie p24 ainsi
que les effets sur le poids des patients et les éventuelles
réactions d’hypersensibilité (cutanéo-muqueuses) (4, 37).
Dossier 1996, XVII, 2-3
58
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Didanosine (ddI) - Switch
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A controlled trial comparing continued zidovudine (ZDV) with didanosine (ddI)
on human immunodeficiency virus infections. ACTG : 116B/117 (17).
Protocole
Étude contrôlée, multicentrique, double aveugle,
randomisée par bloc
permuté, phase II - III
oct. 89 - nov. 91
Inclusion
- Hommes : 96 %
- Femmes non gestantes :
4%
Âge > 12 ans
moyenne : 36 ans
913 patients
- SIDA ou ARC :
CD4 < 300/mm3
- Sujets asymptomatiques :
CD4 < 200/mm3
Schéma posologique
Avant l’étude tous les sujets
sont sous ZDV, puis 3
groupes sont formés :
- ddI (1) (n = 311)
750mg/j (> 60 kg)
500 mg/j (< 60 kg)
+ placebo
versus
- ddI (2) (n = 298)
500mg/j (> 60 kg)
334 mg/j (< 60 kg)
+ placebo
versus
- ZDV (n = 304)
1200 mg puis 600 mg/j :
au début des 3 premiers
mois, les sujets ont reçu
leur dose habituelle de ZDV
puis une dose standard
Critères d’évaluation
Principaux
Secondaires :
- Sujets
1er événement,
événement SIDA*,
asympSIDA* ou décés évolution des taux
tomatiques
de CD4 et Ag p24
et ARC
- Sujets SIDA nouvelles manifestations SIDA ou décès
Prophylaxie de la
pneumocystose par
aérosol de pentamidine
Résultats
Critère principal
ddI (1) : n = 115 (40,8 %)
ddI (2) : n = 94 (33,9 %)
ZDV : n = 125 (48,3 %)
dont :
. nouveau diagnostic de SIDA
ddI (1) : n = 86
ddI (2) : n = 71
ZDV : n = 104
. décès :
ddI (1) : n = 29
ddI (2) : n = 23
ZDV : n = 21
Tolérance
- Pancréatite :
ddI (1) : n = 31 (13 %)
ddI (2) : n = 17 (7 %)
ZDV : n = 6 (3 %)
- Neuropathie
ddI (1) : n = 30 (14 %)
ddI (2) : n = 33 (13 %)
ZDV : n = 26 (14 %)
Durée
55 semaines (en moyenne)
Conclusion
La survenue d'un SIDA ou d'un décès est significativement moins fréquente dans le groupe ddI (2) que dans le groupe
ZDV (p = 0,015) mais le nombre de décès est comparable dans les 3 groupes.
Après 16 semaines de Zidovudine, le relais par la ddI se traduit par :
- un bénéfice clinique : la survenue d'un évènement SIDA est plus fréquente avec la poursuite de la ZDV qu'avec la ddI
500mg/j ; le bénéfice est particulièrement net chez les patients asymptomatiques ou ARC au moment de l'inclusion.
- un bénéfice biologique : une augmentation du nombre de lymphocytes CD4 les 12 premières semaines et une diminution de l'Ag p24 dans le groupe ddI (2) est notable.
La tolérance de la dose de didanosine (500 mg) la plus faible est la meilleure.
* à l'exclusion de : sarcomes de Kaposi
démence grade OMS > 1
Dossier 1996, XVII, 2-3
59
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Didanosine (ddI) - Monothérapie
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Efficacy of didanosine (ddI )per os versus zidovudine (ZVD) per os
in patients with no or ≤ 16 weeks of prior ZVD therapy ACTG 116 A (7)
Zidovudine compared with didanosine in patients with advanced HIV type I infection
and little or no previous experience with zidovudine (8)
Protocole
Étude multicentrique
randomisée par blocs
permutés, double aveugle
phase II / III
617 patients
Schéma posologique
- ddI (1) (n = 208)
750 mg/j + placebo
- ddI (2) ( n = 197)
500 mg/j + placebo
- ZDV ( n = 212)
1200 mg- 600 mg/j
+ placebo
Durée
octobre 89 à novembre 91
Inclusion
VIH+ (CDC 1987)
- asymptomatiques
( n = 52)
CD4 < 200/mm3
- ARC (n = 411)
CD4 < 300/mm3
- SIDA (n = 154)
CD4 < 300/mm3
Critères d’évaluation
- Identiques à ACTG 116 B/117 (voir page précédente)
- Durée moyenne de suivi : plus longue (85 semaines)
Résultats (Évolution clinique)
Âge moyen : 36 ans
Traitement préalable
par ZDV :
- aucun (n = 380)
- 0 - 8 semaines (n = 119)
- 8 - 16 semaines (n = 118)
- Durée moyenne
de traitement
préalable par ZDV :
8 semaines
- Lymphocytes CD4 à
inclusion : 1 - 514/mm3
moyenne : 130/mm3
- Prophylaxie de
pneumocystose
par aérosol de
pentamidine
1. taux annuel de progression :
- Patients n'ayant jamais reçu de ZDV avant l'étude :
. nouvel événement SIDA ou décès à 1 an :
ddI (1) : 31 %
ddI (2) : 29 %
ZDV : 18 %
. risque relatif :
ddI (1) / ZDV : 1,43
ddI (2) / ZDV : 1,21
. Intervalle de confiance à 95 % :
ddI (1) / ZDV : 1,02-2 ddI (2) / ZDV : 0,86 - 1,71
Le taux de progression annuel est plus élevé chez les
sujets traités en 1ère intention par la ddI que chez
ceux traités en 1ère intention par la ZDV
- Patients ayant reçu de la ZDV moins de 8 semaines :
. nouvel événement SIDA ou décès à 1 an :
ddI (1) : 18 %
ddI (2) : 31 %
ZDV : 24 %
(pas de différence significative)
- Patients ayant reçu de la ZDV 8 à 16 semaines avant
l'entrée dans l'étude :
. nouvel événement SIDA ou décès à 1 an :
ddI (1) : 17 %
ddI (2) : 11 %
ZDV : 33 %
. risque relatif :
ddI (1) / ZDV : 0,61
ddI (2) / ZDV : 0,48
. intervalle de confiance à 95 % :
ddI (1) / ZDV : 0,36-1,03 ddI (2) / ZDV : 0,26 - 0,86
Après un traitement préalable par la ZDV d'une
durée de 8 à 16 semaines, le taux de progression de
la maladie est significativement plus faible chez les
sujets recevant 500 mg/j de ddI que chez ceux pour
suivant la ZDV.
2. décès :
ddI (1) : 2 %
ddI (2) : 3 %
ZDV : 11 %
La survie est plus longue dans les 2 groupes recevant
la ddI que dans celui recevant la ZDV.
Conclusion
Le choix du moment du relais par la ddI peut s'appuyer sur un bénéfice clinique (absence de survenue de SIDA ou décès)
chez des patients traités au préalable par la ZDV pendant 8 à 16 semaines. Mais, ce bénéfice n'est pas retrouvé chez les
patients n'ayant jamais été traités par la ZDV ou traités moins de 8 semaines avant l'étude.
Chez les patients ARC ou SIDA ou asymptomatique, la zidovudine apparaît plus efficace en première intention que la didanosine.
Dossier 1996, XVII, 2-3
60
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Didanosine (ddI) -Substitution
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
An efficacy study of 2’,3 ’, dideoxyinosine (ddI) (BMY-40900) administered orally twice daily
to zidovudine (ZDV) intolerant patients with HIV infection (ACTG 118) (2)
Protocole
Étude multicentrique,
randomisée, stratification
sur le diagnostic SIDA
versus non SIDA
650 patients
Schéma posologique
3 doses de ddI :
- ddI (1) (n = 215)
200 mg/j (> 60 kg)
134 mg/j (< 60 kg)
- ddI (2) (n = 216) :
500 mg/j (> 60 kg)
334 mg/j (< 60 kg)
- ddI (3) (n = 219)
750 mg/j (> 60 kg)
500 mg/j (< 60 kg)
Inclusion
VIH+
- asymptomatiques (6 %)
CD4 < 200/mm3
- ARC (44 %)
CD4 < 300/mm3
- SIDA (50 %)
CD4 < 300/mm3
Critères d’évaluation
- Durée médiane de suivi : 61 semaines
Patients
- Asymptomatiques
- ARC
- SIDA
Intolérants à la ZDV
(durée moyenne de
traitement = 258 j)
ddI (1)
6%
ddI (2)
5%
ddI (3)
8%
41 %
53 %
45 %
50 %
45 %
47 %
- Décès : 326/650
Evolution vers SIDA(ou nouvel événement) : 270/650
(même fréquence dans les 3 groupes)
- Médiane des CD4 : 33/mm3
ddI (1) = 30
ddI (2) = 34
ddI (3) = 35
Augmentation significative chez les patients
CD4 >50/mm3 à l’inclusion et savec 500mg/j
et 750mg/j de ddI
- Ag p24 = 42,7 %
. ddI (1) = 44,4 %
. ddI (2) = 39,3 %
. ddI (3) = 44, 4%
Tolérance
La probabilité d'apparition d'une neuropathie ou d'une
pancréatite est plus importante avec une posologie de
750 mg qu'avec les posologies moindres.
Dossier 1996, XVII, 2-3
61
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Didanosine (ddI) -Substitution (suite)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Didanosine (ddI) for zidovudine (ZDV) intolerant patients withVIH disease ANRS 006/007 (5)
Protocole
Étude multicentrique
en double aveugle
internationale (France,
Australie, Suisse,
Suède, Norvège,
Pays-Bas,
Royaume-Uni,
Irlande)
1775 patients
Schéma posologique
- ddI (1) faible dose
(n = 868):
200 mg/j (> 60 kg)
134 mg/j ( 40 à 59 kg)
90 mg/j (< 40 kg)
- ddI (2) forte dose :
(n = 907)
750 mg/j (> 60 kg)
500 mg/j ( 40 à 59 kg)
334 mg/j (< 40 kg)
Durée
mai 90 à novembre 91
Inclusion
VIH+
symptomatiques,
intolérants à la
ZDV
Résultats
- Perdus de vue
- Sortie d'essai /
raisons personnelles
ddI (1) ddI (2)
en %
23
20
Évolution clinique :
- SIDA
60
59
- CD4 < 50/mm3
65
65
- 50 < CD4 < 99/mm3
15
16
- CD4 >100/mm3 :
18
19
- ZDV préalable
>12 mois
56
54
- ZDV préalable de
6 à 11 mois
22
24
- ZDV préalable
< 66 mois
22
22
- médiane des CD4/mm3
à l'inclusion
23
26
- décès (%)
- taux de progression
ou décès
- progression vers
l’encéphalopathie
- médiane de suivi (mois)
ddI (1) ddI (2)
66
67
58
60
12
11
12,9
12,4
Évolution du nombre de CD4+ :
modification médiane des CD4 à 6 mois :
ddI (1) ddI (2)
- 1,7 + 2,5
Tolérance
ddI (1) ddI (2)
1
7
- pancréatite sévère
(nombre de décès)
- pancréatite certaine
5
41
- simple augmentation de l’amylase et/ou de la lipase
197
100
sanguine
- neuropathie périphérique
63
88
- sécheresse buccale
4
44
- anomalie bilan hépatique
50
82
- diarrhée
143
134
32
40
- convulsions
- arrêt de traitement pour
effets indésirables (%)
25
37
Conclusion
La comparaison des groupes posologie faible et posologie forte objective :
- une incidence de progression clinique ou de décès similaire dans les 2 groupes,
- une toxicité plus importante pour la forte posologie, en particulier pancréatite.
Dossier 1996, XVII, 2-3
ddI (1) ddI (2)
5
5
62
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES
Le stade de l’infection est également un facteur prédictif :
l’incidence est plus élevée quand le taux de CD4 est inférieur à 100/mm3.
Le risque est plus élevé pour des doses de didanosine supérieures à 10 mg/kg/j (12).
Indications AMM
La didanosine est indiquée chez l’adulte et l’enfant de plus
de 6 mois, infecté par le VIH, symptomatique, et présentant :
Neuropathies périphériques
- soit une intolérance à la zidovudine,
Les neuropathies périphériques induites par la prise de
didanosine se manifestent par des paresthésies ou des douleurs.
Elles sont doses dépendantes.
Elles débutent 2 à 6 mois après l’instauration du traitement,et régressent en 1 à 3 mois à l’arrêt du traitement (16).
Selon les essais 116A et 116B/117, l’incidence à un an est
de 13 % pour les patients recevant 500 mg/j de didanosine,
taux qui n’est significativement pas différent de celui observé chez les patients traités par la zidovudine.
- soit une détérioration clinique ou immunologique significative sous zidovudine.
Posologie
1. Adulte
La posologie est à adapter en fonction du poids du patient :
- < 60 kg : 125 mg, 2 fois par jour (un comprimé à 100 mg
et un comprimé à 25 mg matin et soir),
- ≥ 60 kg : 200 mg, 2 fois par jour (2 comprimés à 100 mg
matin et soir).
Pour tous les patients d’études non contrôlées, l’incidence
est de 16 % (37 % pour des doses supérieures à 12,5 mg/kg).
L’arrêt du traitement a été définitif chez 11% des patients.
2. Enfant
Diarrhées
La posologie est à adapter en fonction de la surface corporelle et sur la base moyenne de 200 mg/m2/j :
- ≤ 0,4 m2 : 25 mg, 2 fois par jour
Les diarrhées sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous didanosine : 17,7 % dont 1,9 % classées comme sévères.
Elles sont plus fréquentes avec la forme sachet (en raison
de la présence d’une solution tampon) qu’avec la forme
comprimé (18).
- entre 0,5 et 0,7 m2 : 50 mg, 2 fois par jour
- entre 0,8 et 1,0 m2 : 75 mg, 2 fois par jour
- entre 1,1 et 1,4 m2 : 100 mg, 2 fois par jour
Chez l’enfant de moins de 6 mois : l’expérience clinique est
insuffisante pour déterminer une adaptation de posologie.
Hyperuricémie
3. Ajustement posologique
La prise de didanosine peut entraîner une hyperuricémie
asymptomatique. Une interruption de traitement pourrait
permettre d’obtenir une réduction du taux sanguin d’urée.
Un ajustement posologique doit être envisagé en fonction
de certaines données cliniques et biologiques :
- augmentation significative de l’amylasémie et de la lipasémie,
- présence de symptômes ou d’antécédents de neuropathie,
Autres effets indésirables (2 % ou plus des patients)
- patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée,
- patients présentant une insuffisance hépatique.
- Nausées, vomissements : 8%
- Frissons-fièvre : 5 %
- Céphalées : 5 %
- Douleur : 4 %
- Rash-Prurit : 4 %
- Asthénie : 3%
- Convulsions : 3 %
- Pneumonies : 2 %
- Infections : 2 %
- Confusion : 2 %
- Insomnies : 2 %
Dossier 1996, XVII, 2-3
Mode d’administration
1. Comprimés
Deux comprimés doivent être ingérés (croqués ou non) à
chaque prise (à intervalle moyen de 12 heures) afin de fournir la quantité d’anti-acide nécessaire à la neutralisation de
l’acidité gastrique, et au moins 30 minutes avant un repas,
ou plus de deux heures après.
63
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Les comprimés sont à disperser dans au moins 30 ml d’eau.
Ils ne doivent pas être mélangés à des jus de fruits acides ou
de l’eau gazeuse afin d’éviter la dégradation de la didanosine.
Une augmentation des triglycérides (cause connue de pancréatite) impose un renforcement de la surveillance.
De même, une surveillance accrue est nécessaire lors d’association avec d’autres médicaments toxiques pour le pancréas (pentamidine).
2. Poudre pour solution buvable
2.1. Reconstitution
- Risque de neuropathie périphérique. Il convient de surveiller les premiers signes cliniques et interrompre le traitement jusqu’à disparition des symptômes et le reprendre si
nécessaire avec des doses réduites.
La poudre non tamponnée est à reconstituer et à tamponner
avant utilisation :
- 1. reconstituer avec de l’eau à une concentration initiale de
20 mg/ml en ajoutant respectivement 100 ou 200 ml d’eau
directement dans le flacon d’origine de 2g ou 4g de poudre
de didanosine.
- Risque d’hyperuricémie
- Risque d’insuffisance hépatique (0,2 % des patients) ; il
convient de surveiller les enzymes hépatiques.
- 2. mélanger immédiatement cette solution avec un antiacide afin d’obtenir une concentration finale de 10 mg/ml
ou 5 mg/ml.
Précautions d’emploi
2.2. Concentration finale de 10 mg/ml
1. Insuffisance rénale
Mélanger immédiatement un volume de la solution 20
mg/ml avec un même volume de suspension orale d’hydroxyde d’aluminium et de magnésium (capacité de neutralisation d’acide d’environ 25 mEq pour 5 ml), afin d’obtenir une concentration finale de la préparation de 10 mg de
didanosine par ml.
En cas d’insuffisance rénale, il faut envisager une réduction
de la posologie de la didanosine, et tenir compte de la quantité de magnésium contenue dans chaque comprimé (8,7
mEq).
Chez les patients dialysés, il est recommandé d’administrer
la didanosine à la fin de la séance de dialyse.
2.3. Concentration finale de 5 mg/ml
Mélanger immédiatement un volume de la solution 20
mg/ml à 3 volumes de la suspension orale d’hydroxyde
d’aluminium et de magnésium (capacité de neutralisation
d’acide d’environ 25 mEq pour 5 ml), afin d’obtenir une
concentration finale de la préparation de 5 mg de didanosine par ml.
2. Phénylcétonurie
Les comprimés de didanosine contiennent 36,5 mg de phénylalanine provenant de l’aspartam présent dans leur formulation.
Remarques :
1. Pour une administration à domicile, le mélange constitué,
produit/anti-acide, devra être distribué dans des flacons en
verre de la taille appropriée, avec des fermetures de sécurité pour enfants. Le mélange solution de didanosine/antiacide est stable jusqu’à 30 jours au réfrigérateur (2°C-8°C).
Grossesse
En l’absence d’études, la prescription de la didanosine chez
la femme enceinte doit être envisagée en dernier recours en
fonction du bénéfice attendu car la didanosine passe la barrière placentaire.
Aucun effet toxique n’a été mis en évidence au cours des
études sur la reproduction chez le rat et le lapin.
2. Indiquer au patient de bien agiter ce mélange didanosine/anti-acide avant chaque usage.
Allaitement
Contre-indications
Il n’existe pas de données sur le passage de la didanosine
dans le lait maternel.
La didanosine est légèrement toxique chez le chien pour des
doses de 1000 mg/j : réduction de l’alimentation et de la
prise de poids. Aussi l’allaitement n’est pas recommandé
chez la femme sous didanosine.
De toute façon, l’infection à VIH est une contre-indication
à l’allaitement.
Hypersensibilité à l’un des constituants
Mise en garde
- Risque de pancréatite. La prudence est recommandée en
cas d’antécédent et le traitement doit être interrompu au
moindre doute afin d’écarter le diagnostic de pancréatite.
Dossier 1996, XVII, 2-3
64
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
Interactions médicamenteuses (1, 39)
1. Avec d’autres antirétroviraux
1 - Acosta EW, Fletcher CV. Antiviral drug interactions.
Eur J Antimicrob Agents 1995 ; 5 : 73-83.
- Zidovudine : les études cliniques associant la didanosine
(jusqu’à 500 mg/j) et la zidovudine (jusqu’à 600 mg/j)
n’ont pas révélé de toxicité inattendue.
- Zalcitabine (classification officielle : précaution d’emploi) :
les risques de survenue de pancréatites et de neuropathies
périphériques sont majorés par addition d’effets indésirables des deux médicaments. Cette association nécessite
une surveillance clinique et biologique (amylasémie)
accrue. Elle ne doit pas être faite si l’amylasémie est à la
limite supérieure de la normale.
Remarque : ces associations ne sont virologiquement pas
justifiées.
2 - Allan JD, De Gruttola V, Cross A et al. An efficacy
study of 2’,3’ dideoxyinosine (ddi) (BMY-40900) administered orally twice daily to zidovudine intolerant patients with
VIH infection (ACTG 118), WS-B24-2. IXth International
Conference on AIDS. Berlin, Germany, June 6-11, 1993.
3 - Collier AC, Coombs RW, Fischl MA et al. Combination therapy with zidovudine and didanosine compared with zidovudine
alone in VIH-1 infection. Ann Intern Med 1993 ; 119 : 786-93.
4 - Cooley TP, Kunches LM, Saunders CA et al. Once-daily
administration of 2’,3’-dideoxyinosine (ddI) in patients
with the acquired immunodeficiency syndrome or AIDSrelated complex : results of a phase I trial. N Engl J Med
1990 ; 322 : 1340-5.
2. Autres médicaments
5 - Darbyshire JH, Aboulker JP. Didanosine for zidovudineintolerant patients with VIH disease. Lancet 1992 ; 340 : 1346-7.
- Ganciclovir par voie orale (classification officielle :
association déconseillée). Cette association se traduit par un :
. risque d’augmentation des effets indésirables de la didanosine par augmentation importante de ses concentrations
plasmatiques (+ 80 %) ;
. risque de diminution de l’efficacité du ganciclovir par
diminution de son taux circulant, si les deux médicaments
sont ingérés à 2 heures d’intervalle.
6 - Dolin R, Amato DA, Fischl MA et al. Zidovudine compared with didanosine in patients with advanced VIH type I
infection and little or no previous experience with zidovudine. Arch Intern Med 1995 ; 155 : 961-74.
7 - Dolin R, Lambert JS, Morse GD et al. 2,3-dideoxyinosine in patients with AIDS or AIDS-related complex. Rev
Infect Dis 1990 ; 12 : S540-S551.
- Quinolones (classification officielle : précaution d’emploi). Cette association se traduit par une diminution des
concentrations de ciprofloxacine (diminution de l’absorption digestive par complexation avec les cations Al et Mg).
Il est conseillé d’administrer la ciprofloxacine et plus généralement les quinolones, 2 heures avant ou 6 heures après la
didanosine (29).
8 - Dornsife RE, St Clair MH, Huang AT et al. Anti-human
immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3’azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with
their additive inhibition of normal human marrow progenitor cells. Antimicrob Agents Chemother 1991 ; 35 : 322-8.
- Tétracyclines, pyriméthamine (classification officielle :
précaution d’emploi) : diminution de leur absorption digestive due à leur complexation avec les cations Al et Mg et à
l’augmentation du pH gastrique.
9 - Drusano GL, Yuen GJ, Lambert JS et al. Relationship
between dideoxyinosine exposure, CD4 counts, and p24
antigen levels in human immunodeficiency virus infection :
a phase I trial. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 562-6.
- Itraconazole, kétoconazole : diminution de la solubilité
(itraconazole) (22) et de l’absorption des antifongiques due
à la présence de l’anti-acide dans le comprimé de didanosine (24) ; il est prudent de décaler leur moment des prises et
de les administrer 2 heures avant la didanosine.
10 - Drusano GL, Yuen GJ, Morse G et al. Impact of bioavaibility on determination of the maximal tolerated dose of
2’,3’-dideoxyinosine in phase I trials. Antimicrob Agents
chemother 1992 ; 36 : 1280-3.
11 - Faulds D, Brogden RN. Didanosine. A review of its
antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential in human immunodeficiency virus infection.
Drugs 1992 ; 44 (1) : 94-116.
- Dapsone : diminution de l’absorption digestive de la dapsone et augmentation de son métabolisme hépatique (24) ;
une administration de la dapsone au moins 2 heures avant la
didanosine est recommandée.
12 - Goetschel A, Girard PM. Les atteintes pancréatiques au
cours de l’infection à VIH. Lett Infect 1993 ; HS : 33-6.
- Ranitidine : pas d’effet significatif sur l’absorption ou
l’élimination de l’anti-H2 (15, 19).
13 - Hammer S, Katzenstein D, Hughes M et al. Nucleoside
monotherapy versus combination therapy in VIH-infected
adults: a randomized, double blind, placebo-controlled trial
in persons with CD4 cells count 200-500/mm3. ICAAC
San Fransisco, Sept-1995. Session 33 ; Abstract LB-1.
La prise concomitante d’aliments entraîne une réduction
d’environ 50 % de la quantité de didanosine absorbée per
os.
Dossier 1996, XVII, 2-3
65
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
14 - Hartman NR, Yarchoan R, Pluda JM et al. Pharmacokinetics of 2’,3’dideoxyadenosine and 2’,3’ dideoxyinosine in patients with severe human immunodeficiency virus
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23 - Mc Gowan JJ, Tomaszewski JE, Cradock J et al.
Overview of the preclinical development of an antiretroviral drug, 2’,3’-dideoxyinosine. Rev Infect Dis 1990 ; 12
(S5) : S513-S521.
15 - Hartman NR, Yarchoan R, Pluda JM et al. Pharmacokinetics of 2’,3’ dideoxyadenosine in patients with severe human immunodeficiency infection. II. The effects of
different oral formulations and the presence of other medications. Clin Pharmacol Ther 1991 ; 50 : 278-85.
24 - Metroka CE, Mc Mechan MF, Andrada R et al. Failure
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25 - Mitsuya H, Broder S. Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphocytic virus
III/lymphadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by
2’,3’-dideoxynucleosides. Proc Natl Acad Sci USA 1986 ;
83 : 1911-5.
16 - Joly V, Yeni P. Traitement de l’infection VIH par les
analogues nucléosidiques : actualité. Presse Méd 1995 ; 24
(2) : 103-10.
17 - Kahn JO, Lagakos SW, Richman DD et al. A controlled trial comparing continued zidovudine with didanosine
in human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med
1992 ; 327 : 581-7.
26 - Morse GD, Shelton MJ, O’Donnell AM. Comparative
pharmacokinetics of antiviral nucleoside analogues. Clin
Phamacokinet 1993 ; 24 (2), 101-23.
27 - Nguyen BY, Yarchoan R, Wyvill KM et al. Five-years
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advanced human immunodeficiency virus infection. J
Infect Dis 1995 ; 171 : 1180-9.
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19 - Knupp CA, Graziano FM, Dixon RM et al. Pharmacokinetic interaction study of didanosine and ranitidine in
patients seropositive for human immunodeficiency virus.
Antimicrob Agents Chemother 1992 ; 36 : 2075-9.
28 - Pons JC, Boubon MC, Taburet AM et al. Fetoplacental
passage of 2’,3’-dideoxyinosine. Lancet 1991 ; I : 732.
29 - Sahai J, Gallicano K, Olivera L et al. Cations in the
didanosine tablet reduce ciprofloxacine bioavailability. Clin
Pharmacol Ther 1993 ; 53 : 292-7.gs 1993 ; 45 (4) : 488508.
20 - Knupp CA, Shyu WC, Dolin R et al. Pharmacokinetics
of didanosine in patients with acquired immunodeficiency
syndrome or acquired immunodeficiency syndrome -related
complex. Clin Pharmacol Ther 1991 ; 49 : 523-35.
30 - Singlas E, Postaire M. Pharmacocinétique clinique des
analogues de nucléosides à activité antirétrovirale. Lett
Infect 1994 ; 9 : 640-50.
21 - Lambert JS, Seidlin M, Reichman RC et al. 2’,3’
dideoxyinosine (ddI) in patients with acquired immunodeficiency syndrome or AIDS-related complex: a phase I trial.
N Engl J Med 1990 ; 322 : 1333-40.
31 - Singlas E, Taburet AM. Pharmacocinétique clinique de
la ddI. Lett Infect 1993 ; HS : 11-6.
22 - May DB, Drew RH, Yedinak KC et al. Effect of simultaneous didanosine administration on itraconazole absorption in healthy volunteers. Pharmacotherapy 1994 ; 14 :
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32 - Singlas E, Taburet AM, Borsa Lebas F. et al.
Didanosine pharmacokinetics in patients with normal and
impaired renal fonction : influence of hemodialysis.
Antimicrob Agents Chemother 1992 ; 36 : 1519-24.
33 - Sommadossi JP. Que sait-on sur la pharmacodynamie
cellulaire et moléculaire des nucléosides ? Path Biol 1992 ;
40 (7 bis) : 781-7.
Dossier 1996, XVII, 2-3
66
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Gène expression modulator 91
DCI
Gem 91
Sigle
NR
Nom déposé
NR
Code d’expérimentation
NR
Laboratoire
Hybridon
Classification
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Nucléotide anti-sens
ATC
NR
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
Médicament en développement
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
Le GEM 91 est un antirétroviral nucléotide anti-sens : c’est le nucléotide complémentaire du gène
«gag» de l’ARNm du VIH-1 au niveau du codon du site d’initiation de sa traduction, empêchant la
synthèse de protéines virales essentielles pour la constitution de l’enveloppe du virus.
C’est un médicament en développement.
Il inhibe la réplication virale sur des souches induisant ou non des syncytia et sur des souches modérément ou sévèrement résistantes à la zidovudine ou à la didanosine.
Dossier 1996, XVII, 2-3
67
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Classe chimique
NR
Dénomination chimique
NR
Dénomination scientifique
25-mer oligodéoxyribonucléotide phosphorothioate
Formule brute
NR
Formule développée
In vitro, étudiée sur plusieurs cultures cellulaires virales, le
GEM 91 présente des valeurs de CI50 entre 0,1 et 1,6 µM.
In vivo, sur une souche primaire VIH-1 isolée d’1 patient
infecté, une concentration de 0,25 µM de GEM 91 est efficace pour inhiber la réplication virale ; cette activité à faible
dose s’exerce tout autant sur des souches induisant ou non
des syncytia que sur des souches modérément ou sévèrement résistantes à la zidovudine ou à la didanosine.
PHARMACOCINÉTIQUE (5)
GEM91
NH 2
N
N
N
O
NH 2
O
P
O
296 ng/ml
Clairance :
30 ml/kg (h)
Élimination
majoritairement urinaire
(49 % dose éliminée en 24 h)
N
O
S
Cmax :
N
O
(après perfusion IV pdt 2 h d’une dose de 0,1 mg/kg de
GEM 91 marqué au S 35)
N
O
O
O
S
N
O
NH
P
O
N
O
N
NH 2
5'CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTC
T
O
S
O
P
O
ÉTUDES CLINIQUES
CH 3
HN
O
N
O
O
S
N
O
Cf tableau page 69
NH
P
O
N
O
N
NH 2
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
O
Masse moléculaire
relative
1 - Agrawal S. Gene Expression Modulator 91. Drugs Fut
1995 ; 20 : 344-51.
NR
2 - ARCAT-SIDA. Tolérance et pharmacocinétique du
GEM 91 en doses progressives IV ou SC chez des patients
adultes volontaires, VIH positif asymptomatiques. 1995
(3ème édition) Paris ; p 43.
NR : non renseigné
ACTION ANTIVIRALE (1)
3 - ARCAT-SIDA Tolérance du GEM 91 en escalade de
doses. 1995 (3ème édition p 27 - mise à jour août), 1996
(4ème édition, page 28) Paris.
Le GEM 91 est le nucléotide complémentaire du gène
«gag» de l’ARNm du VIH-1 au niveau du codon du site
d’initiation de sa traduction.
4 - Sereni D, Katlama C, Gouyette A et al. An open-label
safety and pharmacokinetic study of single intravenous or
subcutaneous ascending doses of GEM 91 in untreated,
adult, HIV positive, asymptomatic human volunteer
patients. 34 th ICAAC Orlando, octobre 1994 - M10.
Les cibles du GEM 91, lors du cycle de réplication du virus,
sont des ARN-simple brin comme l’ARN génomique viral
et l’ARN messager. L’action antivirale va résulter d’une
activation de la RNase H au site d’hybridation ARN-ADN,
d’une inhibition au site d’initiation de la translation ADNgag ARNm ou d’un clivage du complexe ARN-oligonucléotide empêchant la synthèse de protéines virales essentielles pour la constitution de l’enveloppe du virus.
Dossier 1996, XVII, 2-3
5 - Zhang R, Yan J, Shahinia NH et al. Pharmacokinetics of
an anti-human immunodeficiency virus antisense oligodeoxynucleotide phosphorothioate (GEM 91) in HIV-infected subjects. Clin Pharmacol Ther 1995 ; 58 : 44-53.
68
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : GEM 91
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
An open-label safety and pharmacokinetic study of single IV or subcutaneous ascending doses of GEM 91
in intreated, Adulte, HIV positive, asymptomatic human volunteer patients (ANRS 030) - ARCAT-SIDA 1995 (2)
Protocole
Étude bicentrique
. en ouvert pour la
détermination de doses
. randomisée, croisée pour
la détermination de la
voie d’administration
Phase IA, 23 patients
Inclusion
- VIH +
asymptomatiques
200<CD4<500/mm3
- Pas traitement antirétroviral
durant les 3 semaines
précédentes
- Bilan biologique normal
Schéma posologique
escalade de dose (uniques) :
0,1 - 0.3 - 0.5 - 1mg/kg
administrées à 14 j
d’intervalle en IV lente
(2 h)ou en SC
Exclusion
- Infection opportuniste aiguë
- Hépatite A, B ou C
- Femmes enceintes ou
allaitantes ou sans
contraception efficace
Résultats
Aucune toxicité majeure décelée
Effet indésirable le plus fréquent (33 %) :
nodules douloureux localisés au site d'injection SC
Nouvel essai décidé afin de déterminer la dose maximale tolérée (Maximal Tolerated Dose : MTD)
Suivi : 14 jours
Tolérance du GEM 91 en escalade de doses (ANRS 043) - ARCAT-SIDA 1996 - en cours (3)
Protocole
Étude en ouvert ,
Phase IB/II, 30 patients
30 patients
Schéma posologique
* Groupes 1, 2 et 3
- Groupe 1 (n = 9) :
0,5 mg/kg/j en perfusion
de 2 heures, 1 jour sur 2
- Groupe 2 (n = 9) :
1 mg/kg/j en perfusion
1 jour sur 2
- Groupe 3 (n = 12) :
2 mg/kg/j en perfusion
1 jour sur 2
- Durée de traitement :
27 j soit 14 doses
* En cours essai, introduction)
- Groupe 4 (n = 9) :
2 mg/kg/j en 3 perfusions/j
tous les jours pdt 15 j
- Groupe 5 (n = 6) :
3 mg/kg/j en 3 perfusions/j
tous les jours pdt 15 j
- Durée de traitement :
15 j soit 43 doses
Inclusion
- VIH+
- a ou paucisymptomatiques
- CD4 : 100 - 500/mm3
- ARN-VIH ≥ 25 000
copies/ml par b-DNA*
- constantes biologiques
normales
- âge > 18 ans
Exclusion
- hypersensibilité aux oligodésoxyribo-nucléotides
phosphorothioates
- infection aiguë
- prophylaxie antimycobactérienne
- triazolés en systémique
- ADC** > stade 1
- hépatite B ou C active
- traitement antirétroviral lors
des 4 semaines précédentes
- autre essai thérapeutique
lors des 3 mois précédents
- anomalies du TCA
- femmes enceintes/allaitantes
* ADN branché
** Aids Dementia Complex
Durée : 7 semaines
Dossier 1996, XVII, 2-3
69
Critères d’évaluation
Critère principal : tolérance
Autres critères :
- activité antirétrovirale (b-DNA et ARN plasmatique)
- taux lymphocytes CD4 et CD8
- pharmacocinétique
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Indinavir
DCI
Indinavir
Sigle
NR
Nom déposé
CRIXIVAN®
Code d’expérimentation
MK 639 (ex L-735,524)
Laboratoire
Merck Sharp Dohme
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur peptidomimétique de protéase
du VIH (analogue de transition)
ATC
NR
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
ATU, avril 1996
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
L’indinavir est un antirétroviral inhibiteur peptidomimétique de protéase du VIH (analogue de transition) possèdant une ATU. Il est présenté sous forme de gélules à 200 mg et 400 mg.
L’indinavir exerce une inhibition puissante et compétitive sur les protéases des virus VIH-1 et VIH2 . Les protéases humaines et animales du même groupe aspartique ne sont pas inhibées de façon
significative.
L’association d’indinavir à d’autres molécules antirétrovirales, zidovudine, didanosine, est synergique. Une situation de résistance croisée importante entre indinavir et ritonavir a été observée.
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques ont été essentiellement des cas de
lithiase des voies urinaires et des hyperbilirubinémies.
L’indication ATU est le traitement de l’infection par le VIH, de préférence en association à tout autre
antirétroviral disponible (faisant l’objet d’une AMM ou d’une ATU), chez des patients adultes, ayant
moins de 200 lymphocytes CD4/mm3, ou au stade C de la classification CDC 93.
L’indinavir est réservé à l’adulte en monothérapie ou en association avec d’autres antirétroviraux.
La posologie recommandée est de 2 400 mg/j en 3 prises.
Dossier 1996, XVII, 2-3
70
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES (9)
Les protéases humaines et animales du même groupe aspartique (pepsine porcine, chymosine bovine, rénine humaine,
sérine, facteur Xa et élastase) ne sont pas inhibées de façon
significative à des concentrations 3 000 fois supérieures.
Gélules à 200 mg (ATU 589 093.2) et 400 mg (ATU 589 094.9)
d’indinavir (soit 250 mg et 500 mg de sulfate d’indinavir)
Son activité porte sur des virus VIH d’isolats primaires, de
cultures cellulaires (CI95 < 100 nM) et également des
souches résistantes, soit à la zidovudine, soit à un inhibiteur
non nucléosidique de la transcriptase inverse.
L’association d’indinavir à d’autres molécules antirétrovirales, zidovudine, didanosine ou L-697,661 est synergique.
Substances auxiliaires : lactose anhydre, stéarate de magnésium
Enveloppe de gélule : gélatine, dioxyde de titane, dioxyde
de silicium, laurylsulfate de sodium
Conservation : à une température < 30° C,
à l’abri de l’humidité
Des résistances phénotypiques ont été mises en évidence au
cours des premières études cliniques du médicament, qui
étaient effectuées à des posologies suboptimales par rapport
aux posologies retenues pour les études de phase III. Elles
portent sur des substitutions d’acides aminés au niveau de
la protéase - de la valine de la position 82 en alanine, phénylalanine ou thréonine - mais aussi sur d’autres substitutions multiples et complexes.
Une situation de résistance croisée importante entre indinavir et ritonavir a été observée (90 %) alors qu’elle est plus
faible mais variable selon les isolats entre indinavir et
saquinavir (10 à 15 %).
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Classe chimique
NR
Dénomination chimique
hydroxyaminopentane
amide
Dénomination scientifique
[1(1S,2R), 5(S)]-2,3,5-tri
désoxy-N-(2,3-dihydro-2hydroxy-1H-indène-1-yl)5-[2-[[1,1-diméthyléthyl)
amino]carbonyl]-4-(3pyridinylméthyl)-1-pipéra
zinyl] -2-(phénylméthyl)o-érythro-pentonamide
Formule brute
TOXICOLOGIE (9)
DL 50 par voie orale chez le rat et la souris > 5 000 mg/kg
DL 50 par voie intrapéritonéale > 5 000 mg/kg chez le rat
et ≥ 5 000 mg/kg chez la souris.
Toxicité chronique
C36H42 N5O4
Chez le rat, il a été observé :
- une cristallurie à posologies > 50 mg/kg/j, sans lésion
rénale associée,
- une augmentation du poids de la thyroïde et une hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes à doses ≥ 160
mg/kg/j,
- une augmentation du poids du foie, à doses ≥ 40 mg/kg/j,
accompagnée d’une hypertrophie des cellules hépatiques à
doses ≥ 320 mg/kg/j.
Formule développée
OH
N
H
N
OH
N
N
H
H3C
Masse moléculaire
relative
O
N
O
CH3
CH3
711,88
Chez le chien, il a été observé :
- aucune cristallurie à doses 10 - 40 mg/kg/j,
- un cas de cristallurie chez 1 chien à la dose de 80 mg/kg/j,
sans lésion rénale associée.
NR : non renseigné
ACTION ANTIVIRALE (2, 3, 4, 9, 11)
Chez le singe, il a été observé :
- aucune cristallurie à doses 10-40 mg/kg 2 fois par jour,
- un cas de cristallurie chez 1 singe à la dose de 80 mg/kg
2 fois par jour.
L’indinavir exerce une inhibition puissante et compétitive
sur les protéases des virus VIH-1 et VIH-2 (Ki : 0,34 et 3,3
nM respectivement).
Dossier 1996, XVII, 2-3
71
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
EFFETS INDÉSIRABLES (11)
Mutagénicité
Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou génotoxicité lors de tests réalisés in vitro (Ames, micronoyaux, aberrations chromosomiques) ou in vivo (aberrations chromosomiques).
La décision de poursuivre le traitement sera réévaluée, au
plan de la tolérance, au 3ème mois par le Comité des
Antirétroviraux.
Lithiase des voies urinaires
Carcinogénèse
Il a été observé des cas de lithiase des voies urinaires (4 %)
avec douleurs lombaires et avec ou sans hématurie, réversible après hydratation et interruption temporaire du traitement.
Des études à long terme, sur le rat et la souris, sont en cours.
Tératogénèse
- Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat et le lapin.
- Des modifications squelettiques ont été observées chez le rat :
augmentation de la fréquence des côtes surnuméraires à des
doses ≤ aux doses utilisées chez l’homme, augmentation de
la fréquence des côtes cervicales à des doses ≥ aux doses
utilisées chez l’homme.
Hyperbilirubinémie
Il a été rapporté des cas d’hyperbilirubinémie (bilirubine
totale > 25 mg/l) asymptomatique (10 %), rarement associée à une augmentation des ALAT, ASAT ou phosphatases
alcalines.
Une éventuelle aggravation de l’hyperbilirubinémie physiologique du nouveau-né en cas d’administration à la mère en
période périnatale n’a pas été observée.
PHARMACOCINÉTIQUE (9, 10, 11)
Absorption orale
- à jeun : Tmax : 0,8 ± 0,3 h
- administration + repas riche en matières grasses, protéines
et calories : diminution de 84 % de la Cmax et diminution
de 77 % de l’Aire sous la courbe (AUC)
- administration + repas léger (collation) : peu de modifications de la Cmax, l’AUC et la Cmin
Autres effets observés au cours des essais cliniques
Asthénie, douleurs abdominales, régurgitation acide, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, flatulence, nausées, vomissements, adénopathies, étourdissements, céphalées, hyperesthésie, insomnie, sécheresse de la peau, prurit,
rash et altération du goût.
Biodisponibilité : 60 %
Effets biologiques les plus fréquents
Taux plasmatique moyen après 10 jours de traitement à la
posologie de 4 prises de 400 mg par jour : 200 nM
Modifications des ALAT, ASAT et une protéinurie.
Liaison aux protéines plasmatiques : 60 %
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
Métabolisme hépatique (cytochrome P450 3A4 principale
enzyme) avec un effet de premier passage
Demi-vie : 1,8 ± 0,4 h
Indication ATU (1)
Elimination digestive (80 %) et urinaire
Traitement de l’infection par le VIH, de préférence en association à tout autre antirétroviral disponible (faisant l’objet
d’une AMM ou d’une ATU), chez des patients adultes,
ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm3, ou au stade C
de la classification CDC 93.
ÉTUDES CLINIQUES (1)
Monothérapie
Posologie (1)
Cf tableaux pages 74 à 76
L’indinavir est réservé à l’adulte en monothérapie ou en
association avec d’autres antirétroviraux.
Association
Cf tableau page 163
Dossier 1996, XVII, 2-3
72
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
3. Précautions d’emploi
- 2 400 mg/j en 3 prises
- dose réduite à 1 800 mg/j (avec prise en compte d’une
éventuelle baisse de l’activité antirétrovirale et du risque
d’émergence de résistance), en cas de :
. insuffisance hépatique légère à modérée en rapport avec une
cirrhose
. antécédents de lithiase des voies urinaires.
3.1. Didanosine
Indinavir et didanosine doivent être administrés au moins à
une heure d’intervalle l’un de l’autre sur un estomac vide.
3.2. Rifabutine
Il est essentiel que la posologie soit respectée et qu’il n’y ait
pas d’interruption ou d’oubli de prise de médicament. En
effet, en cas de dose insuffisante, la survenue d’une résistance est très fréquente, y compris en association.
En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de la rifabutine, une diminution de moitié de la posologie de la rifabutine est nécessaire en cas d’administration
concomitante d’indinavir et de rifabutine.
Modalités d’administration (1)
3.3. Kétoconazole
- L’indinavir doit être administré de préférence avec de
l’eau 1 heure avant ou 2 heures après un repas, sinon avec
un liquide et/ou un repas léger peu riche en matières grasses.
- Un apport hydrique d’au moins 1,5 l / 24 h doit être réalisé
Une réduction de la posologie de l’indinavir (600 mg/8 h)
doit être envisagée en cas d’administration concomitante
d’indinavir et de kétoconazole.
4. Associations à prendre en compte
Contre-indications (1)
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant l’association de l’indinavir à la thalidomide, au foscarnet, au ganciclovir, au cidofovir, à l’izoniazide, à la méthadone.
- Insuffisance hépatique sévère (taux prothrombine < 50 %)
- Allaitement ou grossesse
- Chez les femmes en âge de procréer, en l’absence de
contraception efficace
5. Associations fréquentes dans la thérapeutique
de l’infection par le VIH
- Hypersensibilité connue à l’indinavir, ou à l’un des autres
composants de la gélule.
Il n’a été observé aucune interaction cliniquement significative avec les médicaments ou associations suivants :
- zidovudine,
Interactions médicamenteuses (1)
- zidovudine + lamivudine,
stavudine,
1. Associations contre-indiquées
- triméthoprime + sulfaméthoxazole,
- fluconazole,
En raison d’une compétition possible au niveau du cytochrome P450 3A4, l’administration concomitante d’astémizole, de cisapride, de midazolam, de terfénadine et de triazolam, avec l’indinavir peut entraîner des troubles du rythme cardiaque ou une sédation prolongée.
- isoniazide,
- clarithromycine,
- un contraceptif oral (noréthindrone + éthinylestradiol
1/35),
- cimétidine,
2. Associations déconseillées
- quinidine,
- ni avec le jus de pamplemousse.
2.1. Rifampicine
2.2. Autres inhibiteurs de protéase VIH, en l’absence de
données disponibles
2.3. Itraconazole
Dossier 1996, XVII, 2-3
73
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Indinavir (MK-639, L-735,524)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Efficacité et tolérance de l’indinavir (MK-639) en monothérapie et de l’association ZDV + indinavir - en cours (1, 9)
Protocole
Étude internationale,
multicentrique,
randomisée,
en double aveugle
Phase III
780 patients
(30 en France)
2 groupes :
- groupe 1
- groupe 2
Inclusion
VIH+
- 50 < CD4 < 250/mm3
- 251 < CD4< 500/mm3
Durée suivi : 18 mois
Objectifs
- efficacité et tolérance du MK-639 utilisé seul par
rapport à la ZDV utilisée seule après 24 semaines
de traitement
- efficacité et tolérance du MK-639 en association à la
ZDV, par rapport à la ZDV seule et au MK-639 seul
(après 52 semaines pour l’efficacité)
Âge > 18 ans
Naïfs de traitement
antirétroviral
Résultats préliminaires à 24 semaines
Groupe 1 (n = 224)
- à J0
. taux moyen de CD4 : 145/mm3
. taux moyen d’ARN viral : 4,4 log copies/mm3
- à S24 :
Bras 1
Bras 2
Bras 3
ARN viral
-1
- 0,8
- 0,3
(p = NR)
(log copies/ml)
Nombre de
36 %
37 %
7%
patients ayant
(p = NR)
< 500 copies/ml
Nombre de
+ 125
+ 125
+ 20
3
CD4 (/mm )
(p = NR)
Schéma posologique
3 bras :
- Bras 1 : Zidovudine (ZDV)
+ indinavir (MK-639) :
. AZT : 200 mg x 3/j
. MK-639 : 800 mg x 3/j
- Bras 2 : MK-639 :
800 mg x 3/j
- Bras 3 : ZDV :
200 mg x 3/j
Durée essai
12 mois
Groupe 2 (n = 266)
- à J0
. taux moyen de CD4 : 254/mm3
. taux moyen d’ARN viral : 4,28 log copies/mm3
- à S24 :
Bras 1
Bras 2
Bras 3
ARN viral
- 1,02
- 0,98
- 0,3
(log copies/ml)
(p = NR)
Nombre de
56 %
37 %
2%
(p = NR)
patients ayant
< 500 copies/ml
Nombre de
+ 95
+ 105
+ 20
CD4 (/mm3)
(p = NR)
NB : afin de supprimer le bras monothérapie zidovudine initial, le protocole a été amendé en donnant le MK-639 en
ouvert à tous les patients. Il y a donc deux groupes de traitement : MK-639 + zidovudine et MK-639.
Dossier 1996, XVII, 2-3
74
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Indinavir (MK-639, L-735,524)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Comparaison de l’activité antirétrovirale de 2 doses de L-735,524 et d’AZT suivi de ddC - 1995 (8)
Protocole
Étude randomisée,
double aveugle
phase II
Inclusion
VIH+
CD4 < 500/mm3
Ag p24 > 25 pg/ml
70 patients
Pas de traitement antérieur
par un inhibiteur de protéase
Schéma posologique
- Groupe A (n = 45)
MK 639 (L-735,524)
800 mg versus 1600 mg/j
doses modifiées en cours
d’étude à 600 mg 4 fois/j
- Groupe B (n = 25)
. ZDV 600 mg/j
. changement à la
12e semaine : ddC
2,25 mg/j
Résultats
Traitement antérieur par
l’AZT possible : 90 %
des patients
Nombre moyen de
- Groupe A : 160
- Groupe B : 119
CD4/mm3
- Augmentation des CD4 pendant tout le traitement :
groupe A > groupe B
- Charge virale :
. groupe A : 1,5 log à faible dose et 0,5 log à forte dose
. groupe B : 0,2 log
Un retour à la valeur de base est observé à la12ème
semaine, probablement lié au développement de
résistance
Tolérance
élévation transitoire et réversible de la bilirubine
11 patients/45 (23 %)
Charge virale ( log/ml)
- Groupe A : 5,25
- Groupe B : 5,35
Durée
24 semaines
Conclusion
Cette étude de dose a permis de montrer que les doses de 800 mg et 1600 mg/j étaient inefficaces.
Elles ont été abandonnées au profit de posologie supérieure :
2 400 mg/j. Cette dose est réduite à 1 800 mg/j (avec prise en compte d’une éventuelle baisse de l’activité antirétrovirale), en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée en rapport avec une cirrhose et chez les patients ayant des antécédents de lithiase des voies urinaires
Study with indinavir shows major reductions in virus level and immune system recovery (étude 021) (5)
Protocole
70 patients
Schéma posologique
- 800 mg x 4 /j
- 800 mg x 3/j
- 1000 mg x 3 /j
Inclusion
VIH+
CD4 :
150 - 500 cell/mm3
Résultats
- Pas de différence entre les 3 niveaux de dose
- CD4 à S 36 :
. + 100/mm3
. Augmentation ≥ 50 cellules : 50 % des patients
- Charge virale à S24 :
. - 1 log : 80 % patients
. - 2 log : 50 % patients
- Charge virale indétectable à S 28 : 33 % patients
ARN VIH plasmatique :
> 20 000 copies/ml
Tolérance
Lithiase rénale : 5 patients
Dossier 1996, XVII, 2-3
75
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Indinavir versus ZDV + ddI versus Indinavir + ZDV + ddI
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A Phase II open-label randomized study of the triple combination of indinavir, zidovudine and didanosine
versus indinavir alone and zidovudine plus didanosine in antiretroviral naive patients(étude 020) (7)
Protocole
Étude randomisée,
en ouvert
phase II
78 patients
Inclusion
VIH+
Résultats préliminaires
- à J0 :
. taux moyen de CD4 : 150/mm3
. taux moyen d’ARN viral : 4,9 log copies/mm3
CD4 < 500/mm3
Schéma posologique
- Groupe 1 :
Indinavir : 600 mg x 4 /j
- Groupe 2 :
ZDV : 200 mg x 3 /j
+ ddI : 125 à 200 mg x 2/j
- Groupe 3 :
Indinavir : 600 mg x 4 /j
+ ZDV :
200 mg 3 x / j
+ ddI : 125 à 200 mg 2/j
- à S24 :
ARN plasmatique :
≥ 20 000 copies/ml
(moy = 5 log10 copies/ml)
Pas traitement antirétroviral
antérieur
Grpe 1
Grpe 2
Réduction
-1,9
- 1,5
médiane max.
(p = NR)
de l’ARN viral
(log copies/ml)
Nombre de
40 %
0%
patients ayant
(p = NR)
< 200 copies/ml
Progression
+100
+ 70
médiane max.
(p = NR)
nombre de CD4
(cellule/mm3)
Grpe 3
- 3,1
60 %
+ 110
Potent and sustained antiretroviral activity of indinavir (IDV) in combination
with zidovudine (ZDV) and lamivudine (3TC) (étude 035) (6)
Protocole
Étude multicentrique,
Randomisée, en double
aveugle , 3 bras
97 patients
Schéma posologique
- Bras 1
Indinavir : 600 mg x 3/j
- Bras 2
ZDV : 200 mg x 3 /j
+ lamivudine : 150 mg x 2/j
- Bras 3
ZDV : 200 mg x 3 /j
+ lamivudine : 150 mg x 2/j
+ Indinavir : 600 mg x 3/j
Inclusion
VIH+
Résultats préliminaires
- à J0 :
. taux moyen de CD4 : 174,8/mm3
. taux moyen d’ARN viral : 4,58 log copies/mm3
CD4 : 50-400 cell/mm3
- à S24 :
RNA VIH plasmatique :
≥ 20 000 copies/ml
Bras 1
Bras 2
- 1,3
-2
ARN viral
(log copies/ml)
(p = NR)
Nombre de
44 %
86 %
(p = NR)
patients ayant
< 500 copies/ml
Nombre de
+ 77
+ 146
CD4 (/mm3)
(p = NR)
(Roche PCR Kit assay)
Traitement antérieur à
ZDV ≥ 6 mois
Pas de traitement antérieur
par un médicament
anti-protéase
Bras 3
- 1,0
0%
+ 22
Pharmacocinétique : seule interaction observée :
augmentation de l’AUC de la ZDV dans la trithérapie
Tolérance
- 6 anémies/neutropénies (4 dans le bras 2)
- 2 lithiases rénales parmi les patients sous indinavir
- 17 hyperbilirubinémies parmi les patients sous indinavir
Conclusion : Ces résultats préliminaires révèlent une bonne tolérance de la trithérapie qui induit une baisse de la charge
virale et une augmentation des CD4 pendant 6 mois.
Dossier 1996, XVII, 2-3
76
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
7 - Masari F, Conant M, Mellors J et al. A phase II openlabel, randomized study of the triple combination of indinavir, zidovudine (ZDV) and didanosine (ddI) versus indinavir alone and zidovudine in antiretroviral naive patients.
3nd Conference on Retroviruses and opportunistic infections. Washington 28 janv - 1er fev 1996. Asbt 200.
1 - ARCAT-SIDA. Index des essais thérapeutiques en cours.
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2 - Condra JH. Clinical development of HIV-1 resistance to
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8- Mellors J, Steigbigel R, Gulick R et al. Comparison of
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3 - Dorsey BD, Levin RB, Mc Daniel SL et al. L-735,524 :
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9 - Merck Sharp Dohme - Chibret (Laboratoire). Résumé
des caractéristiques du produit - Document CRIXIVAN‚ Mars
1996
4 - Emini EA, Deutsch P, Schleif W et al. Clinical development of HIV-1 resistance to the viral protease inhibitor
L-735,524. AIDS 1994 ; 8 (suppl 4) : S10.
10 - Saag MS, Squires KE, Teppler H et al. Clinical trials of
inhibitors of the HIV-1 protease. J Cell Biochem 1994 ;
supp (18B) : 115.
5. Emini EA. Protease inhibitors. 3rd Conference on
Retroviruses and Opportunistic infections Washington 28
janv-1er fév 1996, L1.
11 - Vacca JP, Dorsey BD, Schleif WA et al. L-735,524 : an
orally bioavailable human immunodeficiency virus type 1
protease inhibitor. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 91 :
4096-100.
6’ - Gulick R, Mellors J, Havlir D et al. Potent and sustained antiretroviral activity of indinavir (IDV) in combination with zidovudine (ZDV) and lamivudine (3TC). 3nd
Conference on Retroviruses and opportunistic infections.
Washington 28 janv - 1er fev 1996. Asbt LB.
Dossier 1996, XVII, 2-3
77
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Lamivudine
DCI
Lamivudine
Sigle
3TC
Autre dénomination
2’-3’didéoxy-3’-thiacidine
Nom déposé
EPIVIR®
Code d’expérimentation
GR109714X
(énantiomère (-) du BCH-189)
Laboratoire
GlaxoWellcome
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur de la transcriptase inverse,
Analogue nucléosidique (cytidine)
ATC
NR
CIM 10
NR
ATU de cohorte (juin1995)
(n° 589 061-3)
Renseignements administratifs
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
La lamivudine est un inhibiteur de la transcriptase inverse possèdant une ATU de cohorte.
Elle est présentée sous forme de comprimés pelliculés à 150 mg
Elle inhibe 50 % de réplication virale dans les lymphocytes CD4 à des concentrations allant de 4
nM - 0,67 µM. Elle garde son pouvoir contre des souches de virus résistantes à la zidovudine :
l’association zidovudine-lamivudine est prometteuse sur le plan virologique.
L’indication ATU est le traitement de l’infection par le VIH, en association avec la zidovudine,
chez des patients pouvant tolérer celle-ci et ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm3 pour un
âge supérieur à 6 ans, ou moins de 500 CD4/mm3 pour un âge compris entre 3 et 6 ans, traités
préalablement par la zidovudine, puis la didanosine ou la zalcitabine selon leurs indications respectives en France, ces deux derniers traitements ne pouvant être poursuivis en raison d’une intolérance et/ou d’une aggravation significative de l’infection par le VIH.
La posologie est de 300 mg/j en 2 prises orales.
Dossier 1996, XVII, 2-3
78
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES
Ce composé est un inhibiteur compétitif de la désoxycytidine-TP au niveau de la transcriptase inverse (CI50 = 23,4 ±
2,5 mcM) ; il anticipe la terminaison de la chaîne d’ADN
proviral.
Il est par ailleurs inhibiteur compétitif des DNA polymérases ß et γ.
Le rapport lamivudine 5’TP/lamivudine est plus élevé dans
les cellules au repos (ce qui est également le cas avec la
zidovudine et la didanosine).
- Comprimés pelliculés 150 mg en flacon de PE haute densité
Substances auxiliaires :
. noyau : cellulose microstalline (E640), glycolate d’amidon sodique, stéarate de magnésium (E572)
. pelliculage : opadry blanc : hydroxypropylméthylcellulose
(E464), dioxyde de titane (E171), polyéthylèneglycol,
polysorbate 80 (E433), eau purifiée qsp
Plusieurs souches de virus VIH-1 résistants générés in vitro
ont montré une substitution de méthionine en isoleucine à la
position 184 du second codon de la transcriptase inverse.
L’introduction de cette substitution Ile/Met dans des
souches résistantes à la zidovudine (mutations au niveau
des acides aminés 41 et 215) restaure la sensibilité de ces
souches à la zidovudine.
- Solution buvable : pour l’étude pédiatrique 2006 :
flacon 150 ml dosé à 10 mg/ml (arôme : fraise et banane)
- Durée de conservation à une température ≤ 30° C, 2 ans
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Classe chimique
Nucléoside -Polypeptide
Dénomination chimique
2’-3’didéoxy-3’-thiacidine
Dénomination scientifique
(2R, cis)-4 amino-1-2
hydroxyméthyl 1,3-oxa
thiolone-5-yl)-(1H) pyri
midine
Formule brute
C8H11N3O3S
Ces données ont contribué à la conception de plusieurs
essais cliniques étudiant l’association zidovudine-lamivudine, prometteuse sur le plan virologique.
L’étude des résistances générées in vivo confirme la mutation à la position 184 avec substitution de la méthionine par
l’isoleucine ou la valine, la culture des mutants in vitro
montrant une multiplication plus importante des virus 184
Val par rapport aux virus 184 Ile.
Plus récemment, il est apparu que le virus résistant à la
lamivudine (muté en position 184) ne développe pas in vitro
de résistance à la zidovudine, au d4T, à la néviparine, à la
délavirdine et au saquinavir. La mutation en 184 semble
conférer à la transcriptase inverse une plus grande fidélité
de copie du génome viral (21).
NH2
Formule développée
N
N
O
HOH2 C
O
S
Masse moléculaire
relative
TOXICOLOGIE (4)
229,25
Toxicité aiguë et chronique : cf RCP (Résumé des
caractéristiques du produit diffusé par l’Agence du médicament)
ACTION ANTIVIRALE (3, 4, 6, 8, 11, 14, 16, 19)
Tératogénicité - embryotoxicité
Développée préférentiellement à la molécule racémique en
raison d’une moins grande cytotoxicité, la forme (-) de
lamivudine est active contre les virus VIH-1 et VIH-2.
Elle inhibe 50 % de réplication virale dans les lymphocytes
CD4 à des concentrations allant de 4 nM - 0,67 µM.
Elle garde son pouvoir contre des souches de virus résistantes à la zidovudine.
La lamivudine montre une action antivirale anti-HBV.
Après diffusion dans la cellule hôte, la lamivudine doit,
comme pour tous les analogues nucléosidiques, être transformée en un métabolite actif tri-phosphorylé : la lamivudine-5’TP.
Dossier 1996, XVII, 2-3
Il n’a pas été observé d’effet tératogène chez le rat (4 000
mg/kg/j) et chez le lapin (1 000 mg/kg/j).
S’il n’a pas été noté d’effet embryotoxique chez le rat, un
effet précoce au stade de la pré-implantation l’a été chez le
lapin (doses ≥ 80 mg/kg/j)
Mutagénicité
Un test cytogénétique in vitro s’est avéré positif ainsi que le
test du lymphome de souris. Les autres tests ont été négatifs.
79
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PHARMACOCINÉTIQUE (1, 4, 7, 9, 10, 12, 15, 17, 18) ÉTUDES CLINIQUES
Chez l’adulte
Monothérapie
Cf tableaux pages 81 et 82
1. Absorption - biodisponibilité
Association
L’absorption orale est rapide : T max = 1 à 1,5 heures.
Elle est plus longue lors de la prise du médicament au cours
d’un repas riche en graisses (T max. : 3,15 h - p < 0,0001),
avec une concentration maximale réduite de moitié (p =
0,0017), sans modification de la quantité totale de médicament absorbé (aires sous la courbe voisines).
Cf tableaux pages 164 à 171
RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES
Indication ATU
Après dose unique de 2 et 8 mg/kg, la concentration maximale est respectivement de 1 725 et 5 815 ng/ml.
Traitement de l’infection par le VIH, en association avec la
zidovudine, chez des patients pouvant tolérer celle-ci et
ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm3 pour un âge
supérieur à 6 ans, ou moins de 500 CD4/mm3 pour un âge
compris enttre 3 et 6 ans, traités préalablement par la zidovudine, puis la didanosine ou la zalcitabine selon leurs indications respectives en France, ces deux derniers traitements
ne pouvant être poursuivis en raison d’une intolérance et/ou
d’une aggravation significative de l’infection par le VIH.
La biodisponibilité est de 80 à 85 %.
La demi-vie est de la lamivudine est de 2,5 heures.
La demi-vie intracellulaire du dérivé triphosphate est de 10
à 15 heures.
2. Distribution
Le volume de distribution est de 1,3 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Le rapport LCR/plasma décrit est de 0,12 (18).
Posologie
- Adulte et enfant de plus de 3 ans :
. 300 mg/j en 2 prises orales,
. en cas d’insuffisance rénale, adaptation posologique.
3. Élimination
L’élimination est rénale, notamment par sécrétion tubulaire
active. Elle se fait à raison de 70 % sous forme inchangée.
La clairance systémique moyenne est 0,32 l/kg/h.
- ATU nominative possible, notamment :
. chez l’enfant de moins de 3 ans et/ou de moins de 30 kg
à la posologie de 8 mg/kg/j
. en cas d’association avec un antirétroviral autre que la
zidovudine.
Chez l’enfant (information Glaxo, protocole sous
ATU)
Effets indésirables
La pharmacocinétique chez l’enfant est caractérisée par :
- une moindre absorption orale,
- Fièvre
- une biodisponibilité : 60 %,
- Céphalées
- une clairance systémique moyenne de 0,52 l/kg/h,
Le rapport LCR/plasma est de 0,20 (12).
- Fatigue, malaise
- Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales
- Pancréatite
En cas d’association à la zidovudine
- Éruption cutanée
- Paresthésies
- Troubles hématologiques modérés : neutropénie, thrombocytopénie, anémie
Les modifications de la pharmacocinétique de la lamivudine (augmentation de 13 % du taux plasmatique et de 28 %
du pic plasmatique) n’ont pas de conséquences cliniques
significatives (9).
Dossier 1996, XVII, 2-3
- Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT,
ALAT) et de l’amylasémie.
80
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-déoxy-3'-thiacytidine)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Safety and pharmacokinetics of a reverse transcriptase inhibitor, 3TC, in patients with HIV infection :
a Phase I study - 1992 (17)
Protocole
Étude en ouvert
monocentrique, phase I
20 patients
Inclusion
VIH + asymptomatiques
(stades CDC II - III 1987)
Tolérance
- pas de modification de l’ECG,
- pas de perturbations des paramètres biologiques,
- céphalées modérées (35 %),
- vertiges (10 %),
- nausées (5 %),
- douleur abdominale (5 %),
- fatigue (5 %).
Ces effets ne sont pas liés à la dose ou à la voie
d’administration.
CD4 < 500/mm3
(40 - 500/mm3
moyenne : 415/mm3)
Schéma posologique
5 doses :
0.25, 1, 2, 4, 8 mg/kg
en 1 injection IV, puis
après 48 ou 72 h, 1 prise
orale de même dose
Hommes : 26 - 51 ans
Phase I - II study of 3TC in children with HIV infection - 1993 (14)
Protocole
Étude en ouvert
Phase I - II
31 patients
Inclusion
VIH+
Résultats
Amélioration de l'asthénie et de l'appétit
Âge : 3 mois - 17 ans
Schéma posologique
escalade de dose :
0.5, 1, 2, 4, 6 mg/kg/j
2 bras :
- Groupe A:
pas de traitement antérieur
- Groupe B :
intolérance ou inefficacité
d'un traitement antirétroviral antérieur
Tolérance clinique
- 1 décès (semaine 6) non expliqué
- 2 sorties d’étude :
. 1 cas d’hyperactivité sévère (semaine 8)
. 1 cas de détérioration des capacités psychométriques
(semaine 28)
Durée
- 12 semaines (n = 23)
- 24 semaines (n = 8)
Paramètres biologiques : peu modifiés
Evaluation of safety and efficacy of 3TC (lamivudine) in patients with asymptomatic
or midly symptomatic HIV infection : a phase I/II study. (NUCB 2001 )-1995 (18)
Protocole
Étude en ouvert, multicentrique, européenne,
non randomisée, phase I-II
104 patients
Inclusion
VIH + asymptomatiques
ou paucisymptomatiques
(stades CDC 1987 II III - IVC2)
Schéma posologique
per os 2 fois/j
- escalade de dose : 0.5, 1,
2, 4, 8, 12, 20 mg/kg/j
- après 24 semaines
1 dose : 8 mg/kg/j
Hommes > 18 ans
Durée
≥ 24 semaines
14 sorties d’étude :
progression maladie (11), décès (2)
céphalées (1)
Résultats
- Lymphocytes CD4 : progression en début de traitement
(NS), puis baisse jusqu’au niveau initial ou moins
- Ag p24, ß2 microglobuline, néoptérine : baisse (NS)
maintenues sur 1 an, non liées à la dose
CD4 ≤ 400/mm3
Tolérance
- Ni effet dose dépendant, ni toxicité dose-limitante,
- Céphalées, diarrhée, fatigue, nausées, douleur abdominale,
- Légers signes de neuropathies périphériques chez 2
patients sans aggravation en fonction du temps,
- Quelques épisodes de neutropénie, de thrombocytopénie,
d’augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine.
Traitement antirétroviral
antérieur possible avec
interruption 3 semaines au
moins avant l’inclusion
(maximum 1 an)
Conclusion : Dans cette étude, la lamivudine ne montre pas de toxicité majeure.
Dossier 1996, XVII, 2-3
81
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-déoxy-3'-thiacytidine)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A Phase I-II study of 3TC (lamivudine) in patients with advanced human immunodeficiency infection
(NUCA 2001) - 1995 (13)
Protocole
Étude en ouvert, multicentrique, phase I-II
97 patients
(90 hommes - 7 femmes)
Schéma posologique
escalade de dose
0.5, 1, 2, 4, 8, 12,
20 mg/kg/j
Inclusion
VIH+
ARC (78) ou SIDA (19)
Résultats
- Augmentation de l’appétit et de l’énergie aux doses
≥ 8 mg/kg/j, avec augmentation de poids (p < 0,05°
- Augmentation transitoire des CD4 (p < 0,01 à 8 et
12mg/kg/j à la 4ème semaine, mais non significative
à la 24ème semaine)
- Diminution Ag p24 pdt 32 semaines à la dose de
20 mg/kg/j) (p ≤ 0,05)
- Diminution du taux RNA viral (p ≤ 0,05 à la 4ème
semaine)
- Diminution transitoire de la ß2 microglobuline
- Diminution transitoire de la néoptérine
CD4 ≤ 300/mm3
(moyenne : 128/mm3 ;
7 - 357)
Ag p24+ (n = 31)
Pas de traitement antirétroviral 3 semaines
avant l’inclusion
Durée
24 semaines
Tolérance
- 6 patients sortis d’étude pour effets indésirables :
. neutropénie (< 1000/mm3), diarrhée sévère, hyperamylasémie, neuropathie périphérique, possible
épilepsie, purpura.
- Autres effets : céphalées, insomnie, nausées, diarrhée,
douleur abdominale
Conclusion : avec une bonne tolérance ici confirmée et une activité clinique au moins transitoire, la lamivudine se révèle intéressante, notamment dans le concept d’une thérapie basée sur des associations.
Mise à disposition de la Lamivudine (3TC) (NUCB 3004) - En cours - 1995 (2)
Protocole
Étude en ouvert, multicentrique, européenne,
Nombre de patients
non limité
Inclusion
VIH+
Âge > 3 ans
Adultes :
CD4 ≤ 300/mm3
Schéma posologique
3TC per os
600 mg/j en 2 prises
avril 1995 : passage
à 300 mg/j en 2 prises
en association avec
la ZDV
Inclusion possible
patients réfractaires ou
intolérants aux autres
traitements
Durée non limitée
Dossier 1996, XVII, 2-3
Critères d’évaluation
Critère principal :
tolérance avec surveillance clinique et biologique
mensuelle
Non-inclusion
- Grossesse
- Affection hépatique
chronique
82
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Contre-indications
7 - Dudley MN. Clinical Pharmacokinetics of nucleoside
antiretroviral agents. J Inf Dis 1995 ; 171 (suppl 2) : S99S112.
- Hypersensibilité à la lamivudine
8 - Gao WY, Agbaria R, Driscoll JS et al. Divergent antihuman immunodeficiency virus activity and anabolic phosphorylation of 2’,3’-dideoxynucleoside analogs in resting
and activated human cells. J Biol Chem 1994 ; 269 : 12633-8.
- Grossesse, allaitement
- Absence de contraception efficace
- Transaminasémie > 5 x valeur normale
- Prothrombinémie < 50 %
9 - Horton CM, Yuen G, Mikolich DM et al.
Pharmacokinetics (PK) of oral lamivudine administered
alone and with oral zidovudine (ZDV) in asymptomatic
patients with HIV infection. Clin Pharmacol Ther 1994 ; 55 : 198.
- Clairance de la créatinine < 30 ml/minute
- Enfants de moins de 3 ans
10 - Hussey EK, Donn KH, Daniel MJ et al. Interspecies
scaling and pharmacokinetic parameters of 3TC in humans.
J Clin Pharmacol 1994 ; 34 : 975-7.
Interactions médicamenteuses
Triméthoprime
11 - Larder BA, Kemp SD, Harrigan PR. Potential mechanism for sustained antiretroviral efficacy of AZT-3TC combination therapy. Science 1995 ; 269 : 696-9.
Augmentation de 40 % des concentrations plasmatiques de
lamivudine, sans nécessité d’ajustement posologique (information Glaxo, protocole sous ATU).
12 - Lewis L, Well SM, Church J et al. A phase I/II study of
3TC in children with HIV infection. IXth Int. Conference
on AIDS, Berlin June 1993 PO-B26-2059.
13 - Pluda JM, Cooley TP, Montaner JS. et al. Phase I/II
study of 3TC in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. J Inf Dis 1995 ; 171 : 1438-47.
Perturbations des paramètres biologiques
Élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT,
ALAT) et de l’amylasémie.
14 - Schuurman R, Nijhuis M, Van Leeuwen R et al. Rapid
changes in HIV-1 RNA load and appearance of drug-resistant virus populations in persons treated with lamivudine
(3TC). J Inf Dis 1995 ; 171 : 1411-9.
15 - Singlas E, Postaire M. Pharmacocinétique clinique des
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Infect 1994 ; 9 : 640-50.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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16 - Sommadossi J. P. Nucleoside analogs : similarities and
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2 - ARCAT-SIDA. Répertoire des essais thérapeutiques en
France 1995 (3ème Edition + mise à jour août) - 1996,
4ème édition, Paris.
17 - Van Leuwen R, Lange JM, Hussey EK.et al. The safety and pharmacokinetics of a reverse transcriptase inhibitor,
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resistance to (-) enantiomeric 2’-déoxy-3’thiacytidine in
vitro is due to one amino-acid substitution in the catalytic
site of HIV type 1 reverse transcriptase. Antimicrob Agents
Chemother 1993 ; 37 : 2231-4.
18 - Van Leuwen R, Katlama C, Kitchen V et al. Evaluation
of safety and efficacy of 3TC (Lamivudine) in patients with
asymptomatic
or
midly
symptomatic
Human
Immunodeficiency Virus infection : a phase I/II study. J
Infect Dis 1995 ; 171 : 1166-71.
4 - Cameron JM, Collis P, Daniel M et al. Lamivudine.
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19 - Wainberg MA, Salomon H, Gu Z et al. Development of
HIV-1 resistance to (-)-2’-déoxy-3’-thiacytidine in patients
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of HIV type 1 and type 2 replication in vitro. Antimicrob
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Dossier 1996, XVII, 2-3
20 - Wainberg MA,Drosopovlos WC, Salomon H et al.
Enhaced fidelity of 3TC-selected mutant HIV-1 reverse
transcriptase. Science 1996 ; 271 : 1282-5.
83
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Loviride
DCI
Loviride
Sigle
NR
Nom déposé
NR
Code d’expérimentation
R089439(racémique dont les énantiomères
(+) et (-) sont respectivement R090384
et R090385, isomère actif)
Laboratoire
Janssen-Cilag
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur sélectif de la transcriptase inverse,
Inhibiteur non-nucléosidique
ATC
NR
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
Médicament en développement
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
Le loviride est un inhibiteur sélectif, non-nucléosidique, de la transcriptase inverse.
C’est un médicament en développement.
Il exerce une inhibition sélective de la transcriptase inverse contre le virus VIH-1.
Aucune action n’est observée sur le VIH-2, ni sur le virus simien.
Dossier 1996, XVII, 2-3
84
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
TOXICOLOGIE
Classe chimique
Nucléoside - Polypeptide
Il n’a pas été observé d’effet mutagène lors des tests classiques (« Ames reverse mutation test », « micronucleus
test» et « mammalian gene mutation test »).
Dénomination chimique
α-anilino-phénylacétamide
(α-APA)
Dénomination scientifique
(±)-α-[(2-acétyl-5méthylphényl)amino]-2,6dichlorobenzèneacétamide
ou USAN : (±) -2-(6-ace
tyl-m-toluidino)-2-(2,6dichlorophényl)acétamide
ÉTUDES CLINIQUES
Monothérapie
Cf tableau page 96
Association
Cf tableau page 171
Formule brute
C17H16Cl2N2O2
Formule développée
Cl
O
NH2
CH
O
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
CH3
NH
Cl
1 - Colebunders R, Vandenbruaene M, Delescluse J et al.
The interim safety results and pharmacokinetics of a combination of R 89439 and zidovudine therapy in HIV. Xth
International Conference on AIDS. Yokohama août 1994
PB0252.
CH 3
LOVIRIDE
(R-89439)
351,23
Masse moléculaire
relative
2 - De Brabander M, Staszewski S, De Cree J et al. Loviride
induces a prolonged rise of the CD4 count in asymptomatic
HIV-1 + subjects. Xth International Conference on AIDS
Yokohama août 1994.
ACTION ANTIVIRALE (4)
3 - De Cree J, De Brabander M, Geukens H et al. Clinical
pharmacology of loviride (R89439), a potent a-APA RTinhibitor on HIV-1-negative and - positive volunteers. Acta
Antwerpiensia 1994 ; 11 : 21-8.
Le loviride exerce une inhibition sélective de la transcriptase inverse du virus VIH-1 (CI50 = 13 nM) présent dans des
cellules MT-4. Aucune action n’est observée sur le VIH-2,
ni sur le virus simien.
Les souches de VIH-1 présentant la mutation Tyr remplacé
par Cys en position 181 affichent une sensibilité réduite.
PHARMACOCINÉTIQUE
4 - Pauwels R, Andries K, Debyser Z et al. Potent and highly selective human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)
inhibition by a series of a-anilinophenyl-acétamide derivatives targeted at HIV-1 reverse transcriptase. Proc Natl
Acad Sci USA 1993 ; 90 : 1711-5.
5 - Staszewski S, Vandercam B, De Vuyst H et al.
Evaluation of the efficacy and tolerance of R18893,
R89439 (loviride) and placebo in asymptomatic HIV-1
patients. Xth International Conference on AIDS Yokohama
août 1994, P513B.
(3)
Paramètres*
patients VIH+
volontaire sain
pic plasmatique
486 ng/ml
396 ng/ml
concentration
plasmatique
moyenne**
46-119 ng/ml
97-172 ng/ml
6 - Staszewski S, Miller V, Rehmet S et al. A triple combination study with zidovudine, lamivudine (3TC) and loviride (R 89439) in p24 positive HIV-1 infected patients. An interim analysis. 34th ICAAC, Orlando, octobre 1994, P I158.
7 - Youle M, Davies S, Andries K et al. Randomized
double-blind trial of loviride (R 89439), zidovudine and the
combination in HIV-1 infected patients. IInd National
Conference on Human Retroviruses and related infections
Washington DC janv-fev 1995 - LB 6A.
* après 100 mg 3 fois/j ,
** de l’isomère L actif
Les concentrations plasmatiques sont dix fois supérieures à
ceux observées avec le dérivé R18893, première molécule
de cette série chimique.
Dossier 1996, XVII, 2-3
85
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Loviride
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Evaluation of the efficacy and tolerance of R18893, R89439 (loviride) and placebo
in asymptomatic patients with HIV-1994 (2) (5)
Protocole
Étude contrôlée,
randomisée,
en double aveugle
phase II, 3 bras
114 patients
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
Résultats
( loviride)
- Augmentation soutenue du nombre de CD4
pendant 24 semaines (différence significative par
rapport au placebo : p = 0,005)
- Bonne tolérance
- Pas d’apparition précoce de résistance (mutation
V106A ou Y181C) à 12 semaines
CD4 > 400/mm3
Aucun traitement antirétroviral ou immunomodulateur antérieur
Schéma posologique
- Bras A :
loviride : 100 mg 3 fois/j
- Bras B :
R18893 : 200 mg 3 fois/j
- Bras C : placebo
Conclusion
Le loviride entraîne une augmentation prolongée du taux CD4 chez les sujets VIH+ asymptomatiques.
Dossier 1996, XVII, 2-3
86
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Névirapine
DCI
Névirapine
Sigle
NR
Nom déposé
VIRAMINE®
Code d’expérimentation
BI-RG-587
Laboratoire
Boehringer-Ingelheim
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur de la transcriptase inverse,
Inhibiteur non-nucléosidique
ATC
NR
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
Médicament en développement
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
La névirapine est un inhibiteur, non-nucléosidique, de la transcriptase inverse.
C’est un médicament en développement
Elle exerce une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du virus VIH-1.
Elle n’est pas active sur le VIH-2, ni sur les DNA-polymérases des cellules des mammifères.
In vitro, la névirapine montre une activité comparable sur des isolats sensibles ou résistants à la zidovudine ; l’association des 2 médicaments est synergique.
L’émergence rapide de virus résistants a été observée dès les premiers essais cliniques .
Dossier 1996, XVII, 2-3
87
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Classe chimique
NR
Dénomination chimique
dipyridodiazépinone
Dénomination scientifique
11-cyclopropyl-5,11-dihdro
-4 méthyl-6H-dipyrido(1,4) diazépin-6-one
Formule brute
C15H14N4O
Formule développée
H3 C
H
L’émergence rapide de virus résistants a été observée dès
les premiers essais cliniques et l’analyse des isolats de virus
résistants a mis en évidence des mutations sur les acides
aminés de la transcriptase inverse en position 108, 188, 190,
en plus de celles en position 103, 106 et 181 présentes en
culture cellulaire.
Par ailleurs, la mutation la plus fréquente en monothérapie
- celle où une cystéine remplace une tyrosine en position
181 - a pu être prévenue grâce à une association de la névirapine à la zidovudine (10).
PHARMACOCINÉTIQUE (1, 2, 5)
O
N
N
Masse moléculaire
relative
N
rapide
T max
4,6 h à une dose de 200 mg avec
possibilité d’un nouveau pic plasmatique après 4 h chez certains
patients et maintien de 80 % de
Cmax pendant 24 h
Demi-vie
22 - 48 h (possibilité d’une seule
prise /jour)
Clairance
44 ± 12 ml/kg/h
Associé à la
zidovudine (2)
concentration au plateau et aire
sous la courbe non modifiées
266,302
ACTION ANTI-VIRALE (3, 7, 8, 9, 10, 11)
La névirapine exerce une inhibition non compétitive de la
transcriptase inverse du virus VIH-1, à une concentration
nanomolaire (Ki = 0,04µM en culture cellulaire).
Elle n’est pas active sur le VIH-2, ni sur les DNA-polymérases des cellules des mammifères.
ÉTUDES CLINIQUES
Monothérapie
Elle se lie au complexe transcriptase-DNA au niveau d’une
poche hydrophobe, proche du site actif catalytique.
L’incorporation des nucléotides dans le DNA est bloquée,
sans que soit affectée la fixation des nucléotides ou les
modifications structurales induites par ces derniers.
Cf tableaux pages 89 et 90
Association
In vitro, la névirapine montre une activité comparable sur
des isolats sensibles ou résistants à la zidovudine ; l’association des 2 médicaments est synergique.
Dossier 1996, XVII, 2-3
Absorption
N
Cf tableau page 172
88
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Névirapine (BI-RG-587)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Phase I/II evaluation of nevirapine alone and in combination with zidovudine (ZVD) for infection with HIV - 1995 (2)
Protocole
Étude en ouvert
62 patients
Inclusion
VIH-1+
Résultats
Taux de CD4 et d’Ag p24 :efficacité initiale annulée
par l’émergence rapide de virus résistants
mais chez 4 patients sur 7 recevant 200 mg/j
de névirapine en association à la ZDV, il y a maintien
d’une baisse de plus de 50% de Ag p24 pendant 12
semaines ou plus.
CD4 < 400/mm3
Schéma posologique
Névirapine :
12,5 ; 50 ; 200 mg/j
seule ou en association
avec ZDV 600 mg/j
en 3 prises
Âge > 18 ans
Suspension traitement
antirétroviral à J-28
Tolérance
- effet sédatif, somnolence ou fatigue nécessitant une
adaptation de dose de néviparine (1 cas : 12,5 mg),
- céphalées, diarrhée, nausées, fièvre,
- éruption cutanée : 11 patients (arrêt traitement : 2
patients), non liée à la dose,
- élévation des transaminases hépatiques chez 10 %
des patients (effet inducteur enzymatique)
Durée
24 semaines
Conclusion : malgré l’émergence de résistance, il y a évidence d’une activité antirétrovirale de la névirapine.
La dose de 200 mg/j n’est peut-être que le plus faible niveau des doses actives.
Alternating nevirapine and zidovudine treatment of HIV type-1 infected persons does not prolong
névirapine activity - 1994 (4)
Protocole
Étude multicentrique
en ouvert
10 patients
Inclusion
VIH-1+
CD4 ≤ 400/mm3
Âge ≥ 18 ans
Ag p24 :
- semaine 1 (névirapine) : diminution de plus de 50 %
pour 9 patients,
- semaine 2 et 3(ZDV) : diminution plus prononcée,
La remontée et l’inefficacité constatée ensuite est
sensiblement moins marquée avec la névirapine
qu’avec la ZDV.
Karnofsky score ≥ 70
ß2 microglobuline : même profil que pour Ag p24
Aucun traitement antirétroviral antérieur
CD4 lymphocytes :
augmentation initiale puis diminution, surtout pendant
les phases de traitement à la névirapine avec un retour
au niveau de base à la13ème semaine.
Ag p24 ≥ 10 pg/ml
Schéma posologique
- 1 semaine :
Névirapine : 200mg/j
- 3 semaines :
ZDV : 600mg/j
Durée : 9 à 13 semaines
Sensibilité à névirapine : sur 2 patients
- avant traitement : IC50 < 0,001µM
- à la 8ème semaine de traitement : IC50 = 0,04 µM et
2,8 µM, soit une diminution de 40 et 1 000 fois.
Conclusion :
le traitement alterné « névirapine-zidovudine » ne prolonge pas l’efficacité de la névirapine et ne prévient pas le développement de souches résistantes.
Dossier 1996, XVII, 2-3
89
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Névirapine (BI-RG-587)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
High-dose nevirapine : safety, pharmacokinetic and antiviral effect in patients with HIV infection - 1995 (5)
Protocole
Étude multicentrique
en ouvert, phase I/II
durée = 24 semaines
21 patients
Schéma posologique
Névirapine per os
400 mg/j en 1 prise
Durée
durée = 24 semaines
Inclusion
VIH+
Résultats
Virologie
Ag p24 et ARN viral plasmatique : diminution
prolongée > 50 % (≥ 8 semaines) chez 8/10 patients.
CD4 ≤ 400/mm3
(moyenne : 41)
Tolérance
- rash cutané : 10 patients dont 2 atteintes sévères et
6 arrêts du traitement, sans corrélation observée avec :
. la prise d’autres médicaments,
. une variation des enzymes hépatiques,
. les concentrations plasmatiques de névirapine.
- autres effets indésirables : fièvre, céphalées, fatigue, ,
nausées/vomissements, somnolence, diarrhée,
myalgie/arthralgie
Ag p24 + (n = 18)
RNA-VIH plasmatique
mesurable : n = 11
Âge ≥ 18 ans
Suspension traitement
antirétroviral à J-28
Pharmacocinétique
- les taux plasmatiques sont corrélés à la réponse
virologique,
- les concentrations observées chez les répondeurs sont
supérieurs à celles observés chez les non répondeurs
(p = 0,02)
Résistance
Les isolats étudiés à la 12ème semaine révèlent un développement rapide d’une résistance chez tous les patients.
Conclusion : une dose de 400 mg/j de névirapine ne prévient pas le développement de résistance et fait apparaître un
rash cutané chez 48 % des patients
A pilot study to evaluate the development of resistance to nevirapine
in asymptomatic HIV-infected patients with CD4 cell counts of > 500/mm3 - ACTG 208 - 1995 (6)
Protocole
Étude en ouvert,
non randomisée,
phase II/III
20 patients
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
Sorties étude
3 (n = 17) :
- 2 pour rash important en semaine 1,
- 1 pour raisons personnelles
CD4 > 500/mm3
âge ≥ 18 ans
Résultats
- diminution ARN viraux : - 0,51 log copies/ml
- isolats à 12 semaines. : tous résistants
Schéma posologique
- 400 mg/j en 1 prise
- en cours d’essai, un schéma
progressif est instauré :
pdt 4 semaines : 200 mg/j
puis 400 mg/j
Durée : 12 semaines
Conclusion : un état d’immunosuppression moins important et une charge virale moins élevée ne retardent pas l’apparition de VIH résistants.
Dossier 1996, XVII, 2-3
90
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
6 - Havlir D. A pilot study to evaluate the development of
resistance to nevirapine in asymptomatic HIV-infected
patients with CD4 cell counts of > 500/mm3 (ACTG 208).
J Inf Dis 1995 ; 172 : 1379-83.
1 - Cheeseman SH, Hattox SE, Mc Laughlin MM et al.
Pharmacokinetics of nevirapine : initial single-rising-dose
study in Humans. Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 :
178-82.
7 - Koup RA, Merluzzi VJ, Hargrave KD et al. Inhibition of
HIV-1 replication by the dipyridodiazepinone BI-RG-587. J
Inf Dis 1991 ; 163 : 966-70.
2 - Cheeseman SH, Havlir D, Mc Laughlin M.M et al.
Phase I/II evaluation of nevirapine alone and in combination with zidovudine for infection with HIV. J Acquir
Immune Defic Syndr Hum Retroviral 1995 ; 8 : 141-51.
8 - Merluzzi VJ, Hargrave KD, Labadia M et al. Inhibition
of HIV-1 replication by a non nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Science 1990 ; 250 : 1411-3.
3 - Cohen KA, Hopkins J, Iingraham RH et al.
Characterization of the binding site for nevirapine (BI-RG587) a nonnucleoside inhibitor of HIV-type 1 reverse transcriptase. J Biol Chem 1991 ; 266 : 14670-4.
9 - Richman DD, Rosenthal AS, Skoog M et al. BI-RG-587
is active against zidovudine-resistant human immunodeficiency virus type 1 and synergistic with zidovudine.
Antimicrob Agents Chemother 1991 ; 35 : 305-8.
4 - De Jong MD, Loewenthal M, Boucher CA et al. Alternating nevirapine and zidovudine treatment of human immunodeficiency virus type 1- infected persons does not prolong nevirapine activity. J Inf Dis 1994 ; 169 : 1346-50.
10 - Richman DD, Havlir D, Corbeil J et al. Nevirapine
resistance mutations of HIV-type 1 selected during therapy
J Virol 1994 ; 68 : 1660-6.
11 - Spence RA, Kati WM, Anderson KS et al. Mechanism
of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by non nucleoside inhibitors. Science 1995 ; 267 : 988-93.
5 - Havlir D, Cheeseman SH, Mc Laughlin MM et al. Highdose nevirapine : safety, pharmacokinetics and antiviral
effect in patients with HIV infection. J Inf Dis 1995 ; 171 :
537-45.
Dossier 1996, XVII, 2-3
91
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Ritonavir
DCI
Ritonavir
Sigle
NR
Nom déposé
NORVIR®
Code d’expérimentation
ABT-538
Laboratoire
Abbott
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur peptidomimétique de protéase
du VIH
ATC
NR
CIM 10
NR
A.T.U de type cohorte (20 mars 1996)
(n° 589 090 - 3)
Renseignements administratifs
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique de protéase du VIH-1 et VIH-2, possédant une ATU
de type cohorte. Il est présenté sous forme de gélule à 100 mg.
Son activité inhibitrice vis à vis des protéases humaines du même groupe aspartique est très faible.
Il n’existe pas de résistance croisée avec les inhibiteurs de la transcriptase réverse.
Les effets indésirables décrits au cours des essais cliniques ont été des troubles gastro-intestinaux,
du système nerveux, dermatologiques, du système respiratoire, du système cardio-vasculaires ainsi
que des troubles hématologiques.
L’ indication ATU sont le traitement de l’infection par le VIH, de préférence en association à tout
autre antirétroviral disponible (faisant l’objet d’une AMM ou d’une ATU), chez des patients ayant
plus de 12 ans, ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm3 ou au stade C de la classification CDC
93.
La posologie est de 1 200 mg/j en 2 prises au cours des repas.
Dossier 1996, XVII, 2-3
92
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES (1)
Son activité inhibitrice vis à vis des protéases humaines du
même groupe aspartique est très faible.
Les données in vitro montrent que le ritonavir est actif
contre toutes les souches de VIH testées (sur lignées cellulaires humaines primaires et transformées).
La concentration inhibant 50 % et 90 % de la réplication
virale in vitro est respectivement de 0,02 µM et 0,11 µM.
Gélule à 100 mg
Substances auxiliaires :
glycéridespolyglycolisés saturés
éthanol
polyoxyl 35 huile de ricin
triglycérides à chaînes moyennes
polysorbate 80
acide citrique
260,00 mg
136,75 mg
120,00 mg
36,00 mg
36,00 mg
30,75 mg
Au cours des essais cliniques, l’analyse génotypique des
isolats a montré l’émergence d’une mutation initiale en
position 82 (V82A/F) sur le génome de la protéase.
Le degré de résistance était corrélé à l’accumulation
séquentielle de mutations (en position 36, 46, 54, 71 et 84
pour les plus fréquente).
Il n’existe pas de résistances croisées avec lers inhibiteurs
de la transcriptase réverse.
Enveloppe de la gélule : gélatine, polysorbate 80
Conservation : température entre + 4° C et + 8° C (réfrigérateur), durée 12 mois
TOXICOLOGIE (1)
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Toxicité aiguë et chronique : cf. RCP
Classe chimique
NR
Tératogénicité
Dénomination chimique
NR
- Aucune malformation liée au traitement n’a été observée
chez le rat ou le lapin.
Dénomination scientifique
10-hydroxy-2-méthyl-5(1-méthyléthyl)-1-[2-(1méthyléthyl)-4-thiazolyl]3, 6-dioxo-8,11bis(phényl
méthyl)-2,4,712 tétraza
triécan-13-oic-acide, 5thiazolylmethyl ester, [5S(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]
- Chez le rat, résorption précoce - poids fœtal réduit - retard
et variation du développement de l’ossification ont été
observés à la dose toxique de 75 mg/kg/j.
Formule brute
- Chez le lapin, résorption - réduction des portées et du
poids fœtal se sont produites à la dose toxique de 110 mg/kg/j.
PHARMACOCINÉTIQUE (1, 4, 7, 8)
C37H48N6O5S2
Après injection d’une dose unique de 400 mg (7) :
Formule développée
C max : 5,3 ± 1,8 µg/ml (> 300 x EC 50 VIH 1E)
H3C
CH3
O
H3C
H3C
Masse moléculaire :
relative
N
S
H
O
N
N
N
CH3
H
N
O
OH
H
O
Après administration per os d’une dose unique
de 600 mg (1)
S
N
720,95
Volume apparent distribution
0,41 ± 0,25 l/kg
Liaison aux protéines
98 - 99 %
(albumine et α-glycoprotéine acide)
Métabolisme
premier passage hépatique
faible
par cytochrome hépatique
P450 (isoenzymes CYP 3A4
>CYP 2D6)
Elimination hépatobiliaire
86 %
NR : non renseigné
ACTION ANTIVIRALE (6, 7, 9, 11,12)
Le ritonavir est un puissant inhibiteur peptidomimétque des
protéase aspartyl du VIH-1 et VIH-2, auxquelles il se lie de
façon spécifique (VIH-1 : Ki = 15 pM).
Dossier 1996, XVII, 2-3
93
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Après administration per os de 2 x 600 mg /jour
pendant 3 semaines (4)
Biodisponibilié
> 90 %
T max
3,3 ± 2,2 h
C max
11,2 ± 3,6 µg/ml
demi-vie
3,2 h
clairance apparente
8,9 ± 3,2 l/h
Troubles du système cardio-vasculaires
Vasodilatations fréquentes.
Autres effets indésirables
Asthénie (22,3 %), migraine (15,6 %), fièvre occasionnelle,
douleur, hyperlipidémie, myalgie, perte de poids.
Troubles biochimiques
Dans un modèle utilisé par Kempf D (8), le ritonavir modifie l’aire sous la courbe des autres molécules antiprotéases,
dont celle du saquinavir (x facteur 29).
Élévation des γGT (12 %), augmentation des triglycérides
(10 %), des CPK, élévation des transaminases SGPT (6 %)
et SGOT (4 %) ont été observés.
Amylase élevée, acide urique élevé, potassium faible, glucose élevé, calcium total faible, magnésium élevé, bilirubine totale élevée, phosphatases alcalines élevées sont plus
rarement rapportés.
ÉTUDES CLINIQUES
Monothérapie
Cf tableaux pages 95 à 97
Troubles hématologiques
Association
Leucopénie (16 %) ou hypergranulocytose et augmentation
du nombre de polynucléaires neutrophiles, hyperéosinophilie, diminution du taux d’hémoglobine, augmentation du
temps de coagulation peuvent survenir.
Cf tableaux page 173 et 174
EFFETS INDESIRABLES
(décrits au cours des essais cliniques)
RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES
Troubles gastro-intestinaux
(1)
Nausées (47,5 %), diarrhée (44,9 %), vomissements (23,8
%), douleurs abdominales (11,6 %), altération du goût
(11,4 %), dyspepsies fréquentes, anorexie, irritation localisée de la gorge, flatulences occasionnelles, bouche sèche,
éructation, ulcération buccale peuvent être observés.
Indication ATU
Traitement de l’infection par le VIH, de préférence en association à tout autre antirétroviral disponible (faisant l’objet
d’une AMM ou d’une ATU), chez des patients ayant plus de
12 ans, ayant moins de 200 lymphocytes CD4/mm3 ou au
stade C de la classification CDC 93.
Troubles du système nerveux
Paresthésie (26,6 %), neuropathie sensitive périphérique
(15,4 %), vertiges fréquents, hyperesthésie, somnolence,
insomnies occasionnelles, anxiété ont été rapportés.
Posologie
1 200 mg/j en 2 prises au cours des repas.
Troubles dermatologiques
L’initiation ou la reprise du traitement après une interruption se fait selon un schéma progressif :
600 mg/j le 1er jour, 800 mg les 2ème et 3ème jours, 1 000
mg/j le 4ème jour puis 1 200 mg/j à partir du 5ème jour.
Érythèmes fréquents, prurits occasionnels, sueur, érythème
maculopapulaire.
Contre-indications
Troubles du système respiratoire
- Insuffisance hépatique sévère (taux de prothrombine inférieure à 50 %).
Pharyngites occasionnelles, toux accentuée.
Dossier 1996, XVII, 2-3
94
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Ritonavir (ABT-538)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A short term study of the safety, pharmacokinetics and efficacy of ritonavir, a HIV-1 protease inhibitor - 1995 (4)
Protocole
Étude randomisée
double aveugle,
versus placebo
phase I -II
84 patients
Inclusion
VIH+
Résultats à 4 semaines (n = 76)
Critères
Ia
Ib
HIV-1RNA
- 0,78* - 0,83*
(log)
CD4/mm3
+ 75** + 135**
Ag p24 (%)
- 92*
- 85*
* p < 0,01 / groupes placebo
** p < 0,05 / groupes placebo
mm3
CD4 > 50 /
(91 - 173 /mm3)
Ag p24 +
Schéma posologique
- Groupe I (n = 39) :
Ia : ABT-538* : 300 mg 2 x /j
Ib : ABT-538* : 400 mg 2 x /j
ou placebo pdt 4 semaines
puis ABT-538* : 300 ou
400 mg 2 x /j
Âge ≥ 18 ans
IIa
IIb
- 0,97* - 1,13*
+ 95** + 65**
- 100* - 100*
Résultats à 32 semaines (n = 51)
Critères
Ia
Ib
VIH-1RNA
- 0,2
(log)
(PCR-RNA n = 17 - 1,94 log)
CD4/mm3
* p = 0,01 / grp 500 mg x 2
** p = 0,03 / grp 500 mg x 2
- Groupe II (n = 45) :
IIa : ABT-538* : 500 mg 2 x /j
IIb : ABT-538* : 600 mg 2 x /j
ou placebo pdt 4 semaines
puis ABT-538* : 500 ou
600 mg 2 x /
* ABT-538 sirop parfumé
à la cerise
IIa
- 0,2*
IIb
- 0,81*
- 20
- 230**
Effets indésirables
- nausées, paresthésie buccale,
- augmentation des enzymes hépatiques,
- augmentation du cholestérol et des triglycérides.
Durée
4 semaines,
prolongée à 12 semaines
Conclusion : dans cet essai à court terme, le ritonavir est efficace et bien toléré avec une efficacité indéniable, notamment à la dose de 2 x 600 mg/jour, les bénéfices cliniques au long cours restent à établir.
ABT-538 versus zidovudine versus ABT-538 + zidovudine chez des patients naïfs de traitement antirétroviral
- en cours (2)
Protocole
Étude multicentrique,
randomisée, en double
aveugle, phase III
225 patients
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
Durée de suivi : 13 mois
CD4 > 200/mm3
Objectifs
- tolérance de l’ABT-538 en monothérapie ou associé à
la ZDV.
- efficacité sur la charge virale des 2 monothérapies et
de l’association.
PCR-ARN VIH
> 15 000/ml
Schéma posologique
- ZDV :200 mg 3 fois/j
- ABT-538 : 600 mg 2 fois/j
- ZDV + ABT-538
(aux mêmes posologies)
Naïfs de traitement anti
rétroviral
Durée essai : 12 mois
Dossier 1996, XVII, 2-3
95
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Ritonavir (ABT-538)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A preliminary study of ritonavir, an inhibitor HIV-1 protease to treat HIV-1 infection (10)
Protocole
Étude multicentrique
randomisée comparative
double aveugle
versus placebo
pendant 4 semaines
phase I-II
62 patients
Schéma posologique
- Groupe I (n = 31)
1. ABT-538 *
200 mg 3 x / j
2. ABT-538 *
300 mg 3 x / j
3. Placebo
et après 4 semaines
ABT-538 1. ou 2.
Inclusion
VIH+
Patients évalués
- semaine 4 : n = 55
- semaine 12 : n = 52
CD4 : 50 - 500/mm3
(moyenne : 150-175)
Virémie ≥ 25 000 copies/ml
(moyenne : 90 000-117 000)
Exclusion
Perturbations hépatiques
importantes
Résultats
- 1ère phase : jusqu’à 4 semaines de traitement :
. réduction significative de la charge virale plasmatique
dans les 4 sous-groupes traités par placebo (p < 0,001),
la réduction est maximale à J15 : - 0,86 à - 1,18 log/ml
de plasma
la réduction est moyenne à 4 semaines : - 0,83 log/ml
de plasma
. CD4 : augmentation médiane : 74 cellules/mm3
- 2ème phase : jusqu’à 12 semaines de traitement :
(8 semaines pour le sous-groupe 3)
. réduction maintenue de la charge virale plasmatique,
en moyenne pour tous les dosages : - 0,5 log
maximale en 2-3 semaines : - 1,7 log
en moyenne en 12 semaines : - 1,1 log
(analyse par une technique plus sensible dans 1
sous-groupe monocentrique : n = 20)
. CD4 : augmentation médiane : 83 cellules/mm3
. parallélisme entre la diminution de la charge virale
et l’augmentation des CD4, par ex. 2 patients à
charge virale devenue undétectable pendant période
prolongée présentant une augmentation forte et
maintenue des CD4
- Groupe II (n = 31)
1. ABT-538 *
200 mg 4 x / j
2. ABT-538 *
300 mg 4 x / j
3. Placebo
et après 4 semaines
ABT-538 1. ou 2.
* ABT-538 sous forme
de sirop parfumé
à la cerise
Tolérance
- Diarrhée, nausée, céphalée, fatigue
- Altération du goût, paresthésie circumorale surtout
dans le sous-groupe II 2., paresthésie périphérique
- Hypertriglycéridémie
- 1 seul cas d’élévation des enzymes hépatiques (dans
le sous-groupe II 2.)
- Aucune perturbation hématologique
Durée totale
12 semaines
Conclusion : le ritonavir montre une bonne tolérance et un effet antiviral puissant avec une diminution soutenue de la
virémie plasmatique et une élévation substantielle des CD4.
Dossier 1996, XVII, 2-3
96
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Ritonavir (ABT-538)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Prolongation of life and prévention of AIDS in advanced HIV immunodeficiency with ritonavir (M94 247) (3)
Anti-HIV activity and lymphocyte surrogate marker response dynamics to ritonavir therapy
in advanced HIV immunodeficiency (5)
Protocole
Essai international
(Amérique du Nord,
Europe, Australie),
multicentrique,
randomisé,
contrôlé versus
placebo
phase III
randomisation :
avril à juillet 1995
Inclusion
VIH+
Patients évalués
En décembre 1995, 1 090 patients randomisés
CD4 < 101/mm3
(médian : 18-22 / mm3)
Résultats
Résultats préliminaires concernant 191 patients
présentant des événements cliniques :
- décès après 6.1 (0.2 - 7.7) mois de traitement :
. Ritonavir : 26 patients (4.8 %)
. Placebo : 46 patients (8,4 %) (p = 0,02)
- événements SIDA ou décès après 1 mois d’étude
. Ritonavir : 69 patients (12,7 %)
. Placebo : 149 patients (27,3 %) (p = 0,001)
Traitement antérieur
≥ 9 mois
(mono ou bithérapie)
Traitement antirétroviral
concomitant possible
Schéma posologique
- Ajout de ritonavir
au traitement
antirétroviral habituel :
1 200 mg/j en 2 prises
Tolérance (n = 1 090)
. Ritonavir : 90 patients (17 %)
. Placebo : 32 patients (6 %)
- Nausées (10 %), vomissements (5,7 %), pharyngites),
(1,3 %), faiblesse, diarrhées, apparaissant le plus
souvent dans les 2 premières semaines
- Élévation du taux d’acide urique et des triglycérides
- Placebo
Durée essai :
16 semaines
Suivi des marqueurs
- VIH RNA plasmatique (quantitative PCR)
159 patients parmi les 211 premiers patients
et présentant ≥ 15 000 copies/ml plasma
. moyenne à inclusion dans groupe ritonavir :
5,4 log/ml
. diminution sous ritonavir :
- 1,3 log à 2 semaines
- 0,6 log à 16 semaines, p < 0,001/placebo
- Taux de CD4 :
211 premiers patients
. moyenne à inclusion dans groupe ritonavir :
31 cellules/mm3
. augmentation sous ritonavir :
+ 40 cellules/mm3 à 4 semaines
+ 50 cellules/mm3 à 16 semaines, p < 0,001/placebo
- Taux de CD8 :
211 premiers patients
. moyenne à inclusion dans groupe ritonavir :
508 cellules/mm3
. augmentation sous ritonavir :
+ 300 cellules/mm3 à 8 semaines
Conclusion : Aux vues de ces résultats préliminaires, chez des patients très immunodéprimés, l’ajout de ritonavir à un
traitement antirétroviral par inhibiteur(s) de la transcriptase inverse (mono ou bithérapie) ou à aucun traitement, est bien
toléré et a un effet bénéfique significatif tant clinique que sur la charge virale et les lymphocytes T CD4 et CD8.
Dossier 1996, XVII, 2-3
97
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
- Allaitement et grossesse.
- stéroïdes tels que dexaméthasone, prednisolone,
- Femmes en âge de procréer, en l’absence de contraception
efficace.
- antihistaminiques non sédatifs, loratidine par exemple,
- antagonistes des canaux calciques,
- Patients traités ou ayant été traités il y a moins de trois
semaines, par les médicaments faisant l’objet d’une contreindication d’association (voir interactions médicamenteuses).
- antidépresseurs tricycliques tels que désipramine, imipramine, amitriptyline, nortriptyline et autres antidépresseurs
tels que fluoxétine, paroxétine, sertraline,
- Hypersensibilité connue au ritonavir ou à l’un des autres
composants de la gélule.
- neuroleptiques tels que halopéridol, rispéridone, thioridazine,
- Patients déjà inclus ou éligibles dans une étude clinique
contrôlée évaluant un inhibiteur de la protéase du VIH ou
un autre traitement antirétroviral.
- carbamazépine, warfarine, tolbutamide.
2.2. Éthinyl-estradiol
Une réduction de la concentration plasmatique d’éthinylestradiol a été observée, lors de la prise de contraceptifs
oraux ; la quantité d’éthinyl-oestradiol prescrite dans ce
cadre doit être augmentée.
Interactions médicamenteuses (1)
1. Associations contre-indiquées
En raison de la grande affinité du ritonavir pour plusieurs
isoformes du cytochrome P450, une forte augmentation de
la concentration plasmatique des médicaments suivants a
été observée ou est probable en cas d’association au ritonavir :
3. Associations nécessitant une précaution d’emploi
- Désipramine
- Théophylline
- Anti-infectieux : rifabutine.
4. Associations à prendre en compte
- Analgésiques : dextropropoxyphène, mépéridine, péthidine,
piroxicam.
Il n’est pas impossible qu’en cas de traitement au ritonavir,
il y ait une augmentation des concentrations plasmatiques
des médicaments suivants :
- Antiallergiques : astémizole, terfénadine.
- Antidépresseurs : bupropion.
- Médicaments cardiovasculaires : amiodarone, bépridil,
encaïnamide, flécaïnide, propafénone, quinidine.
- méthadone,
- chimiothérapies cytotoxiques.
- Modificateurs de la motilité digestive : cisapride.
- Neuroleptiques : clozapine.
5. Associations fréquentes dans la thérapeutique
de l’infection à VIH
- Anxiolytiques et hypnotiques : alprazolam, clorazépate,
diazépam, flurazépam, midazolam, triazolam et zolpidem.
5.1. Antirétroviraux analogues nucleosidiques
2. Associations déconseillées
La modification des doses d’AZT et de ddI n’est pas nécessaire lors d’une association au ritonavir.
2.1. Certains médicaments sont connus ou suspectés
d’être métabolisés par les mêmes isoenzymes du cytochrome p450 ; du fait du potentiel d’élévation significative de
leur concentration plasmatique, une évaluation attentive des
risques et avantages potentiels doit être réalisée avant l’association du ritonavir et l’un des médicaments suivants :
5.2. Divers
Aucune donnée pharmacocinétique n’est encore disponible
concernant l’association du ritonavir avec :
- les autres antiviraux (sauf AZT et ddI) : foscavir, ganciclovir, cidofovir,
- antibiotiques macrolides, notamment clarithromycine, azithromycine, érythromycine,
- le thalidomide,
- autres inhibiteurs de protéase VIH, en l’absence de données disponibles,
- l’isoniazide,
- immunodepresseurs tels que ciclosporine, tacrolimus,
- le cotimoxazole : la modification des doses de sulfaméthoxazole/triméthoprime n’est pas nécessaire.
Dossier 1996, XVII, 2-3
98
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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potent inhibitor of human immunodeficiency virus protease
and has high oral bioavailability in humans. Proc Natl Acad
Sci USA 1995 ; 92 : 2484-2488
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8 - Kempf DJ, Marsh KC, Denissen JF et al.
Coadministration with ritonavir enhances the plasma levels
of HIV protease inhibitors by inhibition of cytochrome
P450. 3rd Conference on Retroviruses and opportunistic
infections - Washington 28 janv - 1er fév 1996 - Abst 143
2 - ARCAT-SIDA. Index des essais thérapeutiques en cours.
Août 1995 Paris.
3 - Cameron B, Heath-Chiozzi M, Kravcik S et al.
Prolongation of life and prevention of AIDS in advanced
HIV immunodeficiency with ritonavir. 3rd Conference on
Retroviruses and on Opportunistic infections - Washington
28 janv - 1er fev. 1996 - Abst LB6a.
9 - Korneyeva M, Boucha C, Niu P et al. Phenotypic and
genotypic evolution of HIV-1 in AIDS Patients undergoing
therapy with the protease inhibitor. 35th ICAAC San
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4 - Danner SA, Cooper DA, Gudiol F et al. A short-term
study of the safety, pharmacokinetics and efficacy of ritonavir, a HIV-1 protease inhibitor. N Engl J Med 1995 ; 333 :
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10 - Markowitz MM, Hongmei M, Kempf DJ et al.
Selection and analysis of Human Immunodeficiency virus
type 1 variants with increased resistance to ABT-538, a
novel protease inhibitor. J Virol 1995 ; 69 : 701-6.
5 - Heath-Chiozzi M, Leonard J, Henry D et al. Anti-HIV
activity and lymphocyte surrogate marker response dynamics to ritonavir therapy in advanced HIV immunodeficiency. 3rd Conference on Retroviruses and on
Opportunistic infections. Washington 28 janv - 1er fev.
1996 - Abst LB6b.
11 - Mathez D et al. Ritonavir, AZT, DDC as a triple combination in AIDS-patients (« Stalingrad »). 3rd Conf. on
retroviruses and opportunistic infections - Abt 285
Washington - janv. 1996.
12 - Wei X, Ghosh SK, Taylor ME et al. Viral dynamics in
human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature
1995 ; 373 : 117-22.
6 - Ho DD, Neumann AU, Perelson AS et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lympocytes in HIV-1 infection. Nature 1995 ; 373 : 123-6.
Dossier 1996, XVII, 2-3
99
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Saquinavir
DCI
Saquinavir
Sigle
NR
Nom déposé
INVIRASE®
Code d’expérimentation
Ro-31-8959
Laboratoire
Roche
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur peptidomimétique de protéase
ATC
NR
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
ATU de type cohorte (déc. 1995) n° 589 081.4
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
Le saquinavir est un inhibiteur peptidomimétique de protéase du VIH-1 et VIH-2, possédant une
ATU de type cohorte. Il est présenté sous forme de gélule à 200 mg.
L’activité antivirale est à la fois compétitive et réversible. Elle est hautement spécifique.
Les associations de saquinavir et de zidovudine ou de zalcitabine testées in vitro montrent une efficacité plus qu’additive contre le VIH-1 et la triple association est synergique avec un index thérapeutique important. La survenue de résistance est précoce. Il existe peu de résistance croisée entre
le saquinavir d’une part et l’indinavir ou le ritonavir d’autre part ; les souches saquinavir-résistantes
peuvent devenir sensibles au ritonavir et à l’indinavir.
L’indication ATU est le traitement de l’infection par le VIH, de préférence en association à un
nucléoside, chez des patients de plus de 13 ans, ayant moins de 300 lymphocytes CD4 par mm3, traités préalablement par un antirétroviral, ce traitement ne pouvant être poursuivi en raison : soit d’une
contre-indication, soit d’une intolérance, soit d’une aggravation significative de l’infection par le VIH.
La posologie est 1 800 mg/j, soit 3 gélules 3 fois/j à prendre dans les 2 heures qui suivent un repas.
Dossier 1996, XVII, 2-3
100
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES (17) ACTION ANTIVIRALE
(4, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 15, 16, 21)
Gélule à 200 mg, sous forme de mesylate de saquinavir Flacon en verre de 270 gélules.
Substances auxilliaires : lactose anhydre, cellulose microcristalline, polyvidone K30, glycolate d’amidon sodique,
talc, stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, oxydes de fer noir, rouge
et jaune (E 172), de bleu FDxC (E132) et de dioxyde de
titane (E171)
NR
Dénomination chimique
dipyridodiazépinone
Dénomination scientifique
Une exposition de longue durée (80-87 jours) de cellules
MT-4 au saquinavir (100 nM/l/j) peut conduire in vitro à la
disparition du virus VIH jusqu’à 35 jours après l’incubation
(15).
N-tert-Butyl-décahydro2[2(R)- hydroxy-4-phé
nyl-3(S)-[[N-(2-quinolyl
carbonyl)-L-asparaginyl]
amino] butyl]
(4aS,8aS)-isoquinoline3(S)-carboxamide méthanesulfonate
Les associations de saquinavir et zidovudine ou de zalcitabine testées in vitro montrent une efficacité plus qu’additive contre le VIH-1 et la triple association est synergique
avec un index thérapeutique important (5).
N1-[1(S)-Benzyl-3-[4a(S),
8a(S),3(S)-(tert-butylcarbamoyl)décahydroisoquinolin-2-yl]-2(R)-hydroxypropyl]N2-(quinolin-2-yl
carbonyl)-L-asparaginamide
méthanesulfonate
Formule brute
C38H50N6O5
Formule développée
H
O
H
N
CH3
CH3
CH3
O
N
N
N
O
H
O
Masse moléculaire
relative
Dossier 1996, XVII, 2-3
NH2
N
OH
H
766,96
H
Il est également actif dans des cellules infectées de manière chronique.
L’activité antivirale est à la fois compétitive et réversible.
Elle est hautement spécifique : l’inhibition des protéases
humaines du même groupe aspartique (rénine, pepsine, gastrine, cathepsines...) ou de molécules telles que sérine, cystéine, enzymes métalliques ne survient qu’à des doses 1000
fois supérieures. Le moment d’adjonction de l’inhibiteur
peut être retardé de 22 heures sans perte significative de
l’activité, ce qui est en faveur d’un mode d’action tardif
dans le cycle de réplication du VIH-1.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Classe chimique
In vitro, le saquinavir est un très puissant inhibiteur de protéase des VIH-1, VIH-2 (Ki 0,12 nM et 0,10 nM respectivement ; CI50 : 2 - 7 nM dans la plupart des études sur des
lignées cellulaires infectées de manière aiguë par le VIH-1),
VIS et plusieurs souches de VIH-1 résistantes à AZT.
In vitro, une mutation apparaît essentiellement sur le codon
48 (G48V) suivie d’une mutation sur le codon (L90M) de la
protéase.
In vivo, sont également observées les mutations 48 et 90,
cette dernière étant ici la principale et les doubles mutations
étant exceptionnelles. D’autres codons (16, 17, 36, 46, 71)
peuvent être touchés par ailleurs.
Une étude récente (11) a montré que la survenue de résistance est précoce : 23 % de souches résistantes sont observées après 4 mois de saquinavir (600 mg/j) en monothérapie et 63 % après 7 mois.
Une association à la zidovudine retarde l’apparition de ces
résistances : aucune souche résistante n’est observée à 4
mois et 53 % à 8-12 mois de traitement.
Selon une analyse des génotypes de souches prélevées lors
de 3 études cliniques de phase II (8), des taux importants de
RNA plasmatique ou des taux faibles de CD4 à l’inclusion
ne sont pas prédictifs de l’apparition d’une résistance génotypique.
Il existe peu de résistance croisée entre le saquinavir d’une
part et l’indinavir ou le ritonavir d’autre part ; les souches
saquinavir- résistantes peuvent devenir sensibles au ritonavir et à l’indinavir.
101
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PHARMACOCINÉTIQUE (20, 18, 13)
- soit d’une intolérance,
- soit d’une aggravation significative de l’infection par le VIH.
Voie IV
C max
87,4 ng/ml
Volume de distribution
703 l, suggérant une fixa
tion tissulaire importante
Clairance plasmatique
98,8 l/h
Demi-vie
13,2 h
Elimination
hépatique
et extra-hépatique
Posologie
1 800 mg/j soit 3 gélules 3 fois/j, à prendre dans les 2 heures
qui suivent un repas.
Effets indésirables
- Diarrhée, gêne abdominale, nausées.
- Éruption cutanée.
- Douleurs musculo-squelettiques, myalgies.
- Céphalées, engourdissement des extrémités.
- Pharyngite.
- Asthénie.
Voie per os (suspension ou capsules)
Absorption
- suspension : 40 min en moyenne
- capsules : 3 à 4 h
C max
65,6 ng/ml
Contre-indications
Biodisponibilité absolue : 4%, due
à une faible absorption et un 1er
passage hépatique important
fortement améliorée (18 fois) par
la prise du médicament après un
repas (dans un intervalle de 2 h).
ÉTUDES CLINIQUES
- Diarrhée chronique significative et/ou signe de malabsorption.
- Insuffisance hépatique sévère (Prothrombine < 50 %).
- Allaitement ou grossesse, ou absence de contraception
efficace chez les femmes en âge de procréer.
- Âge < 13 ans.
- Hypersensibilité connue au saquinavir ou aux composants
de la gélule.
- Patients avec troubles hématologiques de grade III.
- Patients avec troubles non-hématologiques de grade III.
Monothérapie
Interactions médicamenteuses
Cf tableaux pages 103 à 105
1. Associations déconseillées
Association
Cf tableaux pages 175 à177
1.1. Rifampicine
Diminution de 80 % des concentrations plasmatiques de
saquinavir.
RENSEIGNEMENTS
THERAPEUTIQUES (17)
1.2. Autres inhibiteurs de la protéase, en l’absence de données disponibles
Indication ATU
Traitement de l’infection par le VIH, de préférence en association à un nucléoside, chez des patients de plus de 13 ans,
ayant moins de 300 lymphocytes CD4 par mm3, traités
préalablement par un antirétroviral, ce traitement ne pouvant être poursuivi en raison :
- soit d’une contre-indication,
Dossier 1996, XVII, 2-3
Remarque : une interaction métabolique avec le ritonavir a
été rapportée ; dans un modèle développé par Kempf D (9),
une augmentation spectaculaire de l’aire sous la courbe (x
facteur 29) du saquinavir est observée en présence de ritonavir.
102
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Saquinavir (RO 31-8959)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Tolerability and pharmacokinetics of single oral doses of Ro 31-8959, an HIV proteinase inhibitor - 1992 (20)
Protocole
Étude en double aveugle,
randomisée (6/4)
versus placebo, phase I
60 patients
Inclusion
Volontaires sains
hommes
Âge : 18 - 45 ans
Tolérance
- vertige : 8 patients dont 4 sous placebo
- syncope vasovagale : 2 patients (à 1 200 et 1 800 mg)
- autres effets : céphalées, nausées, gène abdominale,
diarrhée, glycosurie et leucocytose,
effets peu fréquents, modérés et non liés à la dose
Schéma posologique
Dose unique
Escalade de dose : 25, 75,
200, 600, 1200, 1800 mg
(suspension orale)
Safety and activity of saquinavir in HIV infection - 1995 - étude 013328) (10)
Protocole
Étude en double aveugle,
randomisée, phase I-II
49 patients
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
ou paucisymptomatiques
44 patients évalués
Résultats
La posologie 600 mg 3 x /j est la plus efficace.
- CD4 : l’augmentation est dose-dépendant et liée aux
concentrations plasmatiques mesurées
- Ag p24 : n = 3 (non détectable chez 1 patient à 600
mg x 3 /j)
- DNA-PCR et RNA-PCR : diminution de la charge
virale plus importante à 600 mg x 3 /j
CD4 ≤ 500/mm3
Schéma posologique
Escalade de dose :
25, 75, 200, 600 mg
3 fois par jour
Pas de traitement antiviral antérieur
Durée
16 semaines
Dossier 1996, XVII, 2-3
Tolérance : aucun effet indésirable sérieux
103
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Saquinavir (RO 31-8959)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Efficacité et tolérance du saquinavir en monothérapie ou en association avec ZVD versus ZVD - 1993 (1)
Protocole
Étude contrôlée,
double aveugle,
groupes parallèles,
phase I - II
92 patients
(62 hommes)
Inclusion
VIH+
Résultats
- CD4 :
. augmentation du taux de CD4 dans tous groupes
. bithérapie > monothérapie
(effet maximal avec l’association saquinavir à
200 ou 600 mg + ZDV)
- Virémie plasmatique, RNA polymérase : meilleurs
résultats avec l’association saquinavir à
600 mg + ZDV
CD4 ≤ 300/mm3
Schéma posologique
5 groupes :
- Groupe 1 :
saquinavir : 600 mg x 3 /j
- Groupes 2 à 4 :
saquinavir : 75 mg x 3 /j
ou 200 mg x 3 /j
ou 600 mg x 3 /j
+ ZDV : 200 mg x 3 /j
- Groupe 5 :
+ ZDV : 200 mg x 3 /j
Tolérance : bonne
Durée
16 semaines
Pharmacocinétique, tolérance et activité antivirale de différents dosages de Ro 31-8959- (ANRS 014) (1, 6)
Protocole
Étude bicentrique
double aveugle
randomisée
phase I - II
61 patients
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
ou symptomatiques
50/mm3<CD4<250/mm3
Ag p24+
Schéma posologique
75, 200, 600 mg 3 foi /j
Critères d’évaluation
- Augmentation CD4 et CD8
- Réduction de l’Ag p 24
- ß2 microglobuline
- Néoptérine
- Virémies plasmatique et cellulaire
- PCR ADN quantitative
- Résistance in vitro
n= 38
Prétraitement par la ZDV
Résultats
- Effet dose - dépendant :
meilleure réponse à 600 mg x /j
- Activité antirétrovirale : non interprétable
Durée
16 semaines
Tolérance : bonne
Dossier 1996, XVII, 2-3
104
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Saquinavir (RO 31-8959)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
The effect of high dose-saquinavir on viral load and CD4+ T-cell counts in HIV-infected patients (19)
Protocole
Étude en ouvert
phase I - II
40 patients
Inclusion
VIH+
200 < CD4 <
Résultats
500/mm3
- RNA-VIH plasmatique (copies/ml)
. diminution
maximale/J0
. taux à S24/J0
Schéma posologique
- Groupe 1 :
3 600 mg /j en 6 prises
- Groupe 2 :
7 200 mg /j en 6 prises
- CD4
. augmentation
maximale/J0
. taux à S24/J0
Durée
24 semaines
Groupe 1
Groupe 2
- 1,06 log
- 1,34 log
- 0,48 log
(p < 0,001)
- 0,85 log
(p < 0,001)
+ 72
+ 121
+ 31
(NS)
+ 82
(p = 0,002)
- Efficacité : groupe 2 > groupe 1
. réduction RNA-VIH plasmatique : p = 0,08
. réduction PBMC : p = 0,08
. progression du taux de CD4 : p = 0,002
Tolérance : modérées et réversibles et plus fréquents
dans le groupe 2
- troubles digestifs
- augmentation des transaminases
Résistance au saquinavir : apparition de mutation
- groupe 1 : 9 patients
- groupe 2 : 4 patients
Conclusion
La dose la plus forte à 7200 mg/j produit, en monothérapie, des effets sur la charge virale et le taux de lymphocytes
CD4 plus importants et plus durables que la dose à 3600 mg/j.
Dossier 1996, XVII, 2-3
105
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
2. Précautions d’emploi
2.1. Inducteurs enzymatiques : rifabutine, phénytoïne, carbamazépine : diminution des concentrations plasmatiques
de saquinavir.
9 - Kempf D, Marsh K, Denissen J et al. Coadministration
with ritonavir enhances the plasma levels of HIV protease
inhibitors by inhibition of cytochrome P450. 3rd
Conference on Retroviruses and opportunistic infections
Washington 28 janv - 1er fév 1996, Abstt 143
2.2. Kétoconazole (et autres azolés) : augmentation des
concentrations plasmatiques de saquinavir.
10 - Kitchen VS, Skinner C, Ariyoschi K et al. Safety and
activity of saquinavir in HIV infection. Lancet 1995 ; 345 :
952-5.
2.3. Jus de pamplemousse : la prise concomitante de jus de
pamplemousse peut entraîner une augmentations des
concentrations plasmatiques de saquinavir d’un facteur 2.
11 - Lange J. Effets de l’association de l’AZT sur la sensibilité du saquinavir. 2 nd Nat Conf Human Retroviruses and
related infections. Washington DC 29 janv-2 fév 1995 Lett
Infect 1995 ; 10 : 269.
12 - Martin JA. Ro 31-8959. Drugs Fut 1991 ; 16 : 210-2.
13 - Martin JA. Saquinavir mesylate - Ro 31-8959. Drugs
Fut 1995 ; 20 : 321-5.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - ARCAT-SIDA (Association de Recherche, de Communication et d’Action pour le traitement du Sida). Répertoire
des essais thérapeutiques en France 1993 (2ème édition)
Paris.
2 - ARCAT-SIDA (Association de Recherche, de Communication et d’Action pour le traitement du Sida). Répertoire
des essais thérapeutiques en France 1995 (3ème édition)
Paris.
3 - Collier AC, Coombs RW, Schoenfeld DA et al. Extended
treatment with saquinavir (SAQ), Zidovudine (ZDV) and
Zalcitabine (ddC) vs SAQ and ZDV vs ddC and ZDV. 35 th
ICAAC, San Francisco (USA), Sept 1995 - P I173.
4 - Craig JC, Duncan IB, Hockley D et al. Antiviral properties of Ro 31-8959, an inhibitor of human immunodeficiency virus proteinase. Antiviral Research 1991 ; 16 : 295 - 305.
5 - Craig JC, Whitakker L, Duncan IB et al. In vitro antiHIV and cytotoxicological evaluation of the triple combination : AZT and ddC with HIV proteinase inhibitor saquinavir (Ro 31-8959) vs ddC and ZDV. Antivir Chem
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6 - Delfraissy JF, Sereni D, Brun-Vezinet F et al. A phase I
- II dose ranging study of the safety and activity of Ro 318959 (HIV-Proteinase Inhibitor) in previously Zidovudine
(ZDV) treated HIV-infected individuals. IX th Int. Conf. on
AIDS, Berlin juin 1993 - WS-B26-3.
7 - Galpin S, Roberts NA, O’Connor T et al. Antiviral properties of the HIV-1 proteinase inhibitor Ro 31-8959.
Antivir Chem Chemother 1994 ; 5 : 43-45
8 - Jacobsen H, Haenggi M, Ott M et al. Resistance to
saquinavir : update of the genotype analysis of phase II
trials. 35 th ICAAC, San Francisco, Septembre 1995 - P
I174.
Dossier 1996, XVII, 2-3
14 - Muirhead GJ, Shaw T, Williams P.E.O et al.
Pharmacokinetics of the HIV-proteinase inhibitor, Ro 318959, after single and multiple oral doses in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1992 ; 34 : 170P-171P.
15 - Nitschko H, Lindhofer H, Schaetzl H et al. Long-term
treatment of HIV-infected MT-4 cells in culture with HIV
proteinase inhibitor Ro 31-8959 leads to complete cure of
infection. Antivir Chem Chemother 1994 ; 5 : 236-42.
16 - Roberts NA, Redshaw S. Discovery and development
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Boston : Birkhauser ; 1993 pp 129-51.
17 - Roche (Laboratoire). Résumé des caractéristiques du
Produit INVIRASE, Janvier 1996.
18 - Saag MS. Safety, tolerance and antiviral efficacy of the
HIV proteinase inhibitor, saquinavir, in combination with 1
or 2 nucleosides, AZT and ddC. IInd Cong Int. sur traitements dans Infection à VIH. Glasgow novembre 1994. Lett
Infect 1994.
19 - Shapiro JM, Winters MA, Stewart F et al. The effect of
high dose-saquinavir on viral load and CD4+ T-cell counts
in HIV-infected patients. Ann Intern Med 1996 ; 124 :
1039-50..
20 - Shaw TM, Muirhead GJ, Parish N et al. Tolerability
and pharmacokinetics of single oral doses of Ro 31-8959,
an HIV proteinase inhibitor. Br J Clin Pharmacol 1992 ; 34 :
166P-7P.
21 - Vella S. Update on a proteinase inhibitor. AIDS 1994 ;
8 (Suppl 3) : S25-S29.
22 - Williams PEO, Muirhead GJ, Madigan MJ et al.
Disposition and bioavailability of the HIV-proteinase inhibitor Ro 31-8959, after single dose in healthy volunteers.
Br J Clin Pharmacol 1992 ; 34 : 155P-156P.
106
Évaluation thérapeutique
Dossier 1996, XVII, 2-3
Antirétroviraux dans le SIDA
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Stavudine
DCI
Stavudine
Sigle
d4T
Autre dénomination
2’,3’ didéhydro - 3’ - déoxythymidine
Nom déposé
ZERIT®
Code d’expérimentation
BMY -27 857
Laboratoire
Bristol-Myers-Squibb
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur de la transcriptase inverse,
Analogue nucléosidique (thymidine)
ATC
NR
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
ATU de type cohorte (juillet 1995)
15 mg : n° 589 064.2 - 20 mg : n°589 063.6
30 mg : n° 589 069.4 - 40 mg : n° 589 070.2
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3615 CNIMH
Résumé
La stavudine est un analogue nucléosidique (thymidine, inhibiteur de la transcriptase inverse des
virus VIH-1 et VIH-2, possédant une ATU de cohorte. Elle est présentée sous forme de gélules à 5,
15, 20, 30 et 40 mg.
Elle exerce une inhibition sélective et puissante de la transcriptase inverse à des concentrations
comparables mais le plus souvent supérieures à celles de la zidovudine.
Elle est également active contre des souches de virus VIH-1 résistantes à la zidovudine.
L’indicationsATU est le traitement des patients adultes présentant une infection sévère par VIH,
intolérants ou ne répondant pas à la zidovudine ou aux autres antirétroviraux, ou pour lesquels ces
traitements sont contre-indiqués.
La posologie ATU est de 1 mg/kg/jour par voie orale en 2 prises espacées de 12 heures.
Dossier 1996, XVII, 2-3
107
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES
Gélules à 5, 15, 20, 30 et 40 mg
Conservation : entre 15° et 30° C, à l’abri de l’humidité
Substances auxiliaires : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, lactose, stéarate de magnésium
In vitro, la zidovudine inhibe la phosphorylation cellulaire
de la stavudine ; l’inverse n’est pas vrai ; ce point est à
prendre en compte lors de la conception d’une association
zidovudine-stavudine.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Classe chimique
Nucléoside -Polypeptide
Dénomination chimique
2’,3’-didéhydro-3’-déoxy
thymidine
ou 3’-déoxy-2’-thymidinène
Dénomination scientifique
1 - (2,3 - didéoxy - ß - D glycéro - pent - 2 -enofura
nosyl)-thymine
ou 2’,3’-didéoxythymidin
- 2’ -ène
Formule brute
C10H12N2O4
La stavudine montre une affinité certaine pour les DNApolymérases β et γ humaines avec un pouvoir inhibiteur
supérieur à celui de la zidovudine.
Il a été observé, principalement in vitro en culture de virus,
une mutation virale au codon 75 (Valine → Tyrosine) de la
transcriptase inverse ; in vivo, cette mutation a été très peu
décrite (17).
TOXICOLOGIE (18, 11, 26)
O
Formule développée
H3C
HOH2 C
O
H
Masse moléculaire
relative
Le rapport des concentrations intracellulaires du dérivé triphosphaté actif et de la molécule-mère est plus élevé dans
les cellules engagées dans le cycle cellulaire que dans les
cellules au repos, la d4T montrant ainsi un profil semblable
à la zidovudine alors que pour les nucléosides didanosine,
zalcitabine et lamivudine, il est observé une situation inverse.
Tératogénicité, embryotoxicité ou toxicité foetale
NH
N
Aucune altération de la fertilité n’a été notée chez l’animal.
O
H
224,22
ACTION ANTIVIRALE (3, 16, 4, 12, 18, 19, 11,
Aucune tératogénicité, embryotoxicité ou toxicité foetale
ne sont apparues chez le rat et le lapin à doses respectives
de 1 000 et 600 mg/kg/j, à l’exception d’une augmentation
de la fréquence d’ossification incomplète du sternum et
d’un accroissement de la mortalité néonatale précoce chez
le rat à une dose de 1 000 mg/kg/j.
25, 9, 17, 24, 14, 30)
Mutagénicité
In vitro, la stavudine exerce une inhibition sélective et puissante de la transcriptase inverse des virus VIH-1 et VIH-2 à
des concentrations comparables (CI50 respectivement de
0,01 et 0,006 µM (3)) mais le plus souvent supérieures à
celles de la zidovudine.
Elle est également active contre des souches de virus VIH1 résistantes à la zidovudine.
Par contre, elle est sans action significative contre le virus
de l’hépatite B et n’a pas de pouvoir antibactérien.
Pénétrant dans la cellule virale par diffusion, la stavudine
est phosphorylée par 3 fois, principalement par la thymidine kinase, et transformée en d4T-TP, molécule active sur la
transcriptase inverse ; au cours de cette cinétique intracellulaire, il n’y a pas d’accumulation du dérivé monophosphate, comme dans le cas de la zidovudine.
Dossier 1996, XVII, 2-3
Aucun effet mutagène n’a été observé avec les tests classiques ; toutefois une augmentation de la fréquence d’aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains et
des fibroblastes de souris est décrite, effets observés également avec le nucléoside naturel, la thymidine.
Cytotoxicité médullaire in vitro
Des études sur cellules médullaires humaines ou murines,
progénitrices des lignées granulocytaire et monocytaire ont
montré que la toxicité de la stavudine est moindre que celle
de la zidovudine.
108
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
PHARMACOCINÉTIQUE (7, 5, 28, 27, 8, 13, 15) RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
(6, information Bristol-Myers Squibb)
Chez l’adulte
Indication ATU
Absorption orale
rapide (T max : 1 h)
C max à l’équilibre
500 - 700 ng/ml (pour une
dose de 0,66 mg/kg/8 h)
Liaison aux protéines
34 - 38 %
Biodisponibilité
82%
Volume de distribution
0,5 l/kg
Diffusion dans le LCR
2 cas rapportés (7)
Demi-vie élimination
plasmatique
1 à 1,6 h
le dérivé triphosphaté a une
demi-vie intracellulaire
longue de 3 à 3,5h
Traitement des patients adultes présentant une infection
sévère par VIH, intolérants ou ne répondant pas à la zidovudine ou aux autres antirétroviraux, ou pour lesquels ces
traitements sont contre-indiqués.
Posologie
- 1 mg/kg/jour par voie orale en 2 prises espacées de 12
heures,
- doses initiales recommandées en fonction du poids :
. 40 mg 2 fois/j si ≥ 60 kg,
Métabolisme
hépatique, mal connu
. 30 mg 2 fois/j si < 60 kg.
Élimination
en partie par voie rénale
dont au moins 40 % sous
forme inchangée, ce qui
doit faire envisager un
ajustement de posologie
en cas d’insuffisance rénale.
En cas d’insuffisance rénale, adaptation de la posologie en
fonction de la clairance à la créatinine :
Il n'y a pas de modification significative observée lors
d’une association 100 mg de didanosine + 40 mg de stavudine( C max, demi-vie, clairance rénale).
Chez l’enfant (15)
T max
0,5 h
C max
437 ng/ml (1 mg/kg/j)
Demi-vie :
1,11 h
Clairance totale
256 ml/min/m2
Diffusion dans le LCR
16 à 97 % des taux plasmatiques concomitants
- 50 ≥ clairance > 26 ml/min : 0,5 mg/kg/24 h,
- 25 ≥ clairance > 10 ml/min : 0,25 mg/kg/24 h.
Effets indésirables
- Neuropathie périphérique sensitive, réversible habituellement
à l’arrêt du traitement (effet dose-dépendant ( > 2mg/kg/j)) :
15 à 21 %
- Troubles neuropsychiques : céphalée, excitabilité, insomnie, anxiété, dépression, convulsions
- Nausées et/ou vomissements, douleurs abdominales, diarrhée
- Toux et dyspnée, douleurs thoraciques
- Pancréatite : 1%
- Troubles hématologiques modérés : leucopénie, anémie,
thrombocytopénie
- Éruption cutanée
ÉTUDE CLINIQUES
Perturbations des paramètres biologiques
Elévation des transaminases hépatiques, amylase, CPK et LDH
Monothérapie
Contre-indications
Cf tableaux pages 110 à 115
- Hypersensibilité à la stavudine ou à l’un des composants
- Grossesse, allaitement
- Enfant
Dossier 1996, XVII, 2-3
109
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Stavudine (d4T) ( 2', 3' - didéhydro - 2', 3' - didéoxythymidine)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
1) Design and implementation of the stavudine Paralleltrack program : evaluation of safety and efficacy
of 2 weight-adjusted dose levels of stavudine in patients with advanced HIV infection - 1995 (1)
Protocole
Étude randomisée,
en double aveugle
Phase III
10438 patients
Schéma posologique
Stavudine per os, 2 prises/j
- Dose 1
. ≥ 60 kg : 40 mg/j
. 40-59 kg : 30 mg/j
. < 40 kg : 20 mg/j
Inclusion
VIH+ stade avancé
Suivi : Octobre 1992 - Février 1994
Résultats
Survie :
résultat équivalent dans les 2 groupes : 79 %
Patients intolérants
à la ZDV et à la ddI
ou aggravés sous ZDV
et sous ddI
Tolérance
Neuropathie :
fréquence supérieure pour la dose 2 (21 %)
que pour la dose 1 (15 %)
- Dose 2
. ≥ 60 kg : 80 mg/j
. 40-59 kg : 60 mg/j
. < 40 kg : 40 mg/j
2) Comparison of safety and efficacy of two doses of stavudine (ZERIT, d4T) in a large simple trial
in the US Parallel Track Program (10)
Résultat
Survie :
avantage pour le dose 2 (p = 0,03)
Idem
Idem
12 551 patients
dont 11 784 avec CD4 moyen = 44/mm3
et durée moyenne traitement = 22 semaines
Tolérance
Neuropathie : nécessitant adaptation posologie
fréquence supérieure pour la dose 2 (23 %)
que pour la dose 1 (17 %) (p < 0,0001)
liée à neuropathie antérieure (p < 0,0001)
et à faible taux de CD4 (p < 0,0001)
Arrêt de traitement
Dose 1 : 13 %
Dose 2 : 11 %
Conclusion
La dose de 40 mg 2 fois/j doit être préférée en traitement initial en raison de sa meilleure efficacité clinique, avec une
réduction de posologie lors de l’apparition de neuropathie, qui est un effet indésirable dose-dépendant.
Dossier 1996, XVII, 2-3
110
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Stavudine (d4T) ( 2', 3' - didéhydro - 2', 3' - didéoxythymidine)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Safety of stavudine in AZT (ZVD) -intolerant subjects - 1995 (29)
Protocole
Étude en ouvert
Phase I
23 patients
Schéma posologique
0,5 ou 1 mg/kg/
en 2 prises per os
Durée du traitement :
- 70 % patients :
26 semaines
- 39 % patients :
52semaines
- 9 % patients :
> 2 ans
Inclusion
SIDA : 9 - ARC : 14
Tolérance
- Neuropathie périphérique :
principal effet indésirable ayant nécessité un
arrêt traitement chez 2 patients
CD4 ≤
8 - 426/mm3
(moyenne : 55)
500/mm3
Intolérance à la ZDV
caractérisée par :
- une diminution du taux
d’hémoglobine : n = 20
2g/dl(taux résultant ≤ 9g/dl)
- une diminution du nombre
de neutrophiles : n = 8
≥ 200/mm3
(taux résultant ≤ 750/mm3)
- Hématologie :
. pas de toxicité hématologique dose-dépendante
. patients anémiés sous ZDV :
anémie sévère récurrente : 4/20
anémie nécessitant une transfusion sanguine,
sans réduction de dose ni interruption de
traitement : 9/20
. patients montrant une neutropénie sous ZDV :
neutropénie sévère récurrente sans interruption
de traitement : 1/8
Conclusion : La survenue de neuropathie périphérique représente la toxicité dose-limitante et est liée à la dose de stavudine ainsi qu’à la durée du traitement.
d4T in patients with AIDS or ARC : A phase I trial (Brown University Aids Program) - 1993 (5)
Protocole
Étude en ouvert
Phase I
41 patients
Schéma posologique
- Phase 1 : n = 20
escalade de dose :
2, 4, 8, 12 mg/kg/j
per os en 3 prises/j
- Phase 2 : n = 16
recherche de la dose
minimale efficace
4, 2, 1, 0.5mg/kg/j
per os en 2 prises/j
Durée de 4 à 71 semaines
(moyenne : 24 semaines)
Inclusion
SIDA : 12
ARC : 29
(stades CDC IV A
ou IV C 2)
Patients évaluables n = 36 (10 SIDA ; 26 ARC)
CD4 < 400/mm3
15 à 570/mm3
(moyenne : 192 ± 25/mm3)
Ag p24 : 22 détectables
15 à 630 pg/ml
(moyenne : 234 pg/ml)
Résultats
- CD4 à la 24ème semaine :
. augmentation > 50/mm3 : 56 % des patients
. augmentation > 100/mm3 : 44 % des patients
- Ag p 24 :
. disparition à 4ème semaine : 37 % des patients
. disparition à 12ème semaine : 59 % des patients
. diminution du taux à la 24ème semaine chez 7 patients
. augmentation persistante du taux chez 1 patient
- Amélioration clinique à la 6ème semaine :
gain de poids > 2 kg chez 62 % des patients
Tolérance
- dose maximale tolérée (MTD) : 2mg/kg/j
- neuropathie périphérique : 55 %
toxicité limitante corrélée à la dose et au rythme
d'administration : toxicité plus fréquente et
d’apparition plus rapide aux doses > 1 mg/kg/j et au
rythme de 2 prises/j
- hépatotoxicité asymptomatique : 11%
- anémie nécessitant une transfusion sans arrêt de
traitement : 14 %
Patients antérieurement
traités par la zidovudine,
sans intolérance : 47 %
Patients jamais traités
par la zidovudine : 53 %
Conclusion : étude importante pour les données précoces rapportées, qui devront toutefois être confirmées, eu égard au
petit nombre de patients inclus.
Dossier 1996, XVII, 2-3
111
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Stavudine (d4T) ( 2', 3' - didéhydro - 2', 3' - didéoxythymidine)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Stavudine in patients with AIDS and ARC : ACTG 089 - 1995 (21)
Protocole
Étude en ouvert
Phase I
41 patients :
- dont 38 hommes
- dont 36 blancs, 4 noirs
et 1 « hispanique »
- dont 32 homosexuels,
5 toxicomanes,
1 homosexuel/toxicomane,
3 sujets à haut risque sexuel
- dont 29 précédemment
traités à la ZDV (5 > 6 mois)
dont 15 intolérants à AZT
(raison non hématologique)
Schéma posologique
ÀJ:
perfusion IV d’1 h du 1/4 de
la dose orale utilisée ensuite
Inclusion des patients selon
un schéma d’escalade de dose,
chaque progression de niveau
de dose se faisant après 3
semaines de traitement au
niveau inférieur sans effet
indésirable significatif chez
3 patients sur 5 (4 doses) :
2, 4, 8 et 12 mg/kg/j
en 4 prises/j per os
Inclusion
- SIDA : 3
- ARC : 32
(stades CDC IV-A
ou IV-C2)
Patients évaluables : n = 40
Résultats
- CD4 ≤ 500/mm3
(17 patients ≤100/mm3)
- Ag P24 + : n = 18
(moyenne : 366,5 pg/ml)
- Indice de Karnovsky > 70 %
(37 ≥ 90 % , 4 : 70 à 80 %)
Exclusion
- Intolérance hématologique
à la zidovudine
- Traitement antirétroviral
durant le mois précédent
- Traitement cytotoxique
durant les 3 mois précédents
- Antécédent de convulsions
- Neuropathie périphérique
de grade II
Après observation d’une
toxicité dose-limitante,
l’inclusion des patients se
fait selon un schéma de
désescalade (4 doses) :
4, 2, 1, 0,5mg/kg/j
en 2 prises/j per os
- CD4
. semaine 10 : augmentation de 10 % (n = 24)
. réponse non-dépendante du taux initial, du stade de
la maladie et d’un traitement préalable à la ZDV
. effet dose-dépendant apparent entre groupes de
posologie ≤ et > 2mg/kg/j (NS)
- Ag p24
. réduction chez 15/18 patients (83 %)
. réduction très significative (p = 0,0008)
. moyenne = 96,4 pg/ml à 30 semaines
. maintien d’un taux inférieur à la moyenne initiale
pdt 1 an au moins
- Poids
Gain de poids ≥ 2,5 kg chez 40 % des patients à 10
semaines
Tolérance
- Neuropathie périphérique sensitive
. principale toxicité dose-limitante
. apparue chez 22 patients dont 8 des 9 patients avec
antécédent de neuropathie et paresthésies à l’inclusion
(p = 0,03)
. fréquence plus élevée et délai plus court aux doses
de 4 - 8 mg/kg/j, dans un délai de 1 à 66 semaines de
traitement,
. pas d’influence du rythme d’administration (2 ou 4
prises/j),
- Autres effets indésirables :
. pneumonie (6),
. céphalée (5),
. nausées/vomissements (5),
. diarrhée (3),
. anorexie (3),
. douleur thoracique (3),
. dépression (3),
. dyspnée (3).
Conclusion : étude importante pour les données précoces rapportées, qui devront toutefois être confirmées, eu égard au
petit nombre de patients inclus.
Dossier 1996, XVII, 2-3
112
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Stavudine (d4T) ( 2', 3' - didéhydro - 2', 3' - didéoxythymidine)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Dose-related activity of stavudine in patients infected with HIV - 1995 (23)
Protocole
Étude en ouvert,
multicentrique,
randomisée,
Phase II
n = 152
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 51)
0,1 mg/kg/j
- Groupe 2 (n = 53)
0,5 mg/kg/j
- Groupe 3 (n = 48)
2 mg/kg/
Durée de traitement :
10 semaines avec
possibilité d’extension
à une dose supérieure
et avec un suivi de
tolérance à long terme
Inclusion
- ARC : 105 - SIDA : 32
- Asymptomatiques : 15
Patients évaluables : n = 149
CD4 ≤ 500/mm3
2-596/mm3
(moy : 250/mm3)
Critères
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
d’efficacité
(n = 50)
(n = 51)
(n = 48)
- CD4
augmentation 6/50
9/51
12/48
de 25 % et
(3 %)
(18 %)
(25 %)
3
≥ 25/mm
- Titre VIH
+ 42 %
- 12 %
- 77 %
(cellules mononuclées sanguines)
- progression des CD4 en fonction de la dose : p = 0,04
- comparaison entre les 3 groupes : p = 0,02
- meilleure réponse si patient naïf ZDV : p = 0,002
Résultats
Ag p24 + : n = 26
Âge ≥ 12 ans
Traitement antérieur
à la ZDV : n = 111
durée moyenne :
69 semaines
Tolérance : (suivi maximum = 23 mois)
- Meilleur index thérapeutique : dose 0,5mg/kg/j
- Neuropathies périphériques à 1 an
. Résultats
Groupe 1: 6 % - Groupe 2 : 17 % - Groupe 3 : 37 %
différence significative entre le groupe 3 et 1 (p = 0.001)
et non significative entre le groupe 3 et 2
. corrélation significative (p = 0,001) avec les taux
bas initiaux de CD4
. corrélation avec la durée de traitement (semaines) :
< 12 : faible fréquence quelle que soit la dose
12 - 24 : fréquence plus élevée quelle que soit la dose
> 16 : fréquence très élevée à la dose de 2mg/kg/j
. temps moyen nécessaire pour réversion symptôme :
Groupe 1: 1 semaine - Groupe 2 : 1,3 semaines
Groupe 3 : 3 semaines
. 55 % des patients ont pu ensuite supporter 1/2 dose
pdt 32 semaines en moyenne (1-72)
- Hépatotoxicité : augmentation de l’aspartate aminotransférase chez 14 /151 patients, liée ni à la dose ni à la
durée de traitement, peut-être à une affection sous-jacente
- Hématologie :
macrocytose chez 68 % patients, liée à la dose mais
non associée à une anémie
Conclusion : La meilleure efficacité apparaît à 2 mg/kg/j, mais elle est corrélée toutefois à un taux important de neuropathies à 1 an. Le meilleur index thérapeutique se situerait donc vers la dose de 0,5 mg/kg/j.
Dossier 1996, XVII, 2-3
113
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Stavudine (d4T) ( 2', 3' - didehydro - 2', 3' - dideoxythymidine)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Stavudine (d4T) in HIV-infected patients with CD4 > 350/mm3 : results of a double-blind randomised controlled
study. 3rd Conference on Retroviruses and opportunistic infections (13’) (étude «stavudine précoce)
Protocole
Étude multicentrique
randomisée,
double aveugle,
phase II - III
66 patients
Inclusion
- VIH+
(89 % d’asymptomatiques)
- CD4/mm3 : 527 CD4/mm3
(345-746)
- Virémie cellulaire +
Schéma posologique per os
- Groupe 1 (n = 22) :
. > 60 kg : 80 mg/j
. < 60 kg : 60 mg/j
- Groupe 2 (n = 22) :
. > 60 kg : 40 mg/j
. < 60 kg : 30 mg/j
- Groupe 3 (n = 22) :
placebo per os x 2/j
Exclusion
- Antécédent neuropathie
périphérique
- Traitement anti-rétroviral
ou immunomodulateur
antérieur
- Femmes enceintes, allaitantes
ou sans contraception
Durée de suivi : 12 mois
Résultats à 12 semaines
Augmentation
du taux CD4
Diminution virémie
cellulaire (log)
PCR-ARN
(log)
Grp 1
+ 38
Grp 2
Grp 3
+ 17
- 45
NS
-1
- 0,7 l
0
Grp 1-Grp 2 / Grp3 : p < 0,01
- 0,6
- 0,4
+ 0,4
Grp 1-Grp 2 / Grp3 : p < 0,01
Grp 1/Grp 2 : NS
NS : non siggnificatif
Durée de l’étude
3 mois (possibilité ensuite
de traitement en ouvert)
Conclusion. Cet essai tend à montrer l’efficacité antirétrovirale de la stavudine, avec une meilleure efficacité à forte
dose mais les différences ne sont par significatives.
Comparaison de l’efficacité clinique de 2 doses de stavudine chez des patients séropositifs
ayant reçu de l’AZT pendant au moins 16 semaines - 1995, en cours (2)
Protocole
Étude multicentrique
européenne, randomisée,
en double aveugle
phase III
632 patients (France = 119)
Schéma posologique
- Groupe 1 :
. > 60 kg : 80 mg/j
. < 60 kg : 60 mg/j
- Groupe 2 :
. > 60 kg : 40 mg/j
. < 60 kg : 30 mg/j
per os en deux prises/j
Traitement pdt 14 mois
ou plus
Dossier 1996, XVII, 2-3
Durée de suivi : ≥ 14 mois
Inclusion
- VIH+
- 500 > CD4/mm3 > 100
- Âge > 18 ans
- Poids > 40 kg
- Traitement antérieur de
plus de 16 semaines à la
zidovudine
Critères principaux
- Infection opportuniste : survenue ou récidive
- Décès
- Chute de 50 % du taux initial de CD4
Autres critères : lymphocytes CD4
Exclusion
- Antécédent de traitement
par un autre anti-rétroviral,
un immunomodulateur, ou
médicament cytotoxique
- Infection opportuniste
évolutive
- Antécédent de neuropathie
- Allergie à la zidovudine
- Femmes enceintes ou
allaitantes
114
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Stavudine (d4T) ( 2', 3' - didehydro - 2', 3' - dideoxythymidine)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Clinical efficacy of stavudine (d4T, Zerit ®) compared to zidovudine in ZVD-pretreated HIV positive patients
(BMS-019) - 1995 (2)
Safety and tolerability of ZERIT® (stavudine) versus RETROVIR® (zidovudine) in HIV-infected Adults
with < 500 CD4 cells / mm3 after at least 6 months ZVD treatment - 1995 (20)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, randomisée,
en double aveugle,
double placebo, phase III
800 patients prévus
(dont 40 en France)
Schéma posologique
- Groupe 1 : stavudine
. > 60 kg : 80 mg/j
. < 60 kg : 60 mg/j
+ placebo zidovudine
per os en deux prises/j
- Groupe 2 : zidovudine
600 mg/j
+ placebo stavudine
per os en trois prises/j
Durée = 14 mois
Inclusion
- VIH+
50 < CD4/mm3 < 500
3 sous groupes :
≤ 100/mm3
100 < CD4 < 300/mm3
≥ 300/mm3
- Poids > 40 kg
- Traitement antérieur
par la ZDV de plus
de 6 mois sans
apparition d’anomalie
sévère
Critères
- Principaux :
. évolution vers le SIDA
. chute de 50 % du taux initial de CD4
. décès
- Autres critères : lymphocytes CD4, antigénémie p24,
poids, qualité de vie
Exclusion
- Intolérants à la ZDV
- Autre traitement antirétroviral ou un immunomodulateur
- Traitement cytotoxique
prévu
- Infection opportuniste
évolutive, diarrhée
ou neuropathie
Résultats
- Patients
. n = 822 (92 % suivi complet)
. suivi moyen : 27 mois
. SIDA : 14 % ; symptomatiques : 50 % ;
asymptomatiques : 50 %
. CD4 moyen : 235/mm3
. Traitement antérieur par la ZDV : 20 mois
- Efficacité clinique :
. maintien du traitement :
stavudine : 79 semaines
ZDV : 54 semaines (p < 0,0001)
. apparition de l’échec du traitement en fonction des
critères principaux plus tardive avec la stavudine
qu’avec la ZDV (p = 0,002)
. progression vers le SIDA ou décès plus lente avec la
stavudine qu’avec la ZDV (p = 0,007),
survie plus longue avec la stavudine / AZT (p = 0,07)
. CD4 : augmentation de 40 à 50 cellules à la 96ème
semaine avec la stavudine
. augmentation de poids, du taux d’hémoglobine, du
nombre de neutrophiles plus grande avec la stavudine
qu’avec la ZDV (p < 0,0001)
Tolérance
- Effets plus fréquents sous ZDV que sous stavudine :
nausées et vomissements (p < 0,01), myalgie (p < 0,04),
dyspepsie (p < 0,05), myélosuppression dose-limitante
(p = 0.002)
- Effets plus fréquents sous stavudine que sous ZDV :
neuropathie périphérique : 56/18 (p = 0.0005)
largement corrélée au diagnostic SIDA (p = 0.006)
- Zidovudine et stavudine : élévation des transaminases
hépatiques, plus fréquente lorsque les valeurs de
départ sont anormales
Dossier 1996, XVII, 2-3
115
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Précautions d’emploi
- Prédisposition ou antécédent de neuropathie périphérique.
- Dépression médullaire préexistante.
- Insuffisance rénale : une adaptation posologique doit être
envisagée.
- Affection hépatique : une adaptation posologique doit être
envisagée.
- Une vigilance s’impose en cas de prescription conjointe
de rifampicine, de rifabutine, de flucytosine, de ganciclovir,
de pentacarinat, de kétoconazol etc.
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116
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
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Dossier 1996, XVII, 2-3
117
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Zalcitabine
DCI
Zalcitabine
Sigle
ddC
Nom déposé
HIVID®
Code d’expérimentation
Ro 24-2027
Laboratoire
Produits ROCHE
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur de la transcriptase inverse,
Analogue nucléosidique
ATC
Analogues nucléosidiques - J05AB08
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
AMM
Réservé aux Hôpitaux
avec dispositions particulières
Circulaires n° 88-13 du 4-5-1988,
n° 37 du 9-6-1994
Agrée aux collectivités (JO du 26/06/94)
Année commercialisation : 1994
Liste : I
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
Dossier 1996, XVII, 2-3
118
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
HISTORIQUE
ACTION ANTIVIRALE
Synthétisée par Horwitz (18), l’activité anti VIH de la zalcitabine a été découverte en même temps que celle de la
zidovudine. Le développement de cette molécule a été limité par l’apparition de neuropathie. Elle trouve actuellement
un nouvel intérêt dans la nécessité de trouver des traitements alternatifs à la zidovudine ou d’établir des associations d’antirétroviraux pour être plus efficace (26).
La zalcitabine a été approuvée au Printemps 1992 par la
FDA, en association avec la zidovudine.
Les études in vitro ont montré que la zalcitabine est un des
plus puissants analogues nucléosidiques actifs contre la
réplication du VIH (10 fois plus que la zidovudine et la
didanosine).
Elle inhibe complètement l’effet cytopathogène du VIH sur
des cellules de la lignée ATH8 en culture, à des concentrations de 0,5 µmole/l (c’est la nucléoside le plus actif dans
ce test) (10, 27).
Cette activité est confirmée sur d’autres lignées cellulaires
infectées par le VIH, en particulier les cellules MT-4.
RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES
HIVID® 0,750 mg
comprimés pélliculés
(gris bleuté)
boite de 100, flacon verre
AMM n° 558 284-0
La zalcitabine inhibe la réplication du VIH dans les cultures
de monocytes/macrophages ; cette inhibition serait d’un
niveau identique à celui observé dans les cellules mononuclées du sang périphérique humain (38).
HIVID® 0,375 mg
comprimés pélliculés
(beige rosé)
boite de 100, flacon verre
AMM n° 558 282-8
De nombreux médicaments ont été testés in vitro en association avec la zalcitabine :
Excipient
- comprimé nu : lactose anhydre, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, oxyde de fer rouge*, oxyde de fer
jaune*, oxyde de fer noir, stéarate de magnésium.
- pelliculage : hydroxyméthylpropylcellullose, polyéthylène glycol, polysorbate 80, oxyde de fer rouge*, oxyde de fer
jaune*, oxyde de fer noir, dioxyde de titane.
* uniquement dans HIVID 0,375 mg
Conservation : 1 an, à < 30° C, à l’abri de l’humidité.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Les études in vitro n’ont pas montré de différence d’activité de la zalcitabine vis à vis des virus HIV-1 et HIV-2.
Classe chimique
Nucléoside -Polypeptide
Dénomination chimique
2’,3’ - didéoxycytidine
Dénomination scientifique
4 - amino - 1 - ß - D 2’,3’
didésoxyribofuranosyl - 2
- (1, H) - pyrimidone
Formule brute
C9H13N3O3
Formule développée
NH2
N
HOH2 C
O
Masse moléculaire
relative
Dossier 1996, XVII, 2-3
211,22
N
O
- avec l’interféron alpha, une synergie a été montrée, permettant d’employer des doses plus faibles que celles utilisées avec chaque produit seul (40),
- avec le dipyridamole, l’activité de la zalcitabine est maintenue pour des doses plus faibles car la concentration du
nucléoside triphosphate endogène - en compétition avec la
zalcitabine vis à vis de la transcriptase inverse - se trouve
diminuée,
- avec la ribavirine, il y a antagonisme (inhibition des
enzymes nécessaires à l’activation de la zalcitabine),
- avec la zidovudine, il y a une interaction positive (l’effet
synergique reste à confirmer en clinique).
MÉCANISME D’ACTION
La zalcitabine franchit la barrière cellulaire par deux mécanismes dont l’un utilise un transporteur de nucléoside (11).
Les enzymes nécessaires à sa métabolisation en un dérivé
triphosphorylé sont ceux de la cellule hôte.
Elle subit une première phosphorylation par une déoxycytidine kinase cellulaire dont l’activité demeure relativement
constante pendant le cycle cellulaire. Ce point est à prendre
en compte (comme pour la didanosine) pour la conception
de traitements associant plusieurs analogues nucléosidiques.
L’affinité de la déoxycytidine kinase pour la zalcitabine est
plus faible que pour le dérivé naturel.
119
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Mutagénicité
- Test d’Ames
Les études effectuées sur sept souches différentes de bactéries, avec ou sans activation métabolique, n’ont pas mis en
évidence de potentiel mutagène de la zalcitabine.
- Cellules de mammifères
Les études sur les cellules pulmonaires de hamster chinois
n’ont montré aucun pouvoir mutagène. Un test de synthèse
d’ADN non programmée (test UDS) dans les hépatocytes
de rat en culture n’a pas mis en évidence de réparation
d’ADN non programmée.
ADN
Voies métaboliques de la phosphorylation de la ddC et de
son homologue endogène : la 2’-déoxycytidine
Le dérivé tri-phosphorylé est le composé actif de la zalcitabine. Il entre en compétition avec le dérivé naturel 2’déoxycytidine -5’-triphosphate et sert de substrat aux ADN
polymérases cellulaires et à la transcriptase inverse.
L’affinité de cette dernière pour ce dérivé est plus grande
que pour le nucléoside naturel (30).
- Lymphocytes
Des lymphocytes du sang périphérique humain ont été
exposés à la zalcitabine, avec ou sans activation métabolique ; aux concentrations de 1,5 µg/ml ou plus, une augmentation dose-dépendante des aberrations chromosomiques a été constatée. Des doses orales de 2 500 et 4 500
mg/kg de zalcitabine se sont avérées clastogènes dans le
test du micronoyau chez la souris.
Carcinogénicité
Le ddCTP est incorporé dans la chaîne d’ADN en formation ; l’absence du groupement hydroxle en 3’ empêche la
polymérisation de la chaîne et la synthèse est interrompue.
Le dérivé naturel est un facteur limitant pour la formation
du ddCTP : sa vitesse de phosphorylation est plus grande et
des concentrations élevées pourraient diminuer l’activité
antivirale de la zalcitabine (ce dérivé est en faible quantité
dans les monocytes et les macrophages, ce qui pourrait
expliquer la moindre activité observée in vitro de la zalcitabine dans ces cellules) (41).
La demi-vie du métabolite actif triphosphorylé est de 2,6 à
7 heures.
TOXICOLOGIE (3, 44)
Des lymphomes thymiques ont été observés chez la souris
après administration de zalcitabine à la dose de 1 000
mg/kg/j.
Cytotoxicité
La zalcitabine est toxique pour les BFU-E humains ; cependant, les concentrations nécessaires pour produire cet effet
sont beaucoup plus élevées que les doses utilisées en clinique (38).
Les effets toxiques de la zalcitabine sont certainement dus
à l’incorporation du dérivé triphosphorylé dans l’ADN normal de la cellule.
PHARMACOCINÉTIQUE (9, 11, 22, 36, 39)
Toxicité aiguë et chronique : cf RCP
Absorption
Embryotoxicité, tératogénicité
Aucun effet sur la fertilité et les capacités générales de
reproduction n’a été démontré chez le rat.
L’absorption de la zalcitabine est rapide et importante. Sa
biodisponibilité est supérieure à 80 %.
Chez la souris, les doses élevées - 1 000 et 2 000 mg/kg/j sont tératogènes ; pour des doses de 400 mg/kg/j, une incidence accrue de fœtus malformés est observée, mais la différence avec le groupe témoin n’est pas significative. Il n’y
a pas d’observations rapportées sur la croissance et le développement postnatal des petits.
Son administration au moment des repas entraîne une diminution de 14 % de l’aire sous la courbe de la concentration
plasmatique et augmente le Tmax :
Dossier 1996, XVII, 2-3
- Tmax = 50 min à jeûn ,
- Tmax en présence d’aliments = 100 min.
120
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Le pic de concentration plasmatique, Cmax, après une dose
orale de 1,5 mg est de :
- 25,2 ng/ml à jeûn,
- 15,5 ng/ml, en présence d’aliments, soit une diminution de
39 %.
Cependant, ces modifications ne semblent pas avoir de
conséquences cliniques et les études cliniques ont été effectuées sans recommandations particulières quant à la prise
d’aliments.
La zalcitabine n’est pas dégradée en milieu acide.
Distribution
Après une dose IV de 1,5 mg, le volume de distribution est
de 0,534 l/kg.
La liaison aux protéïnes plasmatiques est faible, inférieure
à 4 %.
Les concentrations dans le LCR sont en moyenne de 20 %
des concentrations plasmatiques (9 à 37%) après l’administration intraveineuse. Cette faible diffusion est à prendre en
compte pour les patients avec une atteinte du système nerveux central par le VIH. Cependant, les concentrations
obtenues après une dose unique intra-veineuse de 27 mg/kg
chez le singe sont celles qui inhibent la réplication du virus
dans les études réalisées in vitro (9).
Une étude récente (in vitro) a été publiée concernant la faisabilité d’une forme transdermique (21) : l’objectif étant
d’avoir des taux sanguins maintenus efficaces dans le temps
et d’éviter des effets indésirables.
L’activité antivirale de la zalcitabine a été démontrée dans
des études pilotes (17, 25, 26, 42, 43) sur des critères biologiques : taux des CD4, valeur de l’antigénémie p24.
Ces études ont montré que l’apparition de neuropathies
périphériques, principaux effets indésirables, était dose
dépendante et ont amené à retenir la posologie de
0,01mg/kg - soit 0,750 mg 3 fois par jour - pour les essais
cliniques suivants de phase III.
L’essai CPCRA 002 et l’étude Roche N3544 (programme
d’accès élargi réalisé en ouvert) ont été menés avec des
patients intolérants ou ne répondant plus à la zidovudine
(conditions de l’AMM).
L’étude Roche N3492 (ACTG 119) concerne des patients
traités par de la zidovudine pendant au moins un an.
La durée de l’étude a été de 37 semaines. La mortalité a été
moins élevée dans le groupe zalcitabine, mais la différence
en terme de survie n’est pas significative et le nombre de
patients est trop faible.
L’étude Roche N3300 (ACTG 114) concerne des patients
naïfs ou traités par la zidovudine pendant une période inférieure à trois mois.
Association
Cf tableau page 178
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
Indications (AMM)
La demi-vie d’élimination est de 2 à 3 heures.
La zalcitabine est indiquée en monothérapie chez les
adultes atteints d’une infection par le VIH, à un stade avancé de la maladie et présentant une manifestation toxique
sévère à la zidovudine (intolérants) ou dont la maladie progresse sous zidovudine (échec).
Il n’y a pas de métabolisme hépatique.
L’intolérance hématologique liée à la zidovudine est définie par :
Métabolisme / Élimination
L’élimination se fait par voie rénale sous forme inchangée
(70 %) et justifie une adaptation de posologie chez l’insuffisant rénal, ainsi qu’une surveillance particulière lorsqu’un
médicament néphrotoxique est prescrit en association.
ÉTUDE CLINIQUES
Monothérapie
Cf tableaux pages 122 à 127
Dossier 1996, XVII, 2-3
- une diminution du taux d’hémoglobine d’au moins 2
g/100 ml ou une concentration totale en hémoglobine à 8,5
g/100 ml,
- une diminution des neutrophiles d’au moins 200 cellules/mm3 ou une concentration totale inférieure à 750 cellules/mm3.
L’intolérance clinique comprend soit une atteinte musculaire avec élévation des enzymes musculaires régressant après
interruption de la zidovudine, soit des symptômes gastrointestinaux, soit tout autre symptôme clinique connu
comme étant clairement lié à la zidovudine.
121
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zalcitabine (ddC)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
1) Phase I Studies of 2’, 3’- didéoxycytidine (ddC) in severe human immunodeficiency virus infection as a single
agent and alternating with zidovudine (AZT) Etude de l’efficacité et de la toxicité - 1988 (43)
Protocole
Essai initial
Étude en ouvert
Phase I
20 patients
Inclusion
SIDA : 16 - ARC : 4
13 patients évaluables
Résultats
- Augmentation du nombre de CD4 pour les doses 0,03,
0,06 et 0,09 mg/kg/4h chez 10 patients en 2 semaines
(p< 0,05) mais nouvelle baisse des CD4 après la
2ème semaine
CD4 ≤ 350/mm3
Âge: 25-57 ans
Schéma posologique
- ddC IV 2 semaines
- ddC per os > 4 semaines
Escalade de doses :
0,03 - 0.25 mg/kg/8h,
0,03 - 0,06 - 0,09 mg/kg/4h
- Diminution du taux d’Ag p24 chez certains patients :
n =11 à la 2ème semaine (p < 0,01) (même à faible
dose), persistante à la 6ème semaine (p < 0,05)
mais augmentation après la 2ème semaine chez certains
patients : n= 4
Tolérance
- Neuropathies périphériques dépendantes de la dose
cumulée (après la 10ème semaine, plutôt pour les
fortes doses)
- Éruptions cutanées, thrombopénies, malaise, fièvre,
ulcérations buccales le plus souvent
2) Étude NCI : étude pharmacodynamique et recherche de dose (43)
Protocole
Essai complémentaire
Étude en ouvert
Phase I
6 patients
Schéma posologique
ZDV alterné avec ddC
- ZDV :
200mg/4h pdt 7 j
- ddC :
0,03 mg/kg/4h pdt 7j
Inclusion
SIDA : 2 - ARC : 4
Patients traités pendant 9 semaines ou plus : n = 5
CD4 ≤ 350/mm3
Résultats
Augmentation des CD4 : p < 0,05
Âge 27-33 ans
(1 patient a participé
à l’essai initial)
Tolérance
- bonne pour de courtes durée
- profil de toxicité différent de la ZDV
Durée
≥ 9 semaines
Conclusion :
Etudes à poursuivre pour comparer l’intérêt des traitements alternés ou intermittents.
Dossier 1996, XVII, 2-3
122
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zalcitabine (ddC)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
1) Circulating p24 Antigen Levels and Responses to Dideoxycytidine
in Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infections - ACTG 012 (25)
2) Safety and tolerance of dideoxycytidine as a single agent. Results of early-phase studies
in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) or advanced AIDS related complex - 1989 (26)
Protocole
Étude en ouvert,
randomisée
Phase I / II
61 patients
Inclusion
SIDA : 33
ARC avancé : 28
Patients évaluables :
- à 2 sem : n = 58
- > 3 sem : n = 45
Ag p24 >100 pg/ml
Résultats
- Augmentation du nombre des CD4 :
. apparaît après la diminution de l’Ag p24
. est maximum pour la dose de 0,03 mg/kg/4h
. est maximum entre la 8ème et 12ème semaine
. est surtout sensible pour les patients ARC
. est moindre pour les plus fortes et les plus faibles
doses (durée trop courte et durée trop longue)
- Taux d’Ag p24
. diminution pour toutes les doses (p < 0,01)
. diminution plus rapide et plus grande avec les fortes
doses
. diminution plus faible pour les patients SIDA
Schéma posologique
Escalade de doses :
(en mg/kg/4h)
ddC
ARC
SIDA
0,06
n =10
n=8
0,03
n=8
n=9
0,01
n=7
n=4
0,005 n = 8
n=7
Doses élevées
étudiées en premier.
Durée prévue
3 à 6 mois
Tolérance
- Pancytopénie : n=1 à la dose de 0,06 mg/kg/4h
- Toxicité dermatologique : rapide, transitoire (surtout
le 1er mois) ; disparaît spontanément ; ne réapparaît
pas en cas de reprise de traitement après arrêt
- Neuropathies périphériques : toxicité plus tardive ;
présente pour tous les patients recevant 0,06 et
0,03 mg/kg/4h
(moins forte pour les doses faibles, n’apparaissant
jamais avant la 12ème semaine)
Conclusion
La zalcitabine diminue l’Ag p24, mais la période d’étude est trop courte pour évaluer l’efficacité sur la progression de
la maladie.
L’apparition d’une neuropathie périphérique limite l’utilisation de doses élevées.
La toxicité est identique pour les deux plus fortes doses utilisées ; elle est moins sévère et moins fréquente pour la dose
de 0,005 mg/kg/4h avec l’apparition d’une neurotoxicité plus tardive.
Dossier 1996, XVII, 2-3
123
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zalcitabine (ddC)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Final clinical and statistical report: the pharmacokinetics, tolerability, and antiviral antivity of multiple dose
dideoxycytidine (ddC). Etude pharmacodynamique et recherche de dose. Etude ROCHE N 3326 - 1989 (17)
Protocole
Étude pharmacodynamique
et recherche de dose
(ARC)
21 patients
Inclusion
SIDA
ou ARC avancé
Résultats
- Augmentation du nombre de CD4 pour 9 patients
après 4 semaines de traitement
- Diminution du taux d’Ag p24 de 50 % ( à 0,01 mg/kg/8h)
et de 80 % à la 20ème semaine
- Plus faible activité à la dose de 0,03 mg/kg/j
Schéma posologique
- 0,01 mg/kg/8h
- 0,03 mg/kg/24h
Tolérance
- Neuropathie : de 20 % à la dose faible à 100% pour
la dose la plus élevée
- Éruption, stomatite et arthrite spontanément résolutives
Conclusion : nécessité de doses multiples pour une meilleure efficacité.
Alternating and intermittent Regimens of Zidovudine and Deoxycytidine in Patients with AIDS or AIDS-Related
Complex. ACTG 047 - 1993 (37)
Protocole
Étude en ouvert, randomisée
multicentrique (12), phase II
131 patients
Hommes 96 %
Schéma posologique
1) ZDV = 200mg/4h
+
alternance/semaine
- groupe A :
ddC = 0,01 mg/kg/4h
- groupe B :
ddC = 0,03 mg/kg/4h
2) ZDV = 200mg/4h
+
alternance/mois
- groupe C :
ddC = 0,01 mg/kg/4h
- groupe D :
ddC = 0,03 mg/kg/4h
3) Intermittent/ semaine :
- grpe E : ZDV = 200 mg/4h
- grpe F : ddC = 0,03 mg/kg/4h
4) Continu : monothérapie
- grpe G : ZDV = 200mg/4h
Inclusion
SIDA : 23 % - ARC : 77 %
Ag p24 ≥ 70 pg/ml
Moyenne de suivi : 40 semaines
- suivi pdt 48 semaines : n = 59 (45 %)
- sorties d’étude (toxicité ddC ou ZDV) : n = 20
- total sorties d’études : n = 28 dont 17 remplacés
Résultats
- Augmentation du nombre de CD4 :
. dans tous les groupes
. plus faible pour E, F que pour A, B, C, D et G
- Diminution du taux d’Ag p24 :
plus rapide pour A, B, C et D
- Gain de poids pour A, B, C, D (par rapport à G :
p = 0,008 à la 48ème semaine)
- Progression de la maladie : n = 8 dont 5 infections
opportunistes
- Décès : n= 9 sans relation avec la prise de ZVD ou de ddC
Pas de traitement par la
zidovudine depuis plus
de 90 jours
À l’arrêt :
- taux moyen de CD4 :
142/ mm3
- taux moyen d’Ag p24 :
257 pg/ml
Tolérance
- Toxicité hématologique : surtout pour G (33%)
par rapport à A,B,C,D et E : p < 0,02
- Neuropathie périphérique : avec la ddC
. n 31 ont 68 % avant la 24ème semaine de traitement
. 0,03 mg/kg = 34 % ; 0,01 mg/kg - 15 % ( p = 0,04)
. D = 14 % ; B et F = 46 % (p = 0,03)
- Autres (n = 6) : réaction anaphylactoïde (1), fièvre (1),
perte audition reversible (1), malaise (1), augmentation
des transaminases (1), rash (1)
Juin 1988 - Oct 1989
Conclusion : intérêt des traitements alternés : augmentation des CD4, diminution Ag p24, et diminution de la toxicité de chacun des médicaments (moins d’anémie liée à la ZDV) mais effet limité en ce qui concerne l’efficacité (groupes trop petits).
Dossier 1996, XVII, 2-3
124
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zalcitabine (ddC) - Efficacité et tolérance de traitements alternés ou intermittents
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Alternating (ALT) and intermittent (INT) ddC and AZT in the treatment of persons
with advanced HIV infections and hematologic intolerance to AZT - ACTG 050 - 1993 (8)
Protocole
Étude en ouvert, multicentrique, randomisée
109 patients
Schéma posologique
1) ZDV = 1000 mg/4h
+
alternance/semaine
- groupe A :
ddC = 0,01 mg/kg/4h
- groupe B :
ddC = 0,03 mg/kg/4h
2) ZDV = 200mg/4h
+
alternance/mois
- grpe C : ddC = 0,01 mg/kg/4h
- grpe D : ddC = 0,03 mg/kg/4h
3) Intermittent/ semaine :
- grpe E : ZDV seul
- grpe F : ddC seul
Inclusion
SIDA ou ARC avancé
Sorties d’étude : n=71/ 109
Résultats
aucune différence significative des marqueurs
biologiques entre les différents groupes
CD4 = 60/mm3
(moyenne)
Traitement antérieur à la
ZDV ≥ 4 semaines, avec
intolérance hématologique
pour une dose ≤ 600 mg/j
Tolérance
- Neuropathies périphériques : plus fréquente en cas
d’antécédents neurologiques, avec de fortes doses de
ddC en régime alterné par semaine, mais aussi avec
de l’AZT en monothérapie
- Troubles hématologiques plus nombreux pour les
régimes alternés/ mois mais aussi avec la ddC en
monothérapie
Durée : 48 semaines
1) Etude ACTG 114 - Roche N 3300 Zalcitabine en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH de stade
avancé chez des patients ayant été traités/ AZT pendant une durée minimale - 1993 (16)
2) Etude d’équivalence de la DDC et de l’AZT en 1ère intention - 1995 (6)
Protocole
Étude en double insu,
randomisée, multicentrique, Phase II/III
635 patients
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 320
ddC 0,750mg 3 fois/j
pdt 10,2 mois
- Groupe 2 : n = 315
- ZDV : 200 mg x 6
puis 100 mg x 6
(Avril 990)
pdt 12,4 mois
Inclusion
SIDA ou ARC avancé
CD4 ≤ 200/mm3
Valeur médiane CD4
dans les 2 groupes :
90 (ddC) et 87 (ZDV) /mm3
Résultats
- Survie patients :
. ZDV : 73 décès
. ddC : 101 décès (9 = 0,02)
- Probabilité de survie à 18 mois :
ZDV = 84%, ddC = 73 % (p = NS)
Tolérance
- Neuropathie périphérique : ZDV = 17 %, ddC = 33,8 %
- Toxicité hématologique :
. neutropénie : ZDV = 19,7 % ; ddC = 8,8 %
. anémie : ZDV = 14,3 % ; ddC = 5 %
- Arrêt pour toxicité hématologique :
ZDV = 7 % ; ddC = 2,8 %
- Arrêt pour toxicité neurologique :
ddC = 9,4 % ; ZDV = 0,6 %
- Nausées : ddC = 7,2 % ; ZDV = 19,5 %
Patients naïfs de
traitement antiviral
ou sous ZDV depuis
≤ 12 semaines
Conclusion : pour les patients naïfs, le choix de la ZDV en monothérapie est préférable en terme de survie.
Dossier 1996, XVII, 2-3
125
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zalcitabine (ddC) - Efficacité et tolérance de traitements alternés ou intermittents
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Zalcitabine Compared with Zidovudine in Patients with Advanced HIV-1 Infection
Who Received Previous Zidovudine Therapy Roche N3492 - 1993 (13)
Protocole
Étude en ouvert,
multicentrique,
randomisée,
phase II/III
Inclusion
SIDA : 22
ou ARC avancé : 89
Résultats
Duréemédiane de traitement :
ZDV = 27 semaines ; ddC = 37 semaines
Âge moyen : 36 ans
Sorties d’étude : n = 56
ZDV = 34 ; ddC = 22 ( p= 0,004)
111 patients
(110 hommes)
CD4 < 200/mm3
- médiane ZDV : 88/mm3
- médiane ddC : 84/mm3
Schéma posologique
- ZDV : n= 59
2 fois 100 mg/4h ou /5 h
puis 100 mg/4h ou /5 h
- ddC : n= 52
0,750 mg x 3/j
Traitement antérieur
par la ZDV ≥ 48 semaines
Jan 1990 - juin 1991
Durée 37 semaines
Résultats
- Probabilité d’absence d’événement pathologique à 12
mois : ddC : 53% ; AZT : 57 %
- Poids corporel :
. ZDV : diminution de 1,8 kg à la 20ème semaine et
et 2, 4 kg a à la 24ème semaine
. ddC : augmentation de 0,5 kg à la 20ème semaine et
de 0,4 kg à la 24ème semaine
p = 0,04 et p = 0,05
- Nombre de CD4 : diminution plus lente chez les
patients traités par la ddC (p = 0,05)
- Survie à 1 an : ZDV = 75 % ; ddC = 81 %
- Décès à 1 an : ZDV = 13/ 52 (25 %) ; ddC = 10/ 59
(17 %) (NS)
Tolérance
- Sorties d’étude pour toxicité : n = 17
ZDV : n = 5 (10 %) ; ddC : n =12 (10,2 % )
- Total avec signes de toxicité :
. ZDV : n= 4 (8 %) avec interruption ou retrait
. ddC : n= 26 (44 %) dont n = 19 avec interruption ou
retrait
- ddC :
. neuropathie périphérique : n= 15 (25 %)
. ulcérations buccales : n= 10 (17 %)
- ZVD :
. toxicité hématologique :
anémie : n= 4 (8 %),
neutropénie : n = 6 (12 %),
thrombocytopénie : n = 1 (2 %)
. augmentation des transaminases : n = 3 (6 %)
Conclusion :
Pas de différence sur la survie ni sur l’évolution de la maladie entre ZDV et ddC.
La ddC constitue une alternative intéressante en cas d’échec à la zidovudine. Les profils de tolérance sont différents :
ZDV : toxicité hématologique ; ddC : neuropathies périphériques.
Le groupe de patients est trop petit (nombreuses sorties d’essai).
Dossier 1996, XVII, 2-3
126
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zalcitabine (ddC) - Efficacité et tolérance de traitements alternés ou intermittents
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Étude ROCHE N3544 : HIVID en monothérapie dans le traitement à VIH de stade avancé
chez des patients intolérants ou non répondants à l'AZT - Etude "EAP" (Expanded Acces Program (44)
Étude en ouvert,
randomisée (posologie)
4085 patients
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 2 011
0,750 mg 3 fois/j
(posologie standard)
- Groupe 2 : n = 2 074
0,375 mg 3 fois/j
(posologie réduite de moitié)
Stade VIH avancé
Résultats :
- Survie : 70 % après 10 mois de traitement
- Décès : . groupe 1 : n = 320 (15,9 %)
. groupe 2 : n = 357 (17,2 %)
. différence non significative
- Augmentation des CD4 plus importante ches les patients
avec un taux de CD4 initialement >100/ mm3
dans le groupe 1
- Diminution du taux d’Ag p24 dans les 2 groupes
Moyenne CD4
- Groupe 1 : 79/mm3
- Groupe 2 : 83/mm3
Intolérants ou non
répondants à la ZDV
Intolérants à la ddI
Tolérance :
- Abandon traitement pour effet indésirable : n = 736 :
. posologie faible : n = 338 (16,3 %)
. posologie standard : n = 398 (19,8 %)
- Neuropathie périphérique :
. posologie faible : 8,2 % - arrêt : 7,4 %
. posologie standard : 12,6 % - arrêt : 11,4 %
- Pancréatite : < 1%
Durée moyenne de traitement :
dans les deux groupes
31,5 semaines
Conclusion : activité de la ddC aux deux posologies ; meilleur efficacité avec la dose standard
A comparative trial of didanosine or zalcitabine after treatement with zidovudine in patients with human immunodeficiency virus infection - CPCRA ("Community Programs for Clinical Research on AIDS) 002 - 1994 (1)
Protocole
Étude en ouvert, multicentrique, randomisée
2 bras, 133 centres
467 patients
sexe ratio H/F = 9/1
Schéma posologique
(monothérapie)
- Groupe ddC : n = 237
0,75mg 3fois/j
- Groupe ddI : n = 230
250 mg (sachet) 2 fois/j
Inclusion
SIDA ou CD4 ≤ 300/mm3
- Groupe ddC : 66,7 %
- Groupe ddI : 64,8 %
Moyenne CD4
- Groupe ddC : 71,1/mm3
- Groupe ddI : 75,1/mm3
Moyenne de suivi : 16 mois
Résultats :
- Progression clinique de la maladie :
ddC : n = 152 (sur 237) ; ddI : n = 157 (sur 230)
(p = 0,56) (p = 0,15 après ajustement clinique)
- Décès : grp ddC : n = 88 (34,8 %); grp ddI : n =100 (43,1 %)
(p = 0,09) (p = 0,003 après ajustement : CD4, Karnofsky)
- Médiane de survie : ddC = 25,4 mois ; ddI = 19,3 mois
Âge moyen : 38 ans
Tolérance : ddC = 65,8 % ; ddI = 66,5 %
- Neuropathie périphérique :
ddC : n = 69 (29,1%) ; ddI : n = 32 (13,9 %) (p = 0,0007)
- Lésions buccales-stomatite : ddC : n = 8 (3,4 %) (p = 0,0074)
- Pancréatite : ddI : n = 8 (1,7 %) (p = 0,058)
- Diarrhée : ddC n = 9 (3,8 %) ; ddI n = 48 (21%) (p = 0,0001)
- Douleurs abdominales : ddC n =7 (2,9 %) ; ddI n = 16
(7 %) (p = 0,03)
- Vomissements-nausées : ddC n = 21 (8,9 %) ;
ddI n = 35 (15,7 %)
. Hyperamylasémie: ddC n = 9 (3,8 %) ; ddI n = 13 (5,6 %)
Traitement antérieur
par la ZDV : 17 mois
Durée
Déc 1990-Sept 1991
Conclusion : ddC et ddI sont équivalentes en terme d’efficacité sur le critère de la progression de la maladie ; les profils
de toxicité sont différents pour la ddI et la ddC.
Dossier 1996, XVII, 2-3
127
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Posologie, mode d’administration
Chez l’adulte, la posologie recommandée est de 0,75 mg
per os toutes les 8 heures soit une dose totale quotidienne
de 2,25 mg.
Un ajustement posologique est nécessaire en cas d’apparition d’effets indésirables, surtout s’ils sont liés à la dose
(neuropathie).
Après une interruption de traitement, il est prudent de
reprendre avec des doses faibles et après régression complète des signes.
L’adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale reste
à préciser.
Surveillance des patients
- Surveillance clinique
Il faut surveiller les premiers signes révélateurs d’apparition d’une neuropathie périphérique, surtout en cas d’antécédents et/ou de taux de CD4 inférieurs à 50/mm3.
- Surveillance biologique
Elle est nécessaire surtout en cas d’antécédent de pancréatite ou d’hyperamylasémie ou de consommation excessive
d’alcool.
- Autres manifestations toxiques sérieuses
La prudence est recommandée chez les patients ayant des
antécédents d’ulcérations œsophagiennes. Des hypersensibilités, ont été décrites ainsi que des cas de myocardiopathie
et d’insuffisance cardiaque congestive.
Interactions médicamenteuses (2)
- Pentamidine (par voie IV), (classification officielle : précaution d’emploi) : risque accru d’induction de pancréatite,
pouvant rendre nécessaire l’arrêt du traitement par la zalcitabine.
- Médicaments néphrotoxiques - amphotéricine B, foscarnet, aminosides : risque de développer une neuropathie
périphérique et d’autres effets indésirables de la zalcitabine
en interférant avec la clairance de la zalcitabine : il peut y
avoir surdosage en zalcitabine. Une adaptation de posologie
peut être nécessaire. Une surveillance clinique régulière
doit être exercée.
- Médicaments entraînant une neuropathie périphérique chloramphénicol, cisplatine, dapsone, disulfirame, éthionamide, glutéthimide, sels d’or, hydralazine, iodoquinol, isoniazide, métronidazole, nitrofurantoïne, phénytoïne, ribavirine, vincristine - : leur association à la zalcitabine doit être
si possible évitée.
- Médicaments ayant une toxicité pancréatique : leur association à la zalcitabine doit être impérativement évitée.
Contre-indications
La zalcitabine est contre indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité à l’un des constituants des comprimés.
- Didanosine. L’association de la zalcitabine à la didanosine est déconseillée.
Grossesse
Mises en garde, précaution d’emploi
- Tolérance
La tolérance n’est pas établie chez les enfants de moins de
13 ans, et chez les patients infectés par le VIH et asymptomatiques.
- Neuropathie périphérique
La gravité d’une éventuelle neuropathie périphérique doit
être prévenue en arrêtant le traitement ou en diminuant la
posologie dès l’apparition des premiers symptômes.
- Pancréatite
Le traitement doit être interrompu dès les premiers signes
biologiques annonciateurs et en cas d’associations avec
d’autres médicaments pancréatotoxiques.
Le traitement ne sera repris que si le diagnostic de pancréatite est exclu. Une surveillance accrue est nécessaire chez
les patients présentant des antécédents de pancréatite.
Dossier 1996, XVII, 2-3
L’innocuité de la zalcitabine chez la femme enceinte n’a pas
été établie. Des effets tératogènes ont été observés chez
l’animal avec de très fortes doses.
Elle ne doit être utilisée pendant la grossesse qu’en dernier
recours et en fonction du rapport bénéfice/risque.
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée
pendant la durée du traitement.
Allaitement
Le passage de la zalcitabine dans le lait maternel n’est pas
connu. L’allaitement n’est pas indiqué en raison des effets
indésirables sévères encourus par le nouveau-né.
De toute façon, l’allaitement est contre-indiquée chez la
femme VIH+ car le virus est excrété dans le lait.
128
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Effets indésirables (29)
- Foie : lésions hépatocellulaires, hépatite, anomalies de la
fonction hépatique.
1. Neuropathies périphériques
Le principal effet indésirable est représenté par les neuropathies périphériques : 20 à 30 %.
La neuropathie est sensorimotrice, caractérisée par un
engourdissement, une sensation de brûlure au niveau des
extrémités distales (pieds et bas des jambes).
Elle survient habituellement dans la dixième semaine de
traitement mais son apparition et sa gravité sont fonction de
la dose.
Elle est lentement réversible (6 mois) si le traitement est
interrompu précocement et avec des doses de 0,01 mg/kg.
- Appareil locomoteur : douleurs à l’épaule, crampes au
niveau des jambes, pieds douloureux, bras douloureux,
arthrite, arthropathie, extrémités froides, poignets douloureux, myosite.
- Système nerveux : hypertonie, tremblements de la main,
fasciculations musculaires, convulsions, ataxie, anomalies
de la coordination, paralysie de Bell, dysphonie, hyperkinésie, hypokinésie, migraine, névralgies, névrite, stupeur, vertiges.
- Psychisme : confusion, difficultés de concentration, amnésie, insomnie, somnolence, dépression, agitation, dépersonnalisation, labilité émotionnelle, nervosité, anxiété, euphorie, réactions maniaques, démence.
2. Ulcérations buccales (7,8 %)
- Appareil respiratoire : toux, dyspnée, cyanose.
3. Pancréatites (moins de 1%)
- Peau : dermatite, alopécie, urticaire, papules érythémateuses, lésions cutanées, acné, éruptions bulleuses, réactions vasomotrices.
4. Effets rapportés avec une fréquence
supérieure à 3 %
- Vision, organe des sens : altération du goût, xérophtalmie,
anomalies de la vision, anomalies oculaires, douleurs oculaires, acouphènes, surdité, parosmie.
- Appareil digestif : dysphagie, anorexie, diarrhée, douleurs
abdominales, vomissements, constipation.
- Appareil urinaire : mictions fréquentes, anomalies de la
fonction rénale, insuffisance rénale aiguë, kyste rénal, goutte, néphropathie toxique, polyurie, calculs rénaux, hyperuricémie.
- Peau et annexes : éruption, prurit, sueurs.
- Système nerveux central et périphérique : céphalées, vertiges.
- Appareil locomoteur : myalgies, arthralgies.
- Signes généraux :perte pondérale, fatigue, fièvre, frissons,
douleurs thoraciques.
Surdosage
- Appareil respiratoire : pharyngite.
1. Surdosage aigu
- Effets indésirables biologiques : anémie, leucopénie, neutropénie, éosinophilie, thrombopénie, élévation des TGP,
élévation des TGO, élévation des phosphatases alcalines.
Les séquelles en sont inconnus. Il n’existe pas d’antidote.
Il n’est pas établi si la zalcitabine est dialysable par dialyse
péritonéale ou hémodialyse.
5. Effets rapportés avec une fréquence
inférieure à 3 %
2. Surdosage chronique
- Signes généraux : asthénie, douleurs, douleurs rétrosternales, malaise, œdème généralisé.
- Système cardiovasculaire : hypertension, palpitations,
syncope, fibrillation auriculaire, tachycardie, cardiomyopathie.
- Appareil digestif : sécheresse de la bouche, ulcérations
œsophagiennes, dyspepsie, glossite, douleurs œsophagiennes, rectorragies, hémorroïdes, ulcérations rectales, flatulence, ulcérations linguales, abdomen augmenté de volume, anomalies gingivales, stomatites, éructations, gastrite,
hémorragie digestive, glandes salivaires augmentées de
volume, ictère, œsophagite.
Dossier 1996, XVII, 2-3
Dans les premières études de phase I, tous les patients recevant la zalcitabine à une posologie environ 6 fois supérieures à la posologie actuellement recommandées présentaient une neuropathie périphérique au de 10 semaines.
80 % des patients recevant environ le double de la posologie actuellement recommandée présentaient une neuropathie périphérique au bout de 12 semaines
129
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
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44 - Dossier « HIVID » Produits ROCHE
131
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Zidovudine
DCI
Zidovudine
Sigle
AZT, ZDV
Autre dénomination
Azidothymidine
Nom déposé
RETROVIR®
Code d’expérimentation
BWA 509U
Laboratoire
Glaxo- Wellcome
Classifications
pharmacothérapeutique Thériaque*
Antiviral
Inhibiteur de la transcriptase inverse,
Analogue nucléosidique
ATC
Analogues nucléosidiques - J05AB05
CIM 10
NR
Renseignements administratifs
AMM (13 Mars 1987)
Réservé aux Hôpitaux
avec dispositions particulières
Circulaires du 14-04-1987,
4-5-1988, 15-4- 1991
Agréé aux collectivités (JO du 16/04/1987)
Commercialisation : Mars 1987
Liste I
NR : non renseigné
* Base de données, sur minitel : 3616 CNIMH
Résumé
Dossier 1996, XVII, 2-3
132
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
HISTORIQUE
Conditionnement :
- 1964 : synthèse dans le cadre de la recherche de nouveaux
anticancéreux (43).
- 1974 : découverte des propriétés antivirales sur le virus de
la leucémie murine de Friend (FLV : Friend Leukemia
Virus) et le HaSV (Harvey Sarcoma Virus) (67).
- Novembre 1984 : activité in vitro sur la réplication de
rétrovirus animaux.
RETROVIR® 100 mg : étui de 100 gélules
RETROVIR® 250 mg : étui de 40 gélules
RETROVIR® solution buvable flacon de 200 ml avec
seringue doseuse
RETROVIR® solution injectable perfusion IV : étui de
cinq flacons de 20 ml / 200 mg de verre brun.
Conservation
- Février 1985 : activité in vitro sur le HTLV III (59).
- Durée
- Conditions
- Juin 1985 : décision de débuter les essais cliniques.
- Juillet-Déc. 1985 : premier essai clinique de phase I (104).
- Février 1986 : début du 2ème essai clinique AZT contre
placebo.
- Août-Sept. 1986 : 1ère et 2ème réunions du comité de surveillance. Arrêt de l’essai contrôlé contre placebo le
18/09/1986 (31).
12 mois
à température ambiante < 30°C
à l’abri de l’humidité
à l’abri de la lumière
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
- Mars 1987 : commercialisation en France.
RENSEIGNEMENTS GALÉNIQUES
RETROVIR® 100 mg
gélules (blanche à bande bleu foncé code Y9C)
AMM n°555 824-4
RETROVIR® 250 mg
gélules (blanc et bleu à bande bleu foncé code H2F)
AMM n°556 103-9
Nucléoside, polypeptide
pyridinique autre
Dénomination chimique
3’-azido3’-déoxythymidine
Dénomination scientifique
(3-azido-2,3-didesoxybeta-D-ribofuranosyl)-5méthyl-2,4(1H,3H)-pyri
midindion
Formule brute
C10H13N5O4
Formule développée
RETROVIR® solution buvable 100 mg/10 ml
AMM n°557 353-9
O
H3C
HOH2C
O
RETROVIR® solution injectable perfusion IV
10 mg/ml flacon de 20 ml / 200 mg
AMM n°558 011-4
NH
N
O
N3
Substances auxiliaires des gélules : amidon de maïs, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium
Substances auxiliaires de la solution buvable : sirop de glucose hydrogéné, glycérol, acide citrique anhydre, benzoate
de sodium, saccharine sodique, arôme fraise, arôme sucre
blanc, eau purifiée
Substances auxiliaires de la solution injectable : acide
chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium qsp pH environ
5,5 (4-7), eau p.p.i qsp 20 ml
Dossier 1996, XVII, 2-3
Classe chimique
Masse moléculaire
relative
267,24
ACTION ANTIVIRALE (49, 59, 85, 104)
Les études in vitro ont montré :
- l’absence d’effet direct de la zidovudine sur une suspension de virions,
- l’inhibition de la multiplication virale dans des cellules
chroniquement infectées (H9) à des concentrations de
quelques mmol/l,
133
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
- la possibilité d’empêcher le développement de l’infection
de cellules fraîchement infectées (H9) à de très faibles
doses : 0,05 mmol/l.
Cette activité a aussi été trouvée sur le VIH-2, le HTLV 1
et sur des rétrovirus pathogènes pour l’animal : FeLV (95)
ou certains virus murins.
Une étude in vivo (77) sur des souris infectées par le complexe viral de la leucémie murine de Rauscher (RLV) a
montré que la zidovudine prévient l’infection des splénocytes, l’apparition d’une splénomégalie et supprime la virémie si le traitement est instauré immédiatement après l’inoculation.
MÉCANISME D’ACTION (85)
Après diffusion à travers la membrane des lymphocytes et
des globules rouges grâce à sa lipophilie, la zidovudine doit
être phosphorylée en dérivé monophosphate par la thymidine kinase cytosolique cellulaire. Cette première étape
semble limitante.
La thymidine kinase cytosolique cellulaire est spécifique de
la phase S à l’inverse des enzymes nécessaires à la phosphorylation de la didanosine et de la zalcitabine. Ce point
est important pour déterminer la nature des associations à
mettre en œuvre. L’obtention du dérivé diphosphaté est
sous la dépendance d’une thymidilate kinase. La dernière
étape se fait grâce à l’action d’une nucléoside diphosphatase kinase.
Le dérivé triphosphaté inhibe de façon compétitive l’incorporation de thymidine endogène dans la transcriptase inverse, mais pas celle de l’adénosine, guanosine ou cytidine ; ce
point est important pour l’avenir des associations d’antirétroviraux.
La zidovudine triphosphatée est sélective de l’activité de la
transcriptase reverse du virus : il faut 100 fois plus d’AZTTP pour inhiber l’activité de l’ADN polymérase que pour
inhiber l’enzyme virale (lymphocytes H9). Cette sélectivité
est importante à la fois pour l’activité et pour la tolérance.
Après incorporation de l’AZT-TP, l’élongation de la chaîne
d’ADN ne peut se faire car la substitution en 3’par des radicaux azides empêche la transformation ultérieure de ponts
5’-phosphodiester en ponts 3’phosphodiester et bloque la
synthèse de la chaîne terminale du DNA viral (la demi-vie
de l’AZT -TP est de 3 à 5 heures).
TOXICOLOGIE
(49, 55, 85, 107)
Toxicité aiguë et chronique : cf RCP
Embryotoxicité, tératogénicité
- Fertilité : aucun effet n’a été noté sur la fertilité ni sur la
descendance chez le rat à dose moyenne.
- Effet tératogène :
. pas d’effet chez le rat ;
. embryotoxicité pour des doses fortes (500 mg/kg/j) chez le
lapin.
Mutagénicité
Ces phosphorylations successives expliquent qu’il n’existe
pas de corrélation entre les concentrations extra-cellulaires
des produits inchangés et les concentrations intra-cellulaires des métabolites actifs tri-phosphorylés.
La concentration relativement faible des dérivés di et triphosphatés dans les cellules traitées indiquent que la zidovudine-MP est peu transformée (elle s’accumule dans les
cellules).
Le taux de ZDV-TP varie avec le type de cellules utilisé.
Dossier 1996, XVII, 2-3
La zidovudine n’est pas mutagène sur le test d’Ames mais
elle l’est légèrement dans le test sur les cellules de lymphome de souris.
La réponse a été positive, in vitro, sur le test de transformation cellulaire.
Un effet clastogène a été observé in vitro mais pas in vivo
chez le rat.
Carcinogénicité
Les études menées chez le rat et la souris (lots de 60 animaux de chaque sexe et par dose étudiée) ont montré l’apparition tardive (après 19 mois) de tumeurs vaginales
malignes avec la dose maximale tolérée sur le plan hématologique (5 carcinomes malpighiens, un papillome chez le rat).
134
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Dans le groupe intermédiaire, une souris a développé un
papillome malpighien. Aucune tumeur vaginale n’a été
retrouvée dans les autres groupes de souris et de rats traités
respectivement par 30 mg/kg/j puis 20 mg/kg/j et 80 mg/kg/j.
De même, aucun autre type de tumeur due au traitement
n’est apparu.
Des doses de 200 mg toutes les 4 heures permettent d’atteindre des taux sériques compris entre 80 et 1335 mg/l.
La concentration plasmatique de zidovudine n’est pas un
bon marqueur de l’efficacité clinique : un dosage du dérivé
triphosphorylé intra-cellulaire est un indicateur plus précis
de l’activité et de la tolérance.
La demi-vie sérique est brève : 1,1 heure.
Cytotoxicité
La mesure de l’effet cytopathogène de la zidovudine sur
différents modèles de cellules - humaines et animales - en
culture montre que celui-ci apparaît à des doses plus faibles
pour les lignées humaines.
Les cellules progénitrices hématopoïétiques BFU-E et CFUGM sont fortement inhibées (CI50 = 0,9 à 2,4 mmol/l).
Les lymphocytes B et T ne sont pas affectés par les doses
de zidovudine qui sont utilisées pour les protéger contre le
virus VIH.
Les cellules non sanguines sont très peu sensibles.
Les effets myélo-suppresseurs de la zidovudine sont dus à
son interaction avec la synthèse des acides nucléiques de la
cellule hôte. L’AMT - 3’-amino-3’desoxythymidine-, métabolite de la zidovudine formé in vivo et in vitro s’avère 5 à
7 fois plus toxique pour les cellules souches. L’importance
de sa participation à la cytotoxicité de la zidovudine est à
évaluer.
PHARMACOCINETIQUE
(16, 46, 49, 64, 84)
2. Distribution
Le volume de distribution à l’équilibre varie de 1,3 à 1,6 l/kg.
La zidovudine est lipophile. Donc, le passage à travers les
membranes cellulaires est direct.
La liaison aux protéines est faible : 34 à 38 %.
20 à 50% des taux sériques sont retrouvés dans le LCR.
Le passage de la barrière fœto-placentaire se fait par diffusion passive. Les concentrations chez le fœtus sont en
moyenne de 50 à 100 % des concentrations maternelles en
fonction du temps de prélèvement après l’administration du
médicament (12, 88).
La zidovudine passe dans le lait. Le risque de contamination du nouveau-né est faible mais réel. L’allaitement
maternel est donc contre-indiqué.
La zidovudine diffuse également dans :
- la salive (rapport salive /plasma = 0,60),
1. Absorption
À jeun, la zidovudine est bien résorbée par voie orale : 65 %
(60 - 70 %). En présence d’aliments riches en graisses, l’absorption est réduite, en temps et en quantité. À l’inverse,
une alimentation liquide riche en protéines ralentit légèrement l’absorption digestive de la zidovudine : la Cmax est
augmentée mais la quantité absorbée n’est pas modifiée
(point important pour ces malades). La prise à jeun est
recommandée.
Les données concernant l’influence de la diarrhée sur l’absorption de la zidovudine sont contradictoires : pour certains il n’y a pas de modifications (106), pour d’autres il est
noté une diminution de 32 % (44).
L’absorption serait diminuée si le taux de CD4 est faible.
- le sperme (concentrations supérieures aux concentrations
plasmatiques).
3. Métabolisme
Il y a formation au niveau hépatique d’un premier dérivé
glucurono-conjugué inactif et facilement éliminé : le GZDV ou 3’-azido-3’déoxythymidine glucuronate, dont la
demi-vie est de 1 heure.
Deux autres métabolites ont été identifiés : l’AMT ou 3’amino-3’déoxythymidine et son dérivé conjugué le GAMT. L’AMT est formé en petite quantité, mais il serait
responsable, en partie, de la toxicité hématopoïétique.
La molécule subit un effet de premier passage hépatique.
4. Elimination
Le Tmax se situe entre 30 et 90 minutes. Il est observé une
grande variation inter-individuelle, parfois supérieure à 4
heures chez certains patients.
La Cmax est de 1,5 - 18 mmol/l.
Dossier 1996, XVII, 2-3
20 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines
sous forme inchangée.
Le G-ZDV est excrété par voie rénale dans la proportion de
70 à 75 %.
135
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
ÉTUDES CLINIQUES
La durée de ces essais n'est pas suffisamment prolongée
pour permettre de mettre en évidence une éventuelle différence en terme de survie.
Monothérapie pages 137 à 144 et 146 à 147
Tableaux pages 137 à 144 et 146 à 147
1. SIDA et ARC sévère
La première étude de phase I de la zidovudine a été réalisée
en 1985 chez 19 patients ayant développés un SIDA (104).
L’amélioration clinique des patients ainsi traités a conduit
Fischl à la mise en place en 1987 d'un essai contrôlé contre
placebo (31). La différence de mortalité entre les deux
groupes a incité le comité de surveillance indépendant à
interrompre l'essai, la poursuite de l'administration du placebo étant jugée non-éthique.
Les essais initiaux ont montré une diminution du nombre
d'infections opportunistes, de la fréquence de passage de
l'ARC vers le SIDA, du taux d'antigène p24 pendant les 24
premières semaines du traitement (11), une augmentation
du poids et du score de Karnofsky, du taux des lymphocytes
CD4 et une meilleure réponse aux tests cutanés d'hypersensibilité retardée.
Des études rétrospectives, non contrôlées, confirment les
résultats de ces essais initiaux. Elles montrent un allongement de la survie chez des patients à un stade évolué de la
maladie (ARC et SIDA) et soulignent l’importance de
débuter le traitement rapidement après le diagnostic de
SIDA (19, 24, 92).
Il faut préciser que l'utilisation de la zidovudine lors de ces
études se confond avec la mise en place d'une prophylaxie
systématique de la pneumocystose par aérosols de
PENTACARINAT®. Il n'est donc pas aisé de faire la part
entre le bénéfice apporté par l'emploi de ce traitement antirétroviral et celui apporté par les mesures prophylactiques.
L'étude EACGS 017 (65), conduite chez des patients
asymptomatiques mais à haut risque de progression vers le
SIDA, met en évidence une propabilité de progression vers
l'ARC sévère diminuée sous zidovudine à 1 an. Mais cette
différence n'est pas retrouvée à 2 ans.
Un essai conduit chez les patients symptomatiques ayant un
taux de CD4 compris entre 200 et 500/mm3 (40) a mis en
évidence une augmentation du délai de progression vers le
SIDA et une augmentation du délai de chute des CD4 à
moins de 200/mm3 dans le groupe traité précocement, c'està-dire avant que les CD4 ne chutent à moins de 200/mm3
ou que le SIDA n'apparaisse. Par contre, il n'y a pas d'augmentation de la survie, que le traitement soit immédiat ou différé.
L'essai Concorde (17), mené chez des patients asymptomatiques jamais traités, recevant de la zidovudine ou un placebo (remplacé par de la zidovudine au diagnostic de SIDA
ou d'ARC), n’a pas montré de différence en terme de survie,
ni de progression vers l'ARC, le SIDA, bien qu'il y ait une
augmentation significative du taux des CD4 sous zidovudine.
L'essai ACTG 019 concernant des patients asymptomatiques ayant des lymphocytes CD4 supérieurs ou égaux à
500/mm3 (99) ne retrouve pas de différence significative en
terme d'évolution vers le SIDA ou de survie, entre les
patients traités dès le début de l'essai par la zidovudine à la
dose de 500 mg ou de 1500 mg/j et ceux qui avaient reçu un
placebo, ceci malgré un ralentissement de la chute des CD4
chez les patients du premier groupe.
3. Conclusion
Il semble donc maintenant prouvé que l'usage de la zidovudine en monothérapie chez les patients à un stade évolué de
leur infection (ARC et SIDA) apporte un bénéfice en terme
de survie et qu'il faille le débuter dès que possible après le
diagnostic de la première infection opportuniste.
2. Traitement des patients à un stade plus
précoce de la maladie
Tableau
Après avoir mis en évidence l'efficacité de la zidovudine
chez des patients symptomatiques et immunodéprimés, il
était logique de proposer ce traitement anti-retroviral à des
malades à un stade plus précoce de l'infection de façon à
tenter d'en enrayer l'évolution.
Par contre chez des patients moins évolués dans leur maladie, si la zidovudine semble retarder la progression vers
l'ARC et le SIDA et a un effet bénéfique sur l'immunité, elle
n’augmente pas la survie.
Les essais ACTG 016 (32), ACTG 019 (99) et EACGS
(18) menés chez des patients pauci ou asymptomatiques
retrouvent tous une diminution de la progression de la
maladie avec des suivis relativement limités.
Cf tableaux page 156 à 178
Dossier 1996, XVII, 2-3
Association
136
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - essai contrôlé contre placebo
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients
with AIDS and AIDS related complexe 1987 (31)
Protocole
Étude multicentrique,
en double aveugle,
phase II/III
282 patients
Inclusion
SIDA : n = 160
ARC : n = 122
Durée moyenne du suivi : 24 semaines
Critère principal : survie
Moyenne CD4/mm3 : 71,3
Schéma posologique
- ZDV : n = 145
1500 mg/j
(250 mg/4 h)
- placebo : n = 137
Résultats
- Augmentation significative de la survie sous ZDV
(probabilité de survie à 24 semaines : 0,98 sous ZDV,
0,78 sous placebo)
- Augmentation significative du poids et du score de
Karnovsky sous ZDV
- Augmentation significative du taux de CD4 sous ZDV
- Augmentation significative de la réponse aux tests
cutanés d'hypersensibilité retardée
- Diminution de la fréquence de passage de l'ARC vers
le SIDA sous ZDV) (0 après 6 semaines de ZDV
versus 12 sous placebo)
- Diminution du nombre d'infections opportunistes sous
ZDV (24 sous ZDV, 45 sous placebo)
The safety and efficacy of zidovudine in the treatment of subjects
with midly symptomatic human immunodeficiency virus type 1 (HIV) infection. - ACTG 0 16 - 1990 (32)
Protocole
Étude multicentrique,
phase II/III
711 patients
Schéma posologique
- ZDV : n = 360
1200 mg/j
(200 mg/4 h)
- placebo : n = 351
Inclusion
ARC mineur
Durée moyenne du suivi : 11 mois
Critère principal d’évaluation
évolution vers le SIDA ou l'ARC sévère
800/mm3
200 < CD4 <
stratification suivant
le taux de CD4 à l'entrée
dans l'essai
Résultats
- sous groupe 200 < CD4 < 500/mm3 :
. 12 progressions sous ZDV
34 progressions sous placebo (p = 0,002)
. augmentation du taux des CD4 sous ZDV, apparaissant
à la 4ème semaine et persistant jusqu'à la 52ème semaine
. diminution significative du taux d'Ag p24 sous ZDV
- sous groupe 500 < CD4 < 800/mm3 :
évolution clinique et biologique identique dans les 2
groupes
Tolérance
- Neutropénie (< 750/mm3) : 4 % sous ZDV,
- Anémie (taux d’hémoglobine < à 8 g/dl) : 2 % sous
ZDV, 0 % sous placebo
- Nausées : 68 % sous ZDV, 46 % sous placebo,
- Vomissements : 27 % sous ZDV,16 % sous placebo
Dossier 1996, XVII, 2-3
137
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - essai contrôlé contre placebo
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection.
A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells per cubic millimeter. - ACTG 019 - 1990 (99)
Protocole
Étude multicentrique,
en double aveugle,
phase II/IIII
1 338 patients
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 453
ZDV : 500 mg/j
(100 mg x 5)
- Groupe 2 : n = 457
ZDV : 1500 mg/j
(300 mg x 5)
- Groupe 3 : n = 428
placebo
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
Durée moyenne du suivi : 55 semaines
Critères principaux d’évaluation
survie, évolution vers le SIDA ou l'ARC sévère
CD4 < 500/mm3
Résultats
- Progressions vers le SIDA :
. sous placebo : 33
. sous ZDV 500 mg : 11 (p = 0,002)
. sous ZDV 1500 mg : 14 (p = 0,05)
- Taux de progression (pour 100 personnes/an) vers le
SIDA ou l'ARC sévère : 7,6, 3,6 et 4,3 % respectivement
pour les groupes 1, 2 et 3
- Augmentation significative du taux de CD4 et
diminution de l'antigénémie p24 sous ZVD
Ag p24 + 11 %
à l'entrée dans l'essai
Tolérance
Anémie (< 8 g/dl) et neutropénie (< 750/mm3) plus
fréquente (6,3 %) dans le groupe 2 par rapport au
groupe 1;
pas de différence significative entre les groupes 1 et 3
Placebo controlled trial to evaluate zidovudine in treatment of human immunodeficiency virus infection in asymptomatic patients with hemophilia. - ACTG 036 - (arrêt prématuré de l'essai à la publication des résultats de l'essai
ACTG 019) - 1991 (57)
Protocole
Étude multicentrique,
randomisée, en double
aveugle, phase III
193 patients
Inclusion
- VIH+ asymptomatiques
- Syndrome de
lymphadénopathies
généralisées persistantes
167 évaluables
Durée moyenne du suivi : 9,7 mois
Critères principaux d’évaluation :
évolution vers l'ARC et décès, nombre de CD4, poids
Résultats
- Progression vers l'ARC et le SIDA ou décès :
plus fréquemment observée sous placebo (n = 22)
que sous ZDV (n = 13)
- Augmentation du nombre des CD4 : plus importante
sous ZDV (+ 48 à 24 semaines) que sous placebo (+ 4)
- Gain de poids : supérieur dans le groupe sous ZDV
à 24 semaines (p = 0,03)
Schéma posologique
- ZDV per os : n = 82
300 mg x 5 fois/jour
- placebo : n = 85
Tolérance
- Neutropénie (< 750) : plus fréquente sous ZDV
(p < 0,0001)
- Anémie : pas de différence significative
- Nausées : plus fréquente sous ZDV (p < 0,0001)
- Asthénie : plus fréquente sous ZDV (p = 0,05)
Dossier 1996, XVII, 2-3
138
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - essai contrôlé contre placebo
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Zidovudine in early asymptomatic human immunodeficiency virus infection :
a placebo controlled trial in persons with greater than 400 CD4 + cells per microliter. (E ACGS) - 1993 (18)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, randomisée,
en double aveugle,
phase II /III
Inclusion
- VIH+ asymptomatiques
- Syndrome de
lymphadénopathies
généralisées persistantes
984 patients évaluables
Durée moyenne du suivi : 94 semaines
Critères principaux d’évolution :
- progressions vers le SIDA ou l'ARC sévère
- modification ultérieure : progression vers le
groupe IV des CDC ou baisse des CD4 à
moins de 350/mm3
Schéma posologique
- ZDV : n = 489
(250 mg x 2/12 h
- placebo : n = 495
Résultats
- Progression clinique ou biologique
placebo : 129 ; ZDV : 76 (p < 0,001)
- Probabilité de progression à 2 ans :
placebo : 0,34 ; ZDV : 0,19
- Sous ZDV, diminution significative de :
. la progression vers le groupe IV,
. la baisse des CD4 à moins de 350/mm3
- Progression vers l'ARC sévère ou le SIDA : NS
Tolérance
- Anémie : 0.6 % des patients sous ZDV
- Neutropénie < à 750/mm3 ZDV, placebo : 2 % NS
Zidovudine twice daily in asymptomatic subjects with HIV infection and a high risk of progression to AIDS :
a randomized double-blind placebo-controlled study- EACGS : étude 017 - 1994 (80)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, randomisée,
en double aveugle,
II /III
329 patients
Schéma posologique
- ZDV : n = 167
(250 mg x 4/j
pdt 4 semaines,
puis 500 mg x 2/j
- placebo : n = 162
Inclusion
- VIH+ asymptomatiques
- Syndrome de
lymphadénopathies
généralisées persistantes
- 200 < CD4 < 400/mm3
- ou CD4 > 400/mm3 et
- ou CD4 > 400/mm3 et
Ag p24 +
Durée moyenne du suivi : 58 semaines
Critères principaux d’évaluation :
évolution vers le SIDA ou l'ARC sévère phase
Résultats
- Probabilité de progression vers l'ARC sévère :
. à 1 an : ZDV = 3 % ; placebo = 12 %
. à 2 ans : 14 % (NS)
- Probabilité de progression vers le stade IV :
. à 1 an : plus faible sous ZDV,
. à 2 ans : pas de différence
- Augmentation du taux des CD4 ou stabilité
du chiffre de départ plus prolongée sous ZDV :
18 mois versus 10 mois (n = 0,0367)
Tolérance
- Anémie (< 8 g/dl) : placebo = 2 % ; ZDV = 8 %
- Neutropénie < 750/mm3 : ZDV = 3 %
- Nausées : ZDV = 16 % ; placebo = 7 %
- Asthénie : ZDV = 7 % ; placebo = 2 %
Dossier 1996, XVII, 2-3
139
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - essai contrôlé contre placebo
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Randomized double-blind, placebo-controlled trial of twice-daily zidovudine in asymptomatic haemophiliacs infected
with the human immunodeficiency virus type 1
(European - Australian Haemophilia Collaborative Study Group) - 1994 (54)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, randomisée,
en double aveugle,
phase II /III
Inclusion
Hémophiles asymptomatiques ou ayant un syndrome
de lymphadénopathies
généralisées persistantes
Schéma posologique
- ZDV per os : n = 69
250 mg x 4 fois/j
pdt 4 semaines
- placebo : n = 71
- 100 < P CD4 < 400/mm3
- ou CD4 > 400/mm3
et Ag p24 +
Pas de traitement antiviral antérieur
140 patients évaluables
Durée moyenne du suivi : 89,5 semaines
Critères principaux :
évolution vers le SIDA ou l'ARC sévère
Résultats
- Progression vers : le SIDA : ZDV = 6 %,
. le SIDA : ZDV = 6 % ; placebo = 6 % (NS)
. l'ARC sévère (0 % dans le groupe IV des :
CDC) : ZDV = 14 % ; placebo = 11 % (NS)
- Remontée du taux des CD4 : différence NS
Tolérance
- Anémie < à 8 gr/dl :
ZDV = 4 % ; placebo = 1 %
- Neutropénie < 750/mm3 :
ZDV = 5 % ; placebo = 0
- Pas de toxicité hépatique
Études cliniques : Zidovudine (ZVD) - essai non contrôlé
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Survival experience amoung patients with AIDS receiving zidovudine.
Follow-up of patients in a compationate plea program - 1988 (19)
Protocole
Étude non contrôlée
4805 patients
Inclusion
Patients ayant présenté
une pneumocystose
Résultats
- Survie de 73 % à 1 an
(contre moins de 50 % dans une cohorte de
patients non traités)
- Survie supérieure si le traitement a débuté
dans les 90 jours suivant la pneumocystose
Schéma posologique
ZDV 200 mg
toutes les 4 heures
Dossier 1996, XVII, 2-3
140
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - essai non contrôlé
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Effects of zidovudine in 365 consecutive patients with AIDS or AIDS related complex - 1988 (24)
Protocole
Étude non contrôlée
Inclusion
SIDA : n = 285
ARC : n = 80
Résultats
- Survie de 60 % à 48 semaines lorsque la ZDV
est débutée plus de 6 mois après le diagnostic
de SIDA
- Survie de 80 % à 50 semaines lorsque la ZDV
est débutée moins de 6 mois après le diagnostic
Schéma posologique
ZDV 200 mg
toutes les 4 heures
Factors influencing outcome of treatment with zidovudine of patients with AIDS in Australia. - 1990 (92)
Protocole
Étude non contrôlée
308 patients
Inclusion
SIDA
Résultats
- Survie de 60 % à 18 mois
- Probabilité de survie plus élevée si traitement
débuté moins de 12 semaines après le
diagnostic de SIDA
Schéma posologique
ZDV 200 mg
toutes les 4 heures
The effect of antiviral therapy on the natural history of human immunodeficiency virus infection in a cohort of haemophiliacs - 1992 (73)
Protocole
Étude non contrôlée
84 patients
Inclusion
VIH+
Résultats
- Risque d'évolution vers le SIDA :
25 % à 8,2 ans, sous ZDV contre 25 % à 4,5 ans en
l'absence de traitement
- Survie après le diagnostic de SIDA :
plus courte chez les patients non traités (0,5 an),que
chez les patients traités avant (2,8 ans) ou après (2,1 ans)
le diagnostic de SIDA :
Hémophiles
date de séroconversion
connue
Influence of treatment with zidovudine (ZDV) on the long term survival of AIDS patients. - 1992 (7)
Protocole
Étude non contrôlée
629 patients
Inclusion
SIDA
Résultats
Survie avec ou sans traitement :
- 89 versus 59 % à 1 an respectivement
- 69 versus 48 % à 2 ans respectivement
- 55 versus 40 % à 3 ans respectivement
Schéma posologique
ZDV : n = 195
(434 patients n'ont
pu bénéficier d'un
traitement par la
ZDV, soit que
celui- ci était non
disponible, soit
qu’ils l'ont refusé)
Dossier 1996, XVII, 2-3
141
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - essai non contrôlé
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Survival of zidovudine-treated patients with AIDS compared with that of contemporary untreated patients. - 1992 (97)
Protocole
Étude non contrôlée
271 patients
Inclusion
SIDA
Résultats
Survie à 24 mois : :
- 45,9 % sous ZDV
- 20,5 % sans traitement
Schéma posologique
- ZDV : n = 159
- pas de traitement : n = 112
Zidovudine and the natural history of the acquired immunodeficiency sydrome - 1991 61)
Protocole
Étude non contrôlée
1022 patients
Inclusion
SIDA
(développé après
avril 87 : n = 714)
Résultats
Résultats
Survie médiane sous ZDV : 770 jours
contre 190 en l'absence de traitement (p < 0,001)
Schéma posologique
ZDV : 352 (49 %)
Long term safety and efficacy of zidovudine in patients with advanced human immunodeficiency virus disease.- 1991 (60)
Protocole
Étude non contrôlée
886 patients
Inclusion
SIDA ou ARC
Résultats
Survie sous ZDV :
- à 1 an : 83 %,
- à 18 mois : 67 %
CD4 < 250/mm3
Survival from AIDS to death of zidovudine-treated patients entering treatment before
and after AIDS diagnostis in Italy - 1993 (119)
Protocole
Étude non contrôlée
1687 patients
Inclusion
- Patients traités dès le
diagnostic de SIDA,
avec un délai maximal
de 6 mois : n = 600
- Patients enrôlés et
traités dès le stade
ARC, développant
un SIDA : n = 1087
Suivi moyen : 18 mois
Résultats
Risque relatif de décès double chez les patients traités
avant le stade SIDA
Comparaison of long term prognosis of patients with AIDS treated and not treated with zidovudine. - 1994 (52)
Protocole
Étude non contrôlée
4484 patients
Dossier 1996, XVII, 2-3
Inclusion
SIDA
- Patients traités après
le diagnostic de SIDA :
n = 2013
- les autres ne sont pas traités
142
Résultats
Patients traités par ZDV :
- pendant la 1ère année le taux de décès est inférieur
dans le groupe traité
(RR : 0,47 ; 95 % (IC), 0,42 à 0,51)
- après 2 ans, le taux de mortalité est supérieur dans le
groupe traité (RR : 1,35 ; 95 % (IC) 1,15 à 1,58)
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - Traitement immédiat ou différé
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Prolonged zidovudine therapy in patients with AIDS and advanced AIDS related complex - 1989 (30)
Protocole
Étude multicentrique,
en double aveugle,
Phase II/III
229 patients.
Inclusion
SIDA
ou ARC,
Durée moyenne du suivi : 21 mois
Critère principal d’évalation : survie
Résultats
- Survie à 12 mois : augmentation significativement
plus grande dans le groupe traité immédiatement :
84,5 % versus 78,8 %.
- Survie à 18 mois : 64,6 % dans le groupe traité
tardivement.
- Survie à 21 mois : 57,6 % dans le groupe traité
immédiatement.
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 127
(traitement immédiat)
ZDV 1500 mg/j
(250 mg toutes les 4 h)
- Groupe 2 : n = 102
( traitement différé)
placebo pdt 17 semaines
puis ZDV 1200 mg/j
(200 mg toutes les 4 h)
Tolérance
- Neutropénie (<750/mm3) : 58 %
- Anémie (< 7,5 g/dl) : 32 %
A controlled trial of early versus late treatment with zidovudine
in symptomatic human immunodeficiency virus infection- 1992 (40)
Protocole
Étude multicentrique,
en double aveugle,
Phase II/III
338patients.
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 170
(traitement immédiat)
ZDV 1500 mg/j
(250 x 6 mg/j)
- Groupe 2 : n = 168
(traitement différé)
Placebo
Si progression vers
le SIDA ou chute
des CD4 à moins de
200/mm3 : passage
en ouvert à ZDV
1500 mg/j
Dossier 1996, XVII, 2-3
Durée moyenne du suivi : 21 mois
Inclusion
VIH+ symptomatiques :
- signes d'ARC,
- lymphadénopathies,
- sueurs nocturnes,
- dermite séborrhéique
Critères principaux d’évalaution :
Survie, évolution vers le SIDA.
Résultats
- Pas d'augmentation de la survie :
. décés sous traitement immédiat : 23
. décés sous traitement différé : 20 (p = 0,8)
- Augmentation du délai de progression vers le SIDA :
. traitement immédiat : 28
. traitement différé : 20 (p = 0,02)
- Augmentation du délai de chute des CD4 à moins de
200/mm3 dans le groupe traité précocement
- Plus grand pourcentage de négativation de l'antigénémie
P24 dans le groupe traité précocement
200 < CD4 < 500/mm3
Tolérance
- Neutropénie (< 1000/mm3) :
. traitement immédiat : 14 %
. traitement différé : 10 %
- Anémie nécessitant une transfusion :
. traitement immédiat : 5%
. traitement différé : 2%
143
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - Traitement immédiat ou différé
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Concorde : MRC/ANRS randomised double-blind controled trial of immediate,
and differed zidovudine in symptom-free HIV infection - 1994 (17)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale,
en double aveugle,
randomisée, Phase II/III
1749 patients
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
jamais traités
Durée moyenne du suivi : 3,3 ans
Critère principal d’évaluation :
survie, toxicité sévère, progression vers le SIDA,
progression vers le groupe IV de la classification
des CDC
Schéma posologique
- Groupe 1
(traitement immédiat) :
ZDV = 250 mg x 4/j
- Groupe 2
(traitement différé)
placebo jusqu'au
diagnostic de SIDA
ou d'ARC
A partir de 10/89 :
possibilité de mettre
sous ZDV en ouvert,
les patients ayant des
CD4 < à 500/mm3
Résultats
- Pas de différence en terme de survie, de progression
vers l'ARC, le SIDA, ou le décès
- Augmentation du taux des CD4 sous ZDV
Tolérance
- Anémie < 10 g/dl :
. à 1 an : traitement immédiat : 5,3 %
traitement différé : 0,9 %
. à 3 ans : traitement immédiat : 8,5 %
traitement différé : 2,1 %
- Neutropénie < 800/mm3
. à 1 an : traitement immédiat : 4,3 %
traitement différé : 1,3 %
. à 3 ans : traitement immédiat : 8,7 %
traitement différé : 2,6 %
A comparison of immediate with deferred Zidovudine therapy for asymptomatic HIV infected adults
with CD4 cell counts of 500 or more per cubic millimeter.ACTG 019 - 1995 (98)
Protocole
Étude multicentrique,
nationale,
en double aveugle,
randomisée,
1637 patients
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
jamais traités
Durée moyenne du suivi :4,8 ans
Critère principal d’évaluation :
survie, progression vers le SIDA, taux de CD4
CD4 > 500/mm3
Résultats
- Pas de différence en terme de survie et de progression
vers le SIDA entre les 3 groupes
- Déclin moindre du taux de CD4 dans le groupe traité
immédicatement aux deux doses (p = 0.001)
Schéma posologique
- Groupe 1
(traitement immédiat) :
ZDV : 500 mg/j
- Groupe 2
(traitement immédiat) :
ZDV : 1500 mg/j
- Groupe 3
(traitement différé) :
placebo
A partir de 08/89 possibilité
de mettre sous ZDV
en ouvert, les patients ayant
des CD4 < 500/mm3
Dossier 1996, XVII, 2-3
Tolérance : meilleure dans le groupe traité tardivement
qui dans le groupe ayant reçu de la ZDV à la dose de
1500 mg/j :
- anémie < 8g/dl (4 %),
- granulopénie < 750 mm3 (5,6 %) (p < 0.001)
144
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
2. Chez l’enfant
Étude de dose
Tableau page 146 et 147
Les posologies de zidovudine utilisées dans les études initiales - 1200 et 1500 mg/j - provoquaient une lourde toxicité, notamment hématologique. De ce fait, des posologies
moindres ont été évaluées.
Seules des études préliminaires ont été menées sur l’incidence du rythme d'administration et des traitements séquentiels. Il ne semble pas qu'il existe de différence significative entre une administration bi-quotidienne et des prises plus
fréquentes (71, 72).
Dans l'espoir d'améliorer la tolérance, des traitements
séquentiels ont été évalués sur de petites cohortes de
malades. Le schéma d'administration varie : un jour sur
deux, trois jours par semaine, un mois sur deux. Il semble
que l'efficacité soit identique notamment en ce qui concerne la prévention des atteintes nerveuses centrales, et la tolérance meilleure (10, 28, 90).
Au total, à l'heure actuelle les doses usuelles recommandées
de zidovudine sont de 500 à 600 mg par jour en 2 à 3 prises.
Cette posologie peut être diminuée (300-400 mg/j) sans
perte d'efficacité chez les patients atteints de SIDA et
d'ARC ou très immunodéprimés (CD4 < 100/mm3).
Certaines situations rendent nécessaires un schéma posologique différent (grossesse, atteinte nerveuse centrale,
thrombopénie sévère).
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
Indications AMM
3. Femme enceinte et nouveau-né
Un traitement pourra être prescrit chez la femme enceinte
séropositive après 14 semaines de grossesse puis chez son
enfant dès la naissance, dans le but de réduire le risque de
transmission du VIH de la mère à l’enfant.
Précautions d’emploi
- Les patients atteints de SIDA ont souvent des désordres
hépatiques, rénaux ou gastro-intestinaux sous-jacents ou
co-existants pouvant éventuellemnent altérer la pharmacocinétique de la zidovudine.
- Chez les malades insuffisants hépatiques, la clairance de
la zidovudine est ralentie. Du fait de la diminution de la glucuroconjugaison, sa demi-vie et ses concentrations plasmatiques augmentent. Pour éviter une accumulation de la zidovudine en administration répétée, une réduction posologique est proposée (14, 33, 93).
- Chez des patients séronégatifs pour le VIH et atteints d'insuffisance rénale sévère, il n'y a pas de grandes modifications de la pharmacocinétique de la zidovudine inchangée
mais il existe un ralentissement important de l'élimination
du métabolite conjugé et une grande augmentation de ses
concentrations (21).
La toxicité potentielle du G-ZDV est inconnue.
L'hémodialyse n'a que des effets négligeables sur la pharmacocinétique de la zidovudine alors qu'elle augmente l'élimination du dérivé glycuroconjugué 69, 83).
- L'administration orale de la zidovudine pourrait être maintenue en cas de diarrhées même très importantes.
1. Chez l’adulte
- Manifestations de l’infection par le VIH aux stades avancés de la maladie tels que SIDA et ARC.
- Manifestations précoces de l’infection par le VIH lorsque
le taux de CD4 est inférieur à 500 éléments/ mm3.
- Patients asymptomatiques dont les marqueurs de l’évolutivité de la maladie sont en progression, en particulier
lorsque les lymphocytes CD4 sont, lors de mesures répétées, inférieurs à 200/mm3 ou lorsqu’ils sont compris entre
500 et 200/mm3 et en diminution rapide.
Dossier 1996, XVII, 2-3
Chez l’enfant de plus de trois mois au stade symptomatique
ou au stade asymptomatique avec des signes nets d’immunodépression due au VIH.
- Une diminution de la clairance totale de la zidovudine a
été rapportée chez des patients hémophiles et porteurs
asymptomatiques de l'infection VIH (63). Cette diminution
n'est pas corrélée avec l'existence d'anomalies hépatiques
fréquentes chez ce type de malades.
- Chez la femme enceinte, des concentrations plus basses de
zidovudine et une augmentation de la clairance ont été
observées (68, 100).
145
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - Étude de dose
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A randomized controlled trial of a reduced daily dose of Zidovudine in patients
with the acquired immunodeficiency syndrome (29)
Protocole
Étude multicentrique,
en ouvert, randomisée
524 patients SIDA
Inclusion
SIDA
Durée moyenne du suivi : 25,6 mois
Critères d’évaluation :
Survie, délai de survenue d'une nouvelle infection.
Opportuniste, toxicité notamment hématologique.
Schéma posologique
- Groupe 1 (n : 262)
250 mg/4 h
- Groupe 2 (n : 262)
100 mg/4 h
Résultats
- Survie à 18 mois
- Survie à 24 mois
. Groupe 1 : 52 %
. Groupe 1 : 27 %
. Groupe 2 : 63 %
. Groupe 2 : 34 %
(p = 0,012)
(p = 0,033)
- Délai de survenue d'une nouvelle infection opportuniste :
identique dans les deux groupes.
Tolérance hématologique :
- Anémie (taux d'hémoglobine < à 8 g/dl) :
. Groupe 2 : 29 % (p = 0,0009)
. Groupe 1 : 39 %
- Neutropénie (taux polynucléaires neutrophiles < 750/mm3) :
. Groupe 2 : 37 % (p = 0,0009)
. Groupe 1 : 51 %
Conclusion : l'efficacité s'est avérée au moins équivalente dans les deux groupes. La tolérance hématologique est meilleure
dans le groupe traité à faible dose.
Double blind dose-response study of Zidovudine in AIDS and advanced HIV infection 1992 - (66)
Protocole
Étude multicentrique,
en ouvert, randomisée
474 patient
Inclusion
SIDA, ARC
CD4 < 100/mm3
Durée moyenne du suivi : 19 mois
Critères d’évaluation :
survie, survenue de nouveaux évènements cliniques
en rapport avec l'infection VIH, taux de CD4,
qualité de vie, tolérance hématologique.
Schéma posologique
3 doses quotidiennes
en 4 prises :
- Groupe 1 : 400 mg
- Groupe 2 : 800 mg
- Groupe 3 : 1200 mg
Résultats
- Taux de décès : identique dans les 3 groupes
respectivement 23, 23, et 19 %, et 38, 41 et 44 % à 1 an
- Délai de survenue d'une nouvelle infection opportuniste,
nombre d'infection opportuniste, taux de CD4, indice
de qualité de vie et score de Karnofsky : pas de différence
entre les 3 groupes
Tolérance hématologique
- Anémie : Groupe 1 = 20 % ; Groupe 2 = 30 %
Groupe 3 = 34 % (p = 0.006)
- Neutropénie (taux polynucléaires neutrophiles < 1000/mm3) :
Groupe 1 = 41 ; Groupe 2 = 45 %
Groupe 3 = 61% 61% (p = 0.0005)
Conclusion.L’efficacité n’est pas liée à la dose administrée ; par contre, l'incidence de survenue d'une anémie ou d'une
leucopénie, le délai de la première diminution de la dose et le nombre de sorties d'étude le sont
Dossier 1996, XVII, 2-3
146
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zidovudine (ZDV) - Étude de dose (suite)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A pilot study of low-dose Zidovudine in human immunodeficiency virus infection. 1990 (15)
Protocole
Étude pilote
67 patients
Inclusion
ARC
Résultats
- Amélioration clinique observée à 12 semaines :
supérieure dans les 2 groupes 1 et 2, avec augmentation
du poids et du score de Karnofsky.
- Augmentation du taux de CD4 : supérieure dans le
groupe 1.
- Antigénémie P24, virémie plasmatique :
pas de différence dans les 3 groupes.
- L'aciclovir n'a pas majoré l'activité anti-rétrovirale de
la zidovudine.
500/mm3
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 28)
300 mg/j
- Groupe 2 (n = 24)
600 mg/j
- Groupe3 (n = 15)
1500 mg/j
200 < CD4 <
AgP24+ ou une virémie
plasmatique positive
aciclovir 4,8 g/j
pour certains sujets
Chez des patients asymptomatiques, l'essai ACTG 019 (99) a montré l'équivalence des posologies quotidiennes de 500 et
de 1500 mg en ce qui concerne l'efficacité mais la supériorité de la dose de 500 mg en ce qui concerne la tolérance.
À cette dose :
- 1,1% des patients ont présenté une anémie inférieure à 8 g/dl contre 6,3% des patients qui recevaient 1500 mg de zidovudine par jour (p : 0,0001),
- 1,8 % des patients traités à faible dose, contre 6,3% des patients traités à forte dose (p < 0,0001) ont présenté une neutropénie sévère (taux polynucléaires neutrophiles inférieur à 750/mm3).
- Chez les patients âgés, une diminution des doses ou un
espacement peut être rendu nécessaire du fait d’une augmentation de la demi-vie (69).
Contre-indications
- Antécédent d’hypersensibilité à la zidovudine.
- Troubles hématologiques sévères (taux d’hémoglobine
(< 7,5 g/100 ml et taux de neutrophiles < 0,75.109/l)
Effets indésirables
1. Toxicité hématologique
Les effets indésirables les plus sérieux et les plus fréquents
de la zidovudine sont l’anémie, la leucopénie et la thrombopénie.
45 % des patients atteints d'ARC et de SIDA, traités par la
zidovudine, vont présenter une anémie à moins de 7,5 g/l
d'hémoglobine, une neutropénie à moins de 750/mm3 ou
une leucopénie à moins de 1500/mm3 (49).
Dossier 1996, XVII, 2-3
1.1. En fonction du stade de la maladie
L'incidence des effets hématologiques est fonction du stade
de la maladie ; elle est d'autant plus élevée que celle-ci est
évoluée. C'est ainsi que dans la première étude contre placebo effectuée en 1987 chez des patients atteints de SIDA
ou d'ARC, il a été observé 24 % d'anémies sévères (taux
d'hémoglobine inférieur à 7,5 g/dl) et 16 % de neutropénies
sévères (< à 500/mm3).
Les sujets les plus immunodéprimés et ayant une cytopénie
pré-existante ont un plus grand risque de développer ce type
de complications (75).
La tolérance hématologique a été meilleure chez les
patients traités dans le cadre de l'essai ACTG 016 - malades
atteints d'ARC mineur et relativement peu immunodéprimés - : une neutropénie (< 750/mm3) n'a été observée que
chez 4 % des patients sous zidovudine et une anémie (taux
d'hémoglobine < 8 g/dl) que chez 2% des patients.
L'incidence est encore plus faible chez les patients asymptomatiques ayant moins de 500 CD4/mm3 recevant 500 mg
par jour de zidovudine, dans le cadre de l'essai ACTG 019 :
anémie (taux d'hémoglobine < 8 g/dl) dans 1,1 % des cas,
neutropénie (à moins de 750/mm3) dans 1,8 % des cas.
147
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Par contre dans l'étude Concorde, la toxicité hématologique
est plus importante chez les sujets traités immédiatement
que chez les patients traités plus tardivement.
Il est souvent observé une atrophie musculaire, et quelquefois une tension.
Les enzymes musculaires sont habituellement augmentées
(6, 36, 70).
1.2. En fonction de la dose administrée
Sur le plan anatomopathologique, il est noté la présence de
fibres musculaires vacuolisées voire nécrotiques, une
inflammation interstitielle modérée ou absente et, en microscopie électronique, des mitochondries dont le volume est
augmenté et contenant des inclusions paracristallines.
La zidovudine affecte les mitochondries musculaires en
inhibant la DNA a polymérase (20).
L'incidence de la toxicité hématologique est également
fonction de la dose administrée.
Au cours de l'étude ACTG 019, il a été mis en évidence une
tolérance supérieure dans le groupe recevant 500 mg par
jour de zidovudine que dans le groupe en recevant 1500 mg :
- anémie (< 8 g/dl) dans 1,1 % et 6,3 % des cas respectivement,
- neutropénie : taux de polynucléaires neutrophiles
< 750/mm3, dans 1,8 % et 6,3 % des cas respectivement.
Dans l'étude menée par le Nordic Medical Research
Councils HIV Therapy Group, le délai de la première diminution de dose était significativement plus long chez les
patients recevant 400 ou 800 mg de zidovudine par jour par
rapport à ceux recevant 1200 mg.
Dans une étude comparant les doses de 1500 mg et 600
mg/j de zidovudine chez des patients atteints de SIDA, il a
été observé plus de sorties d'étude à 25 mois, en raison d'effets toxiques hématologiques dans le premier groupe (29).
Enfin, les modes d'administration séquentiels testés sur un
petit nombre de patients semblent mieux tolérés y compris
chez des sujets intolérants à la prise quotidienne de zidovudine (89, 103).
1.3. Autres effets indésirables hématologiques
2.2. Toxicité hépatique
Dans l'analyse de l'essai ACTG 019, il n'a pas été retrouvé
d'augmentation notable du taux des transaminases chez les
patients recevant de la zidovudine par rapport aux patients
sous placebo.
Par contre, une augmentation dose-dépendante de la bilirubine a été retrouvée chez les patients traités (47).
Plusieurs cas d'hépatites avec résolution à l'arrêt du traitement ont été rapportés (25, 38).
Des défaillances hépatiques mortelles associées à une hépatomégalie et à une stéatose ont été décrites chez des patients
recevant de la Zidovudine (34).
Un cas d'hépatite fulminante a été décrit (82).
- Thrombocytopénie
- Macrocytose
- Pancytopénie sévère
- Aplasie.
2. Autres effets indésirables
2.1. Myopathie
La zidovudine est responsable de l'apparition de myopathie,
qui apparaît généralement après un traitement prolongé
(pendant plus de 6 mois) et quelle que soit la dose administrée. Son installation est subaiguë en quelques semaines et
se manifeste par une sensation de fatigue musculaire à prédominance proximale, affectant surtout les membres inférieurs.
La moitié des patients se plaint de myalgies.
Dossier 1996, XVII, 2-3
La myopathie due à la zidovudine est à distinguer de la
myopathie associée à l'infection par le VIH dans laquelle la
douleur et la tension musculaire sont habituellement
absentes et les enzymes musculaires normales (42).
L'arrêt du traitement permet habituellement une régression
des signes.
Remarque. Une information a été présentée par la FDA,
sur des cas d'acidose métabolique sévère associés parfois à
des perturbations hépatiques chez des patients recevant un
traitement anti-rétroviral (91). Les cas mortels rapportés
présentaient des similarités cliniques et biologiques : traitement anti-rétroviral par zidovudine ou didanosine pendant
au moins quatre mois, douleurs abdominales, volumineuse
hépatomégalie, stéatose macrovésiculaire sans inflammation ni nécrose, augmentation modérés des transaminases,
triglycérides augmentés, trou anionique, taux de bicarbonates diminué, acidose lactique et taux de prothrombine
diminué.
L'incidence de ce syndrome n'est pas connue mais est probablement faible. L'origine en serait un dysfonctionnement
mitochondrial et donc identique à celle des myopathies
induites par la zidovudine (50).
148
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
2.3. Divers
- L'ingestion de zidovudine pourrait provoquer l'apparition
d'ulcères oesophagiens (27).
- La zidovudine pourrait avoir un effet délétère sur l'état
nutritionnel, en particulier les taux de cuivre et de zinc (5).
- L'incidence des nausées provoquées par la zidovudine est
de l'ordre de 20 à 30 %.
- L'apparition d'une pigmentation unguéale est fréquente
(23). Plus rarement il peut être observé une pigmentation
cutanée ou muqueuse (39, 94).
- La responsabilité de la zidovudine a été évoquée dans la
survenue de lymphomes malins non hodgkiniens. En fait, il
semble que l'apparition de ce type de complications puisse
être en rapport avec l'allongement de la survie due au médicament. La zidovudine n'augmente pas l'activation des lymphocytes B (101).
- Enfin, céphalées, insomnies, anorexie et asthénie sont plus
fréquemment rapportées sous zidovudine que sous placebo.
Interactions médicamenteuses (1, 2, 9, 22, 62, 76, 86, 87, 102)
Seules quelques données sur certaines associations sont
actuellement disponibles.
Les interactions médicamenteuses avec la zidovudine relèvent de deux mécanismes parfois associés :
- interaction par addition d’effet toxique,
Ceci est probablement du à une baisse du métabolisme de la
zidovudine.
1.3. Ganciclovir
L'association zidovudine-ganciclovir est mal tolérée sur le
plan hématologique. De plus le ganciclovir inhibe la phosphorylation intra-cellulaire de la zidovudine (37).
2. Augmentation de l’activité par augmentation
des taux circulants (inhibition de la glucuronoconjugaison)
Les substances métabolisées par les microsomes hépatiques
inhibent la glucuronoconjugaison (74) de la zidovudine et
leur association demande de prendre des précautions d’emploi (surveillance clinique régulière).
2.1. Probénécide
Le probénécide inhibe la glucuronoconjugaison de la zidovudine et pourrait également diminuer son excrétion rénale
ainsi que celle de son métabolite glucuronoconjugué (41,
53).
2.2. Acide valproïque
L'acide valproïque inhibe la glucuronoconjugaison et augmente sa biodisponibilité orale de la zidovudine (51).
2.3. Fluconazole
- interaction d’ordre pharmacologique.
2.4. Méthadone
L'administration conjointe de zidovudine et de substances
susceptibles d'interférer avec son métabolisme hépatique ou
son excrétion rénale ou d'augmenter sa toxicité médullaire,
doit rester très prudente, les inconnues restant dans ce
domaine très nombreuses.
La méthadone augmente les concentrations sériques de
zidovudine en cas de prise simultanée (80).
2.5. Isoprinosine
2.6. Lorazépam
1. Augmentation de la toxicité hématologique
2.7. Cimétidine
1.1. Amphotéricine B, dapsone, flucytosine
L’addition des effets hématologiques des 2 produits demande de prendre des précautions d’emploi (contrôle plus fréquent de l’hémogramme).
3. Diminution de l’efficacité par accélération
du métabolisme hépatique : inducteurs enzymatiques
Précaution d’emploi (surveillance clinique régulière)
3.1. Rifampicine
1.2. Paracétamol
L'administration conjointe de zidovudine et de paracétamol
peut en augmenter les risques hématologiques (90) et hépatiques (101) surtout lors d’une utilisation prolongée.
Dossier 1996, XVII, 2-3
La rifampicine diminue les concentrations sériques et augmente l'excrétion de la zidovudine (8).
3.2. Phénobarbital
149
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
4. Autres interactions médicamenteuses
- Le triméthoprime et le cotrimoxazole diminuent de façon
importante l'excrétion rénale de la zidovudine, ce qui n'a
pas de conséquence, tant que le métabolisme hépatique de
cette dernière reste normal (13).
- Le GM-CSF potentialise l'activité de la zidovudine in
vitro, peut être en favorisant sa phosphorylation.
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Évaluation thérapeutique
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153
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Association d’antirétroviraux
GÉNÉRALITÉS
Des essais ont été menés afin de répondre à certaines questions :
- quel est l’intérêt d’une association ?
La monothérapie a apporté un bénéfice réel mais limité en
raison d’une relative inefficacité en partie due à l’apparition
de résistances et de phénomène d’intolérance.
Une première réponse a été la mise au point de nouveaux
analogues nucléosidiques : commercialisation de la ddI puis
de la ddC.
Ensuite des protocoles de substitution, d’alternance et d’intermittence, d’associations ont été utilisés.
Une autre étape a été la mise à disposition de la 3TC, du
d4T, des inhibiteurs de protéase et des inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase réverse.
Le recours a pour but de renforcer l’effet antirétroviral et
d’améliorer la tolérance.
Des données récentes sur la dynamique virale ont confirmé
et justifié la nécessité de «traiter tôt et fort » et de façon la
plus «agressive possible».
Toutes ces différentes étapes ont été précédées par des
études réalisées in vitro sur différentes lignées cellulaires et
avec différentes souches ou isolats cliniques afin de prouver
un effet additif et ou synergique. La coorélation avec l’existence de synergie in vivo n’est pas systématiquement
retrouvée.
- comment faut-il la réaliser ?
- combien d’antirétroviraux faut-il associer ? 2 ou 3 ? ou
plus ?
- la réduction des effets indésirables des antirétroviraux
peut-elle être obtenue en réduisant leur posologie en les
associant ? ainsi l’inhibition des cytochromes P450 responsables du métabolisme du saquinavir par le ritonavir va
augmenter les taux sanguins du saquinavir ce qui permettrait peut-être de diminuer la posologie du ritonavir en association avec le saquinavir ?
ÉVOLUTION / ÉTAPES
* Jusqu’à ces derniers temps, la ZDV a été l’antirétroviral
de choix pour débuter une thérapie contre le SIDA.
* Les échecs ou les intolérances observés sous ZDV ont
conduit à la mise au point de protocole :
- de substitution, tout d’abord par la ddI (essai ACTG
116A et 116B/117),
- d’alternance et/ou intermittence, avec la ZDV, la ddC.
* La d4T a d’abord été utilisé en cas d’échec ou d’intolérance à la ZDV ou la ddI ou la ddC.
* ZDV + ddI utilisée en association combinée/alternée a
montré son intérêt (ACTG 143, essais delta...)
OBJECTIFS
* ZDV + ddC utilisée en association a montré son intérêt
(ACTG 155..).
Le but d’une association est de :
- créer une synergie ou une action additive (en jouant sur le
nombre et la nature des cibles virales des antirétroviraux :
un inhibiteur actif pendant la phase S comme la ZDV + un
inhibiteur actif pendant toutes les phases comme la ddI ou
la ddC),
- réduire la charge virale, quantitativement et durablement,
- éviter ou diminuer les toxicités, en recherchant un profil
de toxicité différent (ne pas associer ddI et ddC).
- diminuer le risque d’apparition de résistances (intérêt de
l’association de la ddI et la ZDV, ou de la ddC et de la
ZDV), notamment de résistance croisée,
- de restaurer la sensibilité à certains antirétroviraux devenus résistants (comme par exemple ZDV + 3TC)
Dossier 1996, XVII, 2-3
- quand faut-il l’entreprendre ?
* ZDV + 3TC utilisée en association a montré son intérêt
(NUCB 3001, NUCB 3002..).
* Trithérapie
RÉSULTATS
Les associations ont montré leur intérêt sur :
- la diminution de la mortalité pour la bithérapie ZDV + ddI
ou ZDV + ddC (essai delta 1) chez des patients naïfs,
- chez des patients déjà traités par antirétroviral (ACTG
175),
- le bénéfice immuno-virulogique de l’association ZDV +
3TC (NUCA 3001/3002 et NUCB 3001).
154
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
L’apport des associations apparaît d’autant plus important
que le taux initial des CD4 est plus élevé (résultats comparés des essais delta, ACTG 175).
ÉTUDES CLINIQUES
Tableaux pages 156 à 178
Toutes les études réalisées ne sont pas rapportées ici pour
des raisons diverses , notamment celles menées avec l’interféron, l’hydroxyurée, l’aciclovir, le foscarnet, le G-CSF...
Dossier 1996, XVII, 2-3
CONCLUSION
Les associations sont plus que jamais «à suivre».
Les premiers essais cliniques menés chez des patients à un
stade avancé de la maladie n’ont pas permis de mettre en
évidence tous les bénéfices cliniques attendus d’associations d’antirétroviraux.
De nombreux essais, entrepris plus précocement devraient
démontrés tout l’intérêt des associations d’antirétroviraux :
bi- mais surtout tri- et pour certrains quadrithérapies.
155
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques - Bithérapie : Délavirdine (U-90152S)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Tolérance et efficacité de l’association delavirdine (del) per os + zidovudine (ZVD) per os versus ZVD per os seule
ARCAT-SIDA 1995 p32, en cours (1)
Protocole
Étude multicentrique,
européenne, randomisée,
simple aveugle, phase Ib - II
100 patients (15 en France)
Schéma posologique
Groupe 1 :
- del : 600 mg/j 3 prises
- ZDV : 200 mg x 3/j
Groupe 2
- del 1200 mg/j 3 prises
- ZDV 200 mg x 3/j
Groupe 3
- del 600 à 1 200 mg/j
en doses croissantes
en 3 prises
- ZDV 200 mg x 3/j
Groupe 4 :
- placebo delavirdine
- ZDV 200 mg x 3/j
Inclusion
- âge > 16 ans
- CD4 : 50 - 350/mm3
- indice Karnofsky > 70
- bilan biologique normal
- zidovudine bien toléré
après 8 sem
Critères d’évaluation
- Critère principal : tolérance au médicament
selon la posologie
- Autres critères :
. évolutivité de l’infection : taux de CD4, d’Ag p24,
charge virale
. Concentrations plasmatiques de delavirdine
Exclusion
- Traitement antérieur par
un analogue nucléosidique
> 12 mois
- Traitement par la didanosine
ou une molécule en évaluation au cours des 3 mois
précédents
- Antécédent d’allergie aux
dérivés de la pipérazine
- Femmes enceintes et
allaitantes
Résultats partiels
- Augmentation transitoire du taux de CD4
- Diminution légère de la charge virale,
uniquement à forte dose de delavirdine : 1200mg/j
Tolérance
- Éruption cutanée sévère : 6 % des patients
- Problèmes cutanés mineurs : 33 % des patients
Durée = 12 semaines
(éventuellement doublée
pour patients groupe placebo)
Tolérance et efficacité de l’association delavirdine (del) per os + zidovudine (ZVD) per os versus ZVD per os + placebo
chez des patients VIH+ ayant un taux de lymphocytes < 350/mm3 - ARCAT-SIDA 1995 ; p33 en cours (1)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, randomisée
en 2 bras et stratifiés en 2
groupes selon le taux de CD4
en double aveugle, phase III
1000 patients (France : 170)
Schéma posologique
Bras 1 (n = 500) :
- del 300 mg x 3/j
- ZVD 200 mg x 3/j
Bras 2 (n = 500) :
- placebo delavirdine
- ZVD 600 mg/j 3 prises
Inclusion
- Âge > 16 ans
- CD4 < 350/mm3
- Groupes B et C
selon CDC 1993
- Indice Karnofsky > 70
- Données biologiques < gr II
- Classification ACTG
(dans chaque bras,
100 patients CD4 < 50)
Exclusion
- Allergie à pipérazine
- Participation autre essai
- Femmes enceintes
ou allaitantes
Durée suivi
2 ans
Dossier 1996, XVII, 2-3
156
Critères d’évaluation
- Critères principaux :
. bénéfice clinique : survie, délai sans affection
définissant le Sida:
- Autres critères :
. tolérance
. suivi biologique + taux plasmatiques J0, S4 et S12
. pharmacoéconomie
. qualité de vie
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Délavirdine (U-90152S)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Traitement en ouvert par la delavirdine au sein d’une triple association
ARCAT-SIDA 1995, en cours (1) - extension en ouvert de l’étude précédente
Protocole
Étude multicentrique,
en ouvert, phase III
4100 patients (70 en France)
Inclusion
- âge > 16 ans
- CD4 : ≤ 500/mm3
Critères d’évaluation
- Tolérance au médicament à long terme
- évolution du taux de CD4
- PCR-ARN plasmatique
- Progression de la maladie
- Décès
Schéma posologique
- ZVD : 500 ou 600 mg/j
- + delavirdine : 1200 mg/j
- + ddI : 250 ou 400 mg/j
selon le poids corporel
ou ddC: 0,225 mg/j
Études cliniques : Didanosine (ddI) - Association / alternance
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A randomized pilot study of alternating or simultaneous zidovudine and didanosine therapy in patients
with symptomatic human immunodeficiency virus infection - 1994 (12)
Protocole
Étude randomisée
41 patients
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 20
(alternance)
. ZVD : 600 mg/j
x 3 semaines
. ddI : 00 mg/j
x 3 semaines
- Groupe 2 : n = 21
(association)
. ZVD : 300 mg/j
. ddI : 250 mg/j
Inclusion
SIDA ou infection
symptomatique
CD4 < 350 mm3
Durée de suivi : 42 semaines
Critères d’évolution
- taux de CD4
- poids des patients
Traitements antiviraux possibles :
3 mois maximum
Résultats
- Augmentation du poids plus importante dans le
groupe « association » :
. + 4 Kg à la 27ème semaine,
. mais poids équivalent à la 63ème semaine
- Augmentation du nombre de CD4 significativement
plus élevée dans le groupe « association » jusqu’à la
45ème semaine
Tolérance
- 1 pancréatite fulminante : 1 décès dans le groupe
« association »
- augmentation de l’amylasémie : 2 patients / 41
Conclusion : bénéfice clinique, immunologique et virologique plus marqué dans le groupe traité par l’association.
Dossier 1996, XVII, 2-3
157
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Didanosine (ddI) -Substitution
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Combination therapy with zidovudine and didanosine compared with zidovudine alone in HIV1 infection - 1993 (6)
Protocole
Étude en ouvert, multicentrique (USA),
partiellement randomisée
69 patients
Schéma posologique
Voir schéma ci-dessous
6 groupes :
- 5 associations :
ZDV + ddI (n = 55)
- 1 ZDV seule (n = 14)
Inclusion
HIV-1+
CD4 < 400
Durée de suivi : 52 semaines
Critères d’évolution
- Taux CD4
- HIV-1 RNA
- Toxicité
mm3
Traitement antérieur
par la ZDV < 4 mois
Résultats
- Augmentation médiane des CD4 plus importante dans
les groupes des différentes associations que dans le
groupe ZVD seule : 166 contre 77 à la 24ème semaine
de suivi (p = 0,001)
- Diminution significative des titres d’ARN plasmatique
observée avec les associations : 83% contre 29 %
dans le groupe ZDV seule (p = 0,017)
- Chute plus marquée du taux d’hémoglobine pour la
ZDV seule que dans le groupe association aux mêmes
doses: 600mg/j.
Pas de traitement
par la ddI
ZDV gélules : 3 fois par jour
ddI sachets : 2 fois par jour
Conclusion : Intérêt de l’association AZT/ddI sur la monothérapie en terme d’augmentation du nombre de CD4 (et
dans le temps ), sur la diminution dans le plasma du RNA HIV-1 et des valeurs des paramètres hématologiques ;
mais les groupes sont trop petits et l’étude nécessite plus d’informations sur le devenir clinique.
Dossier 1996, XVII, 2-3
158
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Didanosine (ddI)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Preliminary results of the European / Australian delta trial : based on data up to 31st may, 1995.
Delta 1, ANRS 017 (18)
Protocole
Étude en double aveugle,
international (9 pays),
multicentrique (52 sites
en France), randomisée,
phase I - II
2191 patients
recrutés dont 2131
éligibles à l’inclusion :
84 % hommes et
femmes non gestantes
(âge moyen 36 ans)
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 702
. ZDV : 600 mg/j
en 3 prises pdt 2 ans
. ddI : 400 mg/j
en 2 prises pdt 2 ans
- Groupe 2 : n = 708
. ZDV : 600 mg/j
en 3 prises pdt 2 ans
. ddC : 2,25 mg/j
en 3 prises pdt 2 ans
- Groupe 3 : n = 702
. ZDV : 600 mg/j
en 3 prises pdt 2 ans
. placebo ddI ou ddC
Inclusion
VIH+
(groupes II et III,
CDC 87 et ARC),
Durée moyenne de suivi : 26 mois
Critères d’évaluation
- Critères principaux :
. aggravation clinique de l’infection
. effet indésirable grave conduisant à l’arrêt du traitement
- Autres critères :
. effet indésirable grave conduisant à une réduction de dose
. critère biologique : (titrage de l’antigène p24, taux
de lymphocytes CD4)
- CD4 < 350/mm3
ou SIDA avec
CD4 > 50/mm3
(moyenne des CD4 :
213/ mm3)
- Stade :
. SIDA : 12 %
. ARC : 28 %
. Asymptomatique :
60 %
- Âge > 15 ans
- Patients naïfs de tout
traitement antirétroviral
Exclusion
- Traitement antirétroviral
antérieur
- Antécédents de pancréatite
- Infection opportuniste
évolutive
- Femme enceinte
Durée
Début : mars 92
Fin: mars 94
Surveillance
- Surveillance clinique : à J-15, J0, J15, M1 et
chaque mois pendant 6 mois, puis tous les 2 mois
- Surveillance biologique
. biochimique et hématologique à J-15, J0 et M1
. virologique et cellulothèque à J-15, J0, M1 et 2
sur 3
. taux de CD4 et Ag p24 à J-15, J0, M1 et 1 mois sur
2
Résultats
- Analyse en intention de traiter
Critères
Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3
Décès
69/720
82/708
116/703
(p = 0,0003)
9,6 %
11,6 %
16,5 %
Progression vers
111/630
143/615 177/623
le SIDA ou mort
17,6 %
23,3 %
28,4 %
(p < 0,0001)
- Mortalité
Mortalité réduite de 38 % chez les patients traités par la
ZVD donné en association par rapport à la monothérapie
ZVD.
- Progression vers le SIDA ou la mort
Chez les patients non SIDA à l’inclusion, la fréquence
de la progression est nettement plus faible chez ceux
qui ont reçu une association que chez ceux traités en
monothérapie : l’association ZVD + ddI est statistiquement
supérieure sur ce critère à l’association ZVD + ddC
Conclusion :
Cette étude montre l’intérêt des associations par rapport à la monothérapie et la réduction de la mortalité (38 %) ainsi
que sur la progression vers le SIDA ou la mort ( p< 0,0001) ; il n’y a pas de différence significative entre les deux associations proposées.
Dossier 1996, XVII, 2-3
159
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Didanosine (ddI)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Preliminary results of the European / Australian delta trial : based on data up to 31st may, 1995.
Delta 2 - ANRS 017. (18)
Protocole
Étude en double aveugle
international (9 pays),
multicentrique (52 sites
en France), randomisée,
phase I - II, 3 bras
1083 patients inclus
86 % d’hommes
Âge moyen 37 ans
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 362
. ZDV : 600 mg/j
en 3 prises pdt 2 ans
. ddI : 400 mg/j
en 2 prises pdt 2 ans
- Groupe 2 : n = 366
. ZDV : 600 mg/j
en 3 prises pdt 2 ans
. ddC : 2,25 mg
en 3 prises pdt 2 ans
- Groupe 3 : n = 702
. ZDV : 600 mg/j
en 3 prises pdt 2 ans
. placebo ddI ou ddC
Inclusion
VIH+
(groupes II et III,
CDC 87 et ARC),
Durée moyenne de suivi :
26 sem (à l’arrêt de l’essai )
Critères d’évaluation et surveillance : NR
- CD4 < 350/mm3
ou SIDA avec
CD4 > 50/mm3
(moyenne des CD4 :
189/ mm3)
- Stade :
. SIDA : 17 %
. ARC : NR
. Asymptomatique : 50 %
- traitement antérieur par la
ZVD > 3 mois
(6 3% > 1 an)
Résultats préliminaires
- Analyse
Critères
Groupe 1 Groupe 2
Décès
84/362
96/366
(p = 0,0003)
23 %
26 %
Progression vers 116/306
113/299
le SIDA ou mort
38 %
39 %
(p < 0,0001)
Groupe 3
94/355
26 %
115/297
38 %
- Mortalité et progression vers le SIDA ou la mort :
pas de différence entre les trois groupes thérapeutiques
Tolérance
Les deux associations ont été relativement bien tolérées
cliniquement.
Il y a plus d’arrêt de traitement avec l’association
ZVD/ddI qu’avec l’association ZDV/ddC à cause
d’effets indésirables gastro-intestinaux non sévères.
Pas d’intérêt évident de la ZDV chez les patients
prétraités
Exclusion
- Antécédents de
pancréatite
- Infection opportuniste
évolutive
- Femme enceinte
Durée
Début: mars 92
Fin: mars 94
Conclusion :
Les résultats de Delta 2 ne montrent pas de différence significative pour les 3 bras entre les patients traités par une association et ceux traités par de la ZDV seule en terme de survie et de progression vers le SIDA.
Conclusion générale des essais delta 1 et delta 2
Il est noté :
- une réduction de la mortalité de 25 % en faveur des associations (p=0,001),
- une bonne tolérance.
Ces résultats doivent être complétés par les données biologiques :
- immunologiques : sur les lymphocytes CD4,
- virologiques : charge virale, résistances qui permettront probablement des comparaisons intéressantes avec des données cliniques qui devraient être disponibles au premier trimestre 96.
D’autre part, une option thérapeutique ZDV + 3TC a été introduite dans l’essai delta il y a quelques mois qui fournira
ultérieurement des informations sur l’activité et la toxicité relative de cette association par rapport aux deux autres chez
les malades déjà traités si cette option est poursuivie (delta 3).
Dossier 1996, XVII, 2-3
160
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Didanosine (ddI)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Nucleoside monotherapy (MT) vs. Combination Therapy (CT) in HIV Infected Adults: A randomized,
Double-blind, Placebo-Controlled Trial in Persons with CD4 Cell Counts 200-500/mm3.1995 - ACTG 175 (10)
Protocole
Étude en double aveugle
multicentrique (52)
randomisée, 4 bras
Stratification en fonction
de l’utilisation préalable
d’antirétroviral : + ou de 52 semaines
2467 patients
Schéma posologique
- Bras 1 : ZDV 600 mg/j
+ placebo ddI et ddC
- Bras 2 : ddI 400 mg/j
+ placebo ddI et ddC
- Bras 3 : ZDV 600 mg/j
+ ddI 400 mg/j
+ placebo de ddC
- Bras 4 : ZDV 600 mg/j
+ ddC 2,25 mg/j
+ placebo de ddI
Les sujets traités initialement
en monothérapie ZDV ou ddI
forment le groupe thérapie
combinée « différée » et
ceux traités par thérapie
combinée forment le groupe
de « thérapie combinée
immédiate »
Durée
décembre 91,
juin - octobre 92
Inclusion
VIH+
82 % asymptomatiques
200 ≤ CD4 ≤ 500/mm3
Durée moyenne de suivi : 143 semaines (maximum : 168
Critères d’évaluation : CD4, évènements cliniques, survie
Âge > 12 ans
- Naïfs de traitement
antiviral : n = 1067 (43 %)
moyenne CD4 : 372/mm3
- Traitement antiviral
antérieur (ZVD = 99 %) :
n = 1400 (57 %)
moyenne CD4 : 338/mm3
ZDV > 6 mois : 80 %
ZDV > 12 mois : 66 %
ZDV > 24 mois : 42 %
Les sujets dont les CD4
étaient inférieurs ou égaux
à 50 % de leur niveau de
base ou ayant une infection
opportuniste liée au SIDA
ont été sélectionnés au
hasard et en aveugle pour
recevoir soit ZDV/ddI,
soit ZDV/ddC s’ils avaient
été précédemment traités
par monothérapie (ZDV
ou ddI )ou pour recevoir la
thérapie combinée et
alternée s’il avaient été
traités préalablement par
thérapie combinée
ZDV/ddI ou ZDV/ddC.
Aucun antécédent de SIDA
autre que le Kaposi dans
les 30 jours suivant la
randomisation
Caractéristiques des sujets évalués :
- 19 % perdus de vue (dont 25 % naïfs et 15 % prétraités)
- Au 1/12/1994 : 1306 patients ont arrêté le traitement dont
7 % pour raison grave (plus nombreux dans le bras 4)
- 332 sujets (91%) sont passés à l’autre traitement de
l’étude en raison d’une diminution des CD4 de 50 %
par rapport au taux de base
- 565 sujets ont atteint la fin de l’étude dont 392 chez
les prétraités (69 %) contre 173 (31 %) chez les naïfs ;
ainsi, les résultats de l’étude sont dominés par les
résultats des sujets prétraités
Résultats
- Développement du SIDA/décès : 308 patients (12 %) :
bras 1 : 16 % ; bras 2 : 11 % ; bras 3 : 11 % ; bras 4 : 12 %
Le risque de développer le SIDA ou de décéder est
significativement plus faible chez les sujets initialement
assignés au bras 3 par rapport au bras 1 (p = 0,005). Il
est plus faible pour les sujets initialement assignés au
bras 2 par rapport à ceux assignés au bras 1 (p = 0,019).
Les comparaisons des bras 4 et 1, et 3 et 2 n’ont pas
donné de résultats significatifs.
- Mortalité : 154 sujets (6 %) : bras 1 : 54 (9 %) ;
bras 2 : 29 (5 %) ; bras 31 (5 %) ; bras 4 : 40 (7 %)
p globale = 0,007
Sujets naïfs : aucune différence significative entre les
bras de traitement
Tolérance
Signes graves : 461 sujets(19 %)
Le pourcentage dans tous les bras est identique, compris
entre 19 % et 21 %
506 sujets (21%) ont des paramètres biologiques perturbés
(dont 1,6% concernant la fonction pancréatique)
Conclusion : 1) Pour les patients naïfs, l’initiation d’un traitement par ZDV/ddI ou ZDV/ddC est supérieure à la monothérapie ZVD pour retarder le développement d’un SIDA (plus grande efficacité clinique de l’association ZDV/ddC).
Ces conclusions sont à l’encontre de l’ACTG 116A qui avait montré pour les patients naïfs une supériorité de la ZDV face
à la ddI sans qu’aucune explication ne soit avancée, mais la population était différente car plus avancée dans la maladie.
2) Pour les patients ZDV ayant reçu un traitement antirétroviral, les thérapies ddI et ZDV/ddI se sont avérées supérieures
à la monothérapie ZDV avec une augmentation avérée du taux de survie. Les bras ddI et ZDV/ddI étaient cependant comparables. C’est la première fois qu’une étude montre une augmentation du taux de survie dans une population ayant atteint
un stade intermédiaire de la maladie. L’étude virologique (charge virale, phénotype biologique et résistance génotypique)
sera disponible prochainement.
Dossier 1996, XVII, 2-3
161
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Didanosine (ddI)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Randomized study of didanosine monotherapy and combination therapy with zidovudine in hemophilic and
nonhemophilic subjects with asymptomatic human immunodeficiency virus-I infection.- ACTG - 1995 (13)
Protocole
Étude en ouvert
multicentrique,
randomisée, phase I-II
126 patients
(âge moyen : 31,5 ans)
116 hommes (92 %)
Schéma posologique
- Bras A : n = 31
ZDV : 150 mg/j
+ ddI : 137 mg/j
- Bras B : n = 31
ZDV : 300mg/j
+ ddI 334 mg/j
- Bras C : n = 31
ZDV : 600 mg/j
+ ddI 500mg/j
- Bras D : n = 33
monothérapie
ddI 500 mg/j
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
Hémophiles : n = 40 (32 %)
200 < CD4 < 500/mm3
(35 % : < 300/mm3
65 % : entre 300
et 500/ mm3)
Critères d’évaluation
- Évènements ARC et SIDA
- Taux de CD4 dans chaque bras selon le critère
hémophile ou non, et naïfs ou non
- Charge virale
- Tolérance
Caractéristiques des sujets évalués
- À 16 sem, 20 % de patients sont sortis de l’étude dont :
. toxicité : 16 %
(bras A : 4 ; bras B : 4 ; bras C : 5 ; bras D : 7)
. volontaires 17 %
(bras A : 11 ; bras B : 3 ; bras C : 2 ; bras D : 5)
. évolution clinique 6 %
(bras A : 2 ; bras B : 0 ; bras C : 3 ; bras D : 1)
- thrombocytopénie : 1 % (bras D : 1)
- 9 patients sont perdus de vue
Âge > 12 ans
Naïfs de traitement
antiviral : 66 (59 %)
Prophylaxie de
pneumocystose
Résultats
- Évolution clinique (n = 19) : 4 SIDA (définition
1987 dont 3 ARC et 3 diminution du nombre de CD4),
1 ARC, 14 diminution du nombre de CD4
- Augmentation du nombre de CD4 : en 12 semaines
pour les bras B, C, D (p = 0,003) et A (p = 0,065)
(surtout chez les patients naïfs et non hémophiles)
- Charge virale : diminution dans 64 % des cas à 12
semaines, sans différence significative entre les 4 bras
- Ag p24 : 72 sujets testés dont 23 positifs au début de
l’étude : 12 sujets positifs à 12 et 24 semaines
Durée
Sept 1990 - Mai 1991
Tolérance
Effets indésirables chez 21 sujets (17 %) :
- augmentation des transaminases : (bras A : 7 ; bras B : 5 ;
bras C : 3 ; bras D : 6) (dont 12 hémophiles)
- pancréatites (n = 2) : doses fortes de ddI (bras C : 1,
bras D : 1), régressives à l’arrêt du traitement
- neuropathie périphérique (n = 2) : doses fortes de ddI
(bras C : 1, bras D : 1), régressives à l’arrêt du traitement
- neutropénie (n = 1, bras D) < 750/mm3, régressif à
l’arrêt du traitement
- hyperuricémie (n = 1, bras A)
- hypertriglycéridémie (n = 1, bras B)
Conclusion. La ddI en mono et en bithérapie (avec la ZDV) est bien tolérée, augmente le taux des CD4 (bras B), diminue la charge virale au bout des 12 premières semaines de traitement (mais effet non durable).
La réponse est plus faible avec les patients prétraités (en relation avec l’émergence d’une résistance virale ? non prouvé)
et chez les patients hémophiles (rôle des facteurs de la coagulation ?).
Les effets hépatotoxiques surviennent plus rapidement et avec une fréquence plus grande chez les patients hémophiles.
Dossier 1996, XVII, 2-3
162
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Indinavir (MK-639)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Efficacité et tolérance du MK-639 en association avec l’AZT et le 3TC, versus l’association AZT + 3TC, versus MK639 en monothérapie (Protocole 039) (20).
Protocole
Étude multicentrique,
en double aveugle,
randomisée,
phase III
Inclusion
VIH+
Objectifs
- Évolution du nombre de CD4
- Évolution du taux d’ARN viral plasma tique
- Tolérance
- Fréquence de survenue des pathologies en rapport
avec le SIDA
Âge : ≥ 18 ans
CD4 : ≤ 50/mm3
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 150)
. MK-639 : 800 mg x 3/j
. ZDV : 200 mg x 3/j
. 3TC : 150 mg x 2/j
- Groupe 2 (n = 150)
. placebo MK-639
. ZDV : 200 mg x 3/j
. 3TC : 150 mg x 2/j
- Groupe 3 (n = 150)
. MK-639 : 800 mg x 3/j
. placebo ZDV
. placebo 3TC
- Groupe 4 (n = 150)
en ouvert
MK-639 : 800 mg x 3/j
Dossier 1996, XVII, 2-3
Traitement antérieur
à la ZDV ≥ 6 mois
Pas de traitement antérieur
par un inhibiteur de protéase
ou par la 3TC
163
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-deoxy-3'-thiacytidine) - Bithérapie
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Combination 3TC/ZDV vs ZDV monotherapy in ZDV naive HIV-1 positive patients
with a CD4 of 100-400 cells/mm3. (NUCB 3001/ANRS 028) - 1995 (11)
Protocole
Étude multicentrique, ,
européenne, randomisée,
en double aveugle, phase III
129 patients (67 en France)
Schéma posologique*
- Groupe 1 (n = 65)
. ZDV per os
600 mg/j en 3 prises
. 3 TC per os
600 mg/j en 2 prises
- Groupe 2 (n = 64)
. ZDV per os
600 mg/j en 3 prises
. placebo 3 TC per os
Durée traitement
24 semaines
Possibilité pour les patients
du groupe 2 de recevoir
ensuite la bithérapie
3TC+AZT : groupe 3
Inclusion
VIH+
Asymptomatiques : 66 %
Résultats à S24
Critères
d’efficacité
moyenne CD4
à S4/J0
moyenne CD4
à S24/J0
CD4 à S24
- 100 < CD4/mm3 < 400
(moyenne : 271/mm3)
- Ag p24 + (29 %)
- pas de traitement antiviral antérieur
(≥ 4 semaines ZDV)
- Hommes : 74 %
Exclusion
- Altération hématologique
importante
- Insuffisance rénale ou
hépatique
Groupe 1
(n = 65)
+ 70
cellules
+ 80
cellules
13 %
< CD4 à J0
63 %
diminution
Ag p24 à S24
Ag p24
55 %
négativation
diminution
1,5 log
PCR-ARN à S24
diminution viré- 1,5 log
mie cellulaire à S4
diminution viré- > 1 log
mie cellulaire à S24
Groupe 2
(n = 64)
+ 35
cellules
-7
cellules
57 %
p
45 %
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
29 %
0,7 log
p < 0,01
0,5 log
0,1 log
p < 0,0007
Manifestations cliniques (infections mineures), effets
indésirables et paramètres biologiques : pas de différence
significative entre les 2 groupes
* après 24 semaines,
le groupe ZVD a pu
également bénéficier
de l’association
Résultats à S48
Critères
Groupe 2
(n = 55)
d’efficacité
moyenne CD4 + 40
à S48/J0
cellules
+ 17
Gain total
CD4 à S48
diminution
70 %
Ag p24 à S48
diminution
1 log
PCR-ARN à S48
diminution viré- log
mie cellulaire à S48
Groupe 3
(n = 53)
59
cellules
+ 72
p
NS
< 0,0001
80 %
1 log
1,4 log
Conclusion
L’association 3TC+ZDV montre un bénéfice net après 24 semaines pour le taux de lymphocytes CD4, la diminution de la
charge virale, de la virémie cellulaire et de l’antigénémie p24, qui reste maintenu à la 48ème semaine ; les patients sous
monothérapie initiale améliorent leurs marqueurs biologiques lorsqu’ils choisissent l’association.
Dossier 1996, XVII, 2-3
164
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-deoxy-3'-thiacytidine) - Bithérapie (suite 1)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Combination 3TC/ZDV vz ZDV monotherapy in ZDV experienced HIV-1 positive patients with a CD4 of 100-400
cells/mm3. 2nd Nat Conf Human Retroviruses and related Infections (NUCB 3002) - 1995 (15)
Protocole
Étude multicentrique,
européenne, randomisée
en double aveugle,
phase III
223 patients
Schéma posologique
- Groupe 1 (n = 73)
. 3TC per os
600 mg/j en 2 prises
. ZDV per os
600 mg/j en 3 prises
- Groupe 2 (n = 75)
. 3TC per os
300 mg/j en 2 prises
. ZDV per os
600 mg/j en 3 prises
- Groupe 3 (n = 75)
. ZDV per os
600 mg/j en 3 prises
. placebo 3 TC per os
Inclusion
VIH+
- 100 < CD4/mm3 < 400
(moyenne = 251/mm3)
- Ag p24+ (25 %)
- Indice de Karnofsky > 70
- Asymptomatiques : 54 %
- Âge > 18 ans
- Hommes : 84 %
- Traitement toléré par
l’AZT > 24 semaines
(22 - 25 mois)
- Bilan biologique normal
Exclusion
- Autre traitement antirétroviral
- Insuffisance rénale ou
cardiaque
- Diarrhée sévère ou
neuropathie > grade 2
- Femmes enceintes ou
allaitantes
Résultats
Résultats à S24
Critères
Nombre
CD4
Retour CD4
à la valeur
de base
Diminution
Ag p24
Ag p24
négativation
Groupe 1
Groupe 2
- 21
+ 33
cellules
cellules
(p < 0,0001)
27 %
32 %
69 %
> 60
> 60
(p = 0,0009)
7
8
(70 %)
(42 %)
24 %
Groupe 1
Groupe 3
3
(14 %)
Tolérance
Groupe 2
Effets indé32/75
33/73
34/75
sirables
Arrêt pour
4
4
0
effet indésirable
Manifestations cliniques (infections mineures ou
majeures), effets indésirables et paramètres biologiques :
pas de différence significative entre les 3 groupes
Durée
24 semaines
Conclusion
Après 24 semaines de traitement :
- la bithérapie 3TC + ZDV est supérieure à la monothérapie ZDV,
- la posologie de 3TC à 300mg/j est équivalente à celle de 600mg/j,
- il n’y a aucune différence en termes de toxicité clinique et biologique entre les 3 groupes.
Les études ultérieures devraient donc être réalisées à 2 x 150 mg/j de 3TC.
Dossier 1996, XVII, 2-3
Groupe 3
+ 33
cellules
165
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-deoxy-3'-thiacytidine) - Bithérapie (suite 2)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Treatment with lamivudine(3TC) , zidovudine (ZVD) or both in HIV-positive patients
with 200 to 500 CD4 + cells per cubic millimeter - 1995 (8)
Protocole
Étude multicentrique,
randomisée, contrôlée
en double aveugle
phase III
4 bras
366 patients
Inclusion
VIH+
Résultats
Résultats à S24
- n = 335/331 pour analyses
- n = 275 toujours en traitement
200 < CD4 < 500/mm3
(moyenne :
338 - 382/mm3)
Critères
d’efficacité
CD4/mm3
p/ZVD seul
p/3TC seul
≥ 12 ans
Schéma posologique
- Bras 1 (n = 39) :
ZDV : 600 mg/j
- Bras 2 (n = 87)
3TC : 600 mg/j
- Bras 3 (n = 92)
ZDV : 600 mg/j
+ 3TC : 300 mg/j
- Bras 4 (n = 94)
ZDV : 600 mg/j
+ 3TC : 600 mg/j
Traitement antérieur par
la ZVD < 4 semaines
PCR-RNA
(log)
p/ZVD seul
p/3TC seul
Bras 1
Bras 2
Bras 3
Bras 4
+ 11,9
-
+ 24
0,52
-
+ 66,3
0,002*
0,025
+ 41,3
0,015*
0,061
- 0,31
- 0,6
- 1,2
- 1,1
-
< 0,001* < 0.001* < 0.001*
< 0.001* < 0.001*
Résultats à S52
- n = 201/149 pour analyses
- n = 182 suivi complet
Durée : 24 semaines
étendue à 52 semaines
Critères
d’efficacité
CD4/mm3
p/ZVD seul
p/3TC seul
PCR-RNA
(log)
p/ZVD seul
p/3TC seul
Bras 1
Bras 2
Bras 3
- 26,5
-
+ 5,84
0,35
-
+ 69,4 + 66
< 0.001* < 0.001*
0,073
0,02
- 0,2
-
- 0,29
0,31
-
- 0,81
Bras 4
- 1,00
< 0.001* < 0.001*
< 0.007* < 0.001*
Tolérance
- Digestifs, surtout nausées : 14 sorties d’étude avant S24
- Malaise, fatigue : 9 sorties d’étude avant S24
- Céphalées
- Neuropathie périphérique modérée : 1 sortie d’étude /
2 adaptations de dose
- Anémie : 2 sorties d’étude
Conclusion :
après un traitement d’un an, l’association ZVD + 3TC montre une bonne tolérance et une efficacité plus marquée
qu’avec chacune des monothérapies.
Dossier 1996, XVII, 2-3
166
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-deoxy-3'-thiacytidine) - Bithérapie (suite 3)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A randomised double-blind multicenter comparative trial of lamivudine (3TC)/zidovudine (ZVD)
combination therapy vs ZVD/dideoxycytidine (ddC) combination therapy in ZVD
experienced patients CD4 100-300mm3 (NUCA 3002) - 1995 (4)
Protocole
Étude multicentrique,
randomisée, en double
aveugle, phase III
182 ou 254 patients
Schéma posologique
AZT + 3TC 2 doses :
600 mg/j (n = 62)
300 mg/j (n = 58)
versus
AZT + ddC (n = 62)
Inclusion
VIH+
100 < CD4 < 300/mm3
(moyenne : 211/mm3)
Résultats
Critères d’efficacité
progression CD4
à S24
chute charge virale
à S2
chute charge virale
à S24
Traitement antérieur
à l’AZT > 2ans
AZT+3TC
+30 et +20
AZT+ddC
aucune
1,4 log
0,7 log
p?
0,6 log
0,6 log
NS
Comparaison de l’efficacité et la tolérance de la lamivudine (3TC) contre l’association 3TC + loviride (R 89 439),
contre placebo dans le traitement de patients VIH-1 sous traitement avec de la zidovudine (ZVD)
et ayant entre 25 et 250 lymphocytes CD4/mm3 - (NUCB 3007 - essai CAESAR) - en cours (16)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, randomisée,
contrôlée, en double
aveugle, Phase III, 3 bras
1900 patients
Schéma posologique
Traitement antérieur
+ selon les 3 bras :
- 1. placebo 3TC
+ loviride
- 2. 3TC
+ placebo loviride
- 3. 3TC
+ loviride
Inclusion
VIH+
25 < CD4 < 250/mm3
Objectifs
Âge ≥ 18 ans
- principal : efficacité comparée sur le temps de la
progression de la maladie, et tolérance comparée
des traitements
Traitement antiviral
antérieur : aucun,
ou AZT, AZT + ddI
ou AZT + ddC
- secondaires :
. taux de progression ou décès à la 52ème semaine
. taux de CD4 et ARN viral
. qualité de vie et consommation de soin
3TC = 150 mg x 2/j
loviride = 100 mg x 3/j
Durée
52 semaines
Dossier 1996, XVII, 2-3
167
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-deoxy-3'-thiacytidine) - bithérapie
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Long-term safety and efficacy of lamivudine plus zidovudine compared with zalcitabine plus zidovudine
in zidovudine-experienced patients with absolute CD4+ cells : 180-300 mm3(NUCA 3002) (4)
Protocole
Étude multicentrique,
randomisée, en double
aveugle, Phase III,
254 patients
Inclusion
VIH+
Durée de suivi :
à 52 semaines : n = 162 (64 %)
100 < CD4 < 300/mm3
(moyenne : 241)
Schéma posologique
- Groupe 1 : 3 TC + ZDV
. 3 TC : 150 mg x 2/j
. ZDV : 200 mg x 3/j
- Groupe 2 : 3 TC + ZVD
. 3 TC : 300 mg x 2/j
. ZDV : 200 mg x 3/j
- Groupe 3 : ddCC + ZVD
. ddC : 0,75 mg x 3/j
. ZDV : 200 mg x 3/j
Traitement antérieur
par la ZVD > 2 ans
Résultats
Critères
Variation de la
médiane des CD4
(cellule/mm3)
RNA-VIH
plasmatique
(RT-PCA)
(copies/ml)
Groupe 1
+ 42,5
Groupe 2
+ 23,3
p = 0,01
Groupe 3
- 29,6
- 0,39 à 0,51 log
(pas de différence significative)
Tolérance
Meilleure tolérance dans le groupe 1 par rapport
au groupe 2
Durée essai : 52 semaines
Conclusion . Ces résultats montrent la persistance de l’activité virologique de l’association 3TC + ZDV par rapport à
l’association ddC + ZVD sur 52 semaines.
Evaluation de l’efficacité et de la tolérance de l’association stavudine (D4T) + lamivudine (3TC)
(étude ALTIS*) - étude pilote, bicentrique - en cours (1, 2)
Protocole
Étude en ouvert
Phase II, 80 patients
(40 Altis 1 - 40 Altis 2)
Schéma posologique
- stavudine
60 ou 80 mg/j selon poids
- lamivudine :
300mg/j
Durée essai : 6 mois
Dossier 1996, XVII, 2-3
Inclusion
- VIH+ asymptomatiques
stades B et C
- 500 > CD4 > 50/mm3
- Charge virale ≥ 15 000
copies/ml (test ßDNA chiron)
- Âge > 18 ans
- Altis 2 : aucun traitement
antirétroviral antérieur
- Altis 1 : mono ou bithérapie
> 6 mois (ou < 6 mois si
intolérance à la ZDV)
168
Objectifs
- Efficacité en fonction de l’évolution charge virale
- Recherche d’éventuelles souches résistantes
- Tolérance neurologique, hépatique et hématologique
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-deoxy-3'-thiacytidine) - Trithérapie
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Tolérance et efficacité d’une association loviride + lamivudine (3TC)+ zidovudine (ZVD )
versus lamivudine + zidovudine (étude AVANTI 1) - en cours (1, 2)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, randomisée,
en double aveugle, Phase II,
2 bras, 100 patients
Inclusion
VIH+
- Critère A CDC 1993
150 < CD4 < 300/mm3
- Critère BC CDC 1993
150 < CD4 < 500/mm3
Durée de suivi :
80 semaines
Objectifs
- Principaux
. Mesure de la charge virale par PCR-ARN
. Tolérance au traitement
Schéma posologique
- Bras 1 : ZDV + 3TC
- Bras 2 : ZDV + 3TC
+ loviride
ZDV : 200 mg 3 fois/j
3TC : 150 mg 2 fois/j
loviride : 100 mg 3 fois/j
- Autres
. résistance à la ZDV et au 3TC
. variation des phénotypes du VIH
. progression de la maladie
. qualité de vie
Durée essai : 52 semaines
Tolérance et efficacité d’une association indinavir + lamivudine (3TC) + zidovudine (ZDV)
versus lamivudine + zidovudine(étude AVANTI 2) - en cours (1, 2)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, randomisée
en double aveugle, Phase II,
2 bras, 100 patients
Inclusion
VIH+
- Critère A CDC 1993
150 < CD4 < 300/mm3
- Critère BC CDC 1993
150 < CD4 < 500/mm3
Durée de suivi
80 semaines
Objectifs
- Principaux
. Mesure de la charge virale par PCR-ARN
. Tolérance au traitement
Schéma posologique
- Bras 1 : ZDV + 3TC
- Bras 2 : ZDV + 3TC
+ indinavir
ZVD : 200 mg 3 fois/j
3TC : 150 mg 3 fois/j
indinavir : 800 mg 3 fois/j
Dossier 1996, XVII, 2-3
- Autres
. résistance à la ZDV et au 3TC
. variation des phénotypes du VIH
. progression de la maladie
. qualité de vie
169
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Lamivudine (3 TC) (2'-deoxy-3'-thiacytidine) - Trithérapie (suite 1)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Intérêt de la mesure de l’ARN VIH plasmatique dans la stratégie thérapeutique antirétrovirale (ANRS W052) en cours (1, 2)
Protocole
Étude multicentrique,
randomisée, en ouvert
220 patients
Schéma posologique
* Phase A : initiation
- ZDV : 200 mg x 3/j
ou 250 mg x 2/j
- ddI : 200 mg x 2/j
* Phase B : ajustement
- Groupe 1 : n = 110
Ajout de 3TC si :
. retour de la charge virale
à 90 % de la charge initiale
. diminution de la charge
virale < 10 % à 3 mois
. retour du taux de CD4 à la
valeur initiale ou en deçà
. manifestations cliniques
du groupe C (CDC 1993)
- Groupe 2 : n = 110
Ajout de 3TC si :
. retour du taux de CD4 à la
valeur initiale ou en deçà
. absence d’augmentation
des CD4 à 3 mois
. manifestations cliniques
du groupe C (CDC 1993)
- Posologie 3TC
150 mg x 2/j
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
200 - 400/mm3
Total lymphocytes < 25 %
ARN plasmatique :
15000 - 300000 copies/ml
Aucun traitement antirétroviral antérieur
Durée essai :
18 mois
(octobre 1995 à
mars 1997)
Dossier 1996, XVII, 2-3
170
Critères de jugement
- Lymphocytes CD4 à 18 mois
- Charge virale
- Analyse des résistances en fonction de la charge virale
- Évènement du groupe C (CDC 1993)
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Loviride
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Évaluation de l’association loviride + ZDV - 1994 (7)
Protocole
Étude contrôlé, randomisée
en double aveugle,
double placebo, phase II
Étude de doses + placebo
en association avec la ZDV
Étude de doses + placebo
18 patients
Inclusion
VIH+
Résultats
Aucune interaction pharmacocinétique observée
entre loviride et ZVD
50 < CD4 < 350/mm3
50 < CD4 <
Tolérance
- Diarrhée fréquente (3 ou 4 patients sur 6 dans
le groupe 3)
- Aucune sortie d’étude pour intolérance
- Chute transitoire du taux d’hémoglobine
chez 1 patient du groupe 3
350/mm3
Schéma posologique
- Groupe 1 :
loviride : 50 mg 3 fois/j
- Groupe 2 :
loviride : 100 mg 3 fois/j
- Groupe 3 : placebo
- Groupes 1, 2 et 3 :
ZVD : 250 mg 2 fois/j
A triple combination study with zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC) and loviride
in p24 positive HIV-1 infected patients. An interim analysis.1994 (16)
Protocole
Étude en ouvert
2 bras, 10 patients
Inclusion
VIH+
Ag p24 +
Résultats à S24 : (intermédiaires)
- Lymphocytes CD4 :
. augmentation soutenue (42 %) chez les patients
du bras 1
. augmentation transitoire chez les patients
du bras 2
Schéma posologique
- Bras 1:
loviride + 3TC + ZDV
- Bras 2 : loviride + ZDV
loviride : 100 mg 3 fois/j
3TC : 300 mg 2 fois/j
3TC : ZVD : 200 mg 3 fois/j
- Ag p24 :
. diminution soutenue chez 6 patients sur 10
chez les patients du bras 1
. négativation chez 2 patients du bras 1
Durée = 24 semaines
Randomized double-blind trial of loviride, zidovudine (ZDV) and the combination in HIV-1 infected patients- 1995 (21)
Protocole
Étude contrôlée, randomisée,
double aveugle, double
placebo, 56 patients
Schéma posologique
- Bras 1 : loviride (n = 17)
- Bras 2 : ZDV (n = 17)
- Bras 3 : lov. + ZDV (n = 17)
- Bras 4 : placebo (n = 5)
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
Résultats
- Lymphocytes CD4 : augmentation plus importante
dans le bras 3 par rapport au bras 1 (p < 0,05)
- Charge virale : diminution beaucoup plus importante
dans le bras 3 par rapport au bras 1 à la 8ème semaine
200 < CD4<500/mm3
Traitement antérieur à
la ZDV
Tolérance
Incidence non différente dans les 4 bras
Durée = 24 semaines
Dossier 1996, XVII, 2-3
171
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Névirapine
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Nevirapine , zidovudine and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infections.
A randomized, double blind, placebo-controlled trial (ACTG 241)- 1994 (2)
Protocole
Étude randomisée,
multicentrique,
double aveugle
398 patients
Schéma posologique
- Trithérapie (n = 199)
. ZDV
. ddI
. Névirapine
- Bithérapie (n = 199)
. ZDV
. ddI
Inclusion
VIH+
Perdus de vue : 47
- trithérapie : 26
- bithérapie : 21
CD4 ≤ 350/mm3
Traitement antirétroviral
(1 ou 2) antérieur > 6 mois
Bithérapie antérieure :
60 % des patients
(durée moyenne = 2 ans)
Résultats préliminaires
- ZDV : 600 mg/j
- ddI : 400 mg/j
- Néviparine : 200 mg/j ≈
puis 400 mg/j
pdt 15 jours
Critères
trithérapie
bithérapie
- Progression
ou décès
- CD4 < 50/mm3
50<CD4/mm3<350
- Augmentation
du taux de CD4
34
27 (NS)
21
13
17
10
+ 40%
+ 25 %
(p = 0,002)
- Diminution du taux
d’Ag p24 (n = 89
inclusion)
- Charge virale
cellulaire (log)
- Charge virale
plasmatique
(copies /ml) (log)
Durée
48 semaines
++
+ (p = 0,020.)
-1
- 0,5 (p = 0,023)
- 0,10
+ 0,16 (p = 0,028)
Tolérance
Comparable, mais rashes cutanés plus fréquents sous
névirapine (9 % vs 2 % : p = 0,002)
Conclusion
Les résultats préliminaires de cette étude confortent l’hypothèse selon laquelle la combinaison de 3 antirétroviraux augmente l’efficacité antirétrovirale, plus marquée toutefois sur les données immunologiques et virologiques que sur le plan
clinique.
Dossier 1996, XVII, 2-3
172
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Ritonavir (ABT-538)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Tolérance et impact sur la charge virale de l’association ABT-538 + AZT + ddC- en cours (1, 2)
Protocole
Étude multicentrique,
en ouvert, Phase I/II
30 patients
Schéma posologique
- ABT-538 seul : 14 j
- ABT-538 + ddC :
J15 à J158
Durée
6 mois
Inclusion
VIH+
- asymptomatiques
50 < CD4 < 250/mm3
- symptomatiques
CD4 < 350/mm3
ou chute importante
du nombre de CD4
Objectifs
Tolérance et activité anti-virale
évaluée par l’évolution de la charge virale
Naïfs de traitement antirétroviral
Etude de l’efficacité virologique d’une association de 3 antirétroviraux dans le syndrome de primo-infection
à VIH - (ANRS 053) - en cours (1, 2)
Protocole
Étude multicentrique,
en ouvert
- période A n =10
faisabilité
durée du suivi : 1 an
- période B n > 10
étude de durée de
traitement
durée du suivi : 2 ans
Inclusion
Primo-infection
VIH+ symptomatique
Objectifs
Traitement précoce au cours ou décours immédiat
d’un syndrome de primo-infection :
- période A : négativation ou réduction importante de
la charge virale
- période B :
. maintien de l’efficacité du traitement au cours du temps
. évaluation de la durée optimale du traitement
Schéma posologique
- ZDV : 200 mg 3 fois/j
- 3TC : 150 mg 2 fois/j
- ABT-538 : 600 mg 2 fois/j
Dossier 1996, XVII, 2-3
173
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Ritonavir (ABT-538)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Ritonavir, AZT, DDC as a triple combination in AIDS-patients (M94-208 « Stalingrad ») (11)
Protocole
Étude multicentrique
en ouvert
Phase I/II
29 patients
Inclusion
VIH+
Patients évalués
n = 21 à 6 mois (8 sorties d’étude)
- Asymptomatiques
50 < CD4 < 250/mm3
Schéma posologique
- Ritonavir : 1 200 mg/j
- ZDV : 600 mg/j
- ddC : 2,25 mg/j
- Symptomatiques
CD4 < 350/mm3
ou chute importante
Résultats
- Charge virale plasmatique :
. 69 000 copies/ml à inclusion
. diminution de 2,5 log en moyenne à 6 mois
. indétectable chez 25 % patients à 6 mois
et chez 30 % patients à 9 mois
- CD4 :
. 156 cellules/mm3 à inclusion
. augmentation à 303 cell/mm3 à 6 mois
et 313 cellules/mm3 à 9 mois
Durée :
6 mois
Dossier 1996, XVII, 2-3
Naïfs de traitement
antirétroviral
174
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Saquinavir
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Étude de l’efficacité clinique de l’association ddC + saquinavir par rapport
à une monothérapie par ddC ou saquinavir (étude NV 14256) (20)
Protocole
Etats-Unis
essai randomisé
en double aveugle
phase III
Inclusion
VIH+
Patients évalués
- 978 patients
- Suivi médian : 73 semaines
CD4 : 50 - 300 / mm3
Schéma posologique
- Groupe 1 :
saquinavir + ddC
- Groupe 2 : ddC
- Groupe 3 : saquinavir
Traitement antérieur
par la ZVD ≥ 16 semaines
(durée médiane : 68 sem.)
Résulta ts
- Mortalité : réduction de plus des 2/3 en faveur du
groupe 1 par rapport aux groupe 2 et 3 (p significatif)
- Évolution de la pathologie (apparition de manifestations
cliniques du SIDA) : réductionde plus de 50 % en
en faveur du groupe 1 par rapport aux groupes 2 et 3
(p significatif)
ddC : 0,75 mg x 3/j
saquinavir : 600 mg x 3/j
Étude de dose de l’association saquinavir + ritonavir : tolérance - efficacité (20)
Protocole
Étude multicentrique,
de recherche de dose
en ouvert, aux USA
Inclusion
VIH+
CD4 : 100-500/mm3
Patients naifs ou non
de traitement antirétroviral
Objectifs
Efficacité et tolérance de l’association
saquinavir + ritonavir
Schéma posologique
- Bras 1
. Ritonavir : 400 mg x 2/j
. Saquinavir : 400 mg x 2/j
- Bras 2
. Ritonavir : 600 mg x 2/j
. Saquinavir : 400 mg x 2/j
.
- Bras 3
. Ritonavir : 400 mg x 2/j
. Saquinavir : 600 mg x 2/j
- Bras 4
. Ritonavir : 600 mg x 2/j
. Saquinavir : 600 mg x 2/j
L’inclusion des patients dans les bras 3 et 4 sera ultérieure à celle dans les bras 1 et 2 avec des données préalables de tolérance.
Possibilité d’ajouter un traitement par un analogue nucléosidique.
Dossier 1996, XVII, 2-3
175
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Saquinavir
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Safety, tolerance and efficacy of therapy with HIV proteinase inhibitor, saquinavir,
in combination with AZT or/and ddC (ACTG 229) - 1995 (14)
Protocole
Étude double aveugle,
randomisée, phase III
342 patients
(91 % hommes,
9 % femmes)
Schéma posologique
- Bras 1 (en 3 prises)
. saquinavir : 1 800 mg/j
. ZDV : 600 mg /j
. ddC : 2,25 mg /j
- Bras 2 (en 3 prises)
. saquinavir : 1 800 mg/j
. ZDV : 600 mg /j
- Bras 3 (en 3 prises)
. saquinavir : 1 800 mg/j
. ddC : 2,25 mg /j
1) Étude sur 24 semaines
Inclusion
VIH+
tous stades infection
Caractéristiques des patients évalués
ACTG 229
Bras 1
Bras 2
- Nombre
98
99
de patients
- Taux initial
145
156
de CD4
- Ag p24+
32 %
23 %
CD4 : 50 - 300/mm3
Traitement antérieur
par la ZDV : ≥ 4 mois
moyenne 26 mois
Résultats
à S8
Augmentation
des CD4
à S24
- CD4
. retour à la
valeur de base
. gain 50 cellules
ou 50 % réponse
. gain 25 cellules
ou 25 % réponse
- Ag p24
. diminution de 1 log
culture PBMC
. diminution du
taux de 50 %
. négativation
Durée : 24 semaines
étendue à 36-48
semaines
Bras 3
100
171
26 %
Bras 1
130 %
Bras 2
120 %
Bras 3
105 %
Bras 1
Bras 2
Bras 3
31 %
37 %
(p = 0,001)
39 %
28 %
(p = 0,026)
53%
63 %
(p = 0,001)
44 %
(p = 0,001)
61 %
(p = 0,11)
55 %
(p = 0,04)
58 %
- négativation de la
virémie plasmatique (p = 0,21)
- nombre d’événements 1
(sida, décès)
55 %
21 %
33 %
9%
22 %
43 %
28 %
30 %
23 %
40 %
45 %
6
4
2) Extension de l’étude : n = 302 (83 %, + 24 semaines)
à S48
Bras 1
Bras 2
Bras 3
- CD4S48 > CD4J0
51 %
33 %
34 %
(p = 0,013)
- Titre PMBC
- 0,5log
< - 0,25 log
- nombre d’événements 3
8
7
(sida, décès)
Conclusion : le saquinavir est actif en association avec la ZDV ou la ddC ; la trithérapie est supérieure à la bithérapie, en
particulier sur le taux de CD4 et ceci sans effet indésirable majeur.
Dossier 1996, XVII, 2-3
176
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Saquinavir
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Treatment of human immunodeficiency virus infection with saquinavir, zidovudine and zalcitabine - NV14255
Cette étude reprend l’étude ACTG 229 (cf page 168). Elle porte sur 302 patients.
Les auteurs concluent à :
- une augmentation du taux de CD4 dans les 3 bras (plus importante avec la trithérapie) suivie d’une diminution progressive,
- une réduction de la charge virale dans les 3 bras, plus importante avec la trithérapie,
- une absence de différence notable de la tolérance entre les 3 bras.
Efficacité et tolérance de saquinavir en association
avec un ou plusieurs inhibiteurs de la transcriptase inverse (ANRS 041) en cours (1, 2)
Protocole
Étude multicentrique,
internationale, double
aveugle, double placebo
stratifié sur prise antérieure)
de zidovudine (ZDV)
inférieure à 15 j ou à
16 semaines, phase II - III
3 300 patients
dont 450 en France
Schéma posologique
- Groupe 1 :
. ZDV : 600 mg/j 3 prises
. placebo zalcitabine (ddC)
. placebo saquinavir
. en octobre 1995* :
arrêt des inclusions
les patients déjà inclus
reçoivent :
ZDV + ddC + saquinavir
- Groupe 2 :
. ZVD : 600 mg/j 3 prises
. ddC : 2,25 mg/j
. placebo saquinavir
- Groupe 3 :
. ZDV : 600 mg/j 3 prises
. placebo ddC)
. saquinavir : 1 800 mg/j
3 prises
- Groupe 4 :
. ZVD : 600 mg/j 3 prises
. ddC : 2,25 mg/j 3 prises
. saquinavir : 1 800 mg/j
3 prises
Durée
> 80 semaines
Dossier 1996, XVII, 2-3
Inclusion
VIH+ asymptomatiques
Inclusion :
- CD4 : 50 - 350/mm3
- Âge > 18 ans
- Seul traitement antiviral antérieur : ZVD
Durée de suivi : 13 mois
Suivi intensif de 800 patients (notamment virologique)
Critères d’évaluation
Critères principaux :
- événement clinique définissant le SIDA ou décès
- tolérance biologique et effets indésirables cliniques
(moins de 16 semaines)
Exclusion
- Autre traitement
expérimental
- Chimiothérapie
- Traitement immunomodulateur
- Traitement par le foscarnet
- Intolérance à la ZVD
- Malabsorption, diarrhée
chronique
- Infection opportuniste
en phase aiguë
- Antécédents de lymphomes
non Hodgkiniens et de
neuropathies périphériques
> grade 2
- Femmes enceintes, allaitantes
- Patients ayant des anomalies
biologiques ≥ gr. III ACTG
Autres critères :
- évolution marqueurs biologiques de infection (CD4,
Ag p24, PCR-RNA)
- sensibilité aux 3 molécules
- poids et indice de Karnovsky
- qualité de vie
* après delta et ACTG 175
177
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Zalcitabine
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Combination and monotherapy with zidovudine and zalcitabine in patients with advanced HIV disease - ACTG 155 1995 (9)
Protocole
Étude multicentrique,
contrôlée, en double
aveugle, randomisée
1001 patients
90 % d’hommes
Âge moyen 37 ans
Schéma posologique
- Groupe 1 : n = 283
ZDV seule 200 mg
3 fois/j
- Groupe 2 : n = 285
ddC seule 0,75 mg
3 fois/j
- Groupe 3 : n = 423
ZDV 200 mg 3 fois/j
+ ddC 0,5 mg 3 fois/j
Inclusion
ARC et SIDA (83 %)
Asymptomatiques
- ARC et SIDA :
CD4 ≤ 300/mm3
- Asymptomatiques :
CD4 ≤ 200/mm3
Caractéristiques des patients évalués
- Médiane de durée de suivi : 17,7 mois :
groupe 1 = 17,9 mois ; groupe 2 = 17,8 mois
groupe 3 = 17,7 mois
- 10 patients exclus
- 372 patients (38 %) ont quitté l’étude à 7,7 mois dont :
. 34 % ayant souhaité changer de traitement
. 28 % à la demande des patients
3
Médiane des CD4 : 119/mm
. 23 % pour toxicité
- CD4 ≥ 150/mm3 :
. 6,4 % de perdus de vue
n = 386
- n = 95 ont atteint un point terminal et sont passés en
3
3
étude ouverte
- 50/mm < CD4 < 150/mm :
n = 336
Critères d’évaluation : progression vers la maladie,
- CD4 ≤ 50/mm3
n = 269
décès, CD4, Ag p24, toxicité
Résultats
- Progression de la maladie ou décès : n = 405 (41%)
groupe 1 : n = 118 (42 %) ; groupe 2 : n = 123 (43 %)
groupe 3 : n = 164 (39 %) p = NS
si CD4 ≥ médiane : p= 0.013 pour le groupe 3
et p= 0.009 pour le groupe 2 (par rapport au groupe 1)
si les patients sont répartis selon les 3 groupes de taux
de CD4 : p = NS
Tolérance
- Survie : 172 décès (17 %)
- Effets indésirables les plus fréquents :
groupe 1 : n = 43 (15 %) ; groupe 2 : n = 51 (18 %)
. Neutropénie : ZDV
groupe 3 : n = 78 (18 %) p = NS
. Neuropathie périphérique (NP) : ddC
- Progression de la maladie et décès en fonction du taux
NP sévères : ZDV = 4 % ddC= 6 %,
CD4 : ≥ 150/mm3 groupe 3 > groupe 1: p = 0,029
groupe 1/groupe 2 et groupe 3/groupe 2 : p = NS
ZDV + ddC = 6 % p = 0,51
NP modérées : ZVD = 13% ddC= 23 %,
- Valeur des CD4 : groupe 3 / groupe 1 : p= 0,0004
ZDV + ddC = 22 % p = 0,005
mais p = 0,06 /groupe 2
p = 0,64 entre ddC et ZVD + ddC
. si ≥150/mm3 : augmentation CD4 plus longue et
plus forte pour groupe 3/groupe 1 : p = 0,0007
. Pancréatite : 1% , 3% et 2 % dans les 3 groupes (NS)
- Toxicité en fonction des CD4 :
et pour groupe 3/groupe 2 : p= 0,07
3
. ≥ 150/mm : peu fréquente : NP : ZVD = 9 %
. si CD4 entre 50 et 150/mm3 : augmentation pdt 4
ddC = 16 % ; ZDV + ddC = 9 % p = NS
semaines seulement pour le groupe 3
. 50 < CD4 < 150/mm3 : surtout des stomatites :
mais p = 0,02 pour la baisse des CD4
ZDV = 1% ; ddC = 8 % ; ZDV + ddC = 2 % p = 0,03
- Ag p24 : connue au départ pour 925 patients
. CD4 ≤ 50/mm3 : plus sévère et plus fréquente :
. ≥ 25 pg/ml : ZVD = 26 % ddC = 27 %
ZDV + ddC = 29 %
neutropénie : ZDV = 41 % ; ddC = 18 %
. diminution au bout de 2 semaines : ZVD = 11 %
ZDV + ddC = 35 % p = 0,003
toxicité hépatique : ZDV = 14 %
ddC = 5 %
ddC = 13 % ZDV + ddC = 37 %
ZDV + ddC = 4 % p = 0,02
. avec diminution des CD4 : ZDV + ddC/ZVD (p = 0,0001)
NP : pas de différence significative
ZDV + ddC/ddC (p = 0,0009)
Conclusion : dans les stades avancés de la maladie, il n’y a pas de différence entre ZDV et ZDV + ddC en termes
d’évènements définissant le SIDA et de mortalité. L’analyse complémentaire montre l’intérêt des associations pour des
valeurs de CD4 plus élevées (≥150/ mm3).
Dossier 1996, XVII, 2-3
Traitement antérieur
par la ZVD :
au moins 6 mois.
Médiane de la urée
de traitement par la
ZDV : 18 mois
178
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - ARCAT-SIDA (Association de Recherche, de
Communication et d’Action pour le traitement du Sida).
Répertoire des essais thérapeutiques en France. 1995 (3ème
Edition) Paris.
11 - Katlama C, Tubiana R, Berlvrean ER et al.
Combination 3TC/ZDV vs ZDV monotherapy in ZDV
naive HIV-1 positive patients with a CD4 of 100-400
cells/mm3. 2nd Nat Conf Human Retroviruses and related
Infections. Washington DC, jan-fev 1995 : LB31.
2 - ARCAT-SIDA (Association de Recherche, de
Communication et d’Action pour le traitement du Sida).
Répertoire des essais thérapeutiques en France. 1996 (4ème
Edition) Paris.
12 - Mathez D et al. Ritonavir, AZT, DDC as a triple combination in AIDS-patients (« Stalingrad »). 3rd Conf. on
retroviruses and opportunistic infections - Abt 285
Washington - janv. 1996.
3 - D’Aquila RT, Hugues MD, Johnson VA, Fischl MA et
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zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infections. A randomized, double blind, placebo-controlled trial
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13 - Ragni M, Amato DA, Lofaro ML et al. Randomized
study of didanosine monotherapy and combination therapy
with zidovudine in hemophilic and nonhemophilic subjects
with asymptomatic human immunodeficiency virus-I infection. Blood 1995 ; 85 (9) : 2337-46.
4 - Bartlett J, Johnson VA, Quinn JB et al ‘and the NUCA
3002 group). Long-term safety and efficacy of lamivudine
plus zidovudine compared with zalcitabine plus zidovudine
in zidovudine-experienced patients with absolute CD4+
cells : 180-300 mm3. 3nd Conference on retroviruses and
opportunistic infections. Washington DC, 28 janvier-1er
février 1996. Abst 199.
14 - Saag MS. Safety, tolerance and antiviral efficacy of the
HIV proteinase inhibitor, saquinavir, in combination with 1
or 2 nucleosides, AZT and ddC. IInd Cong Int. sur traitements dans Infection à VIH. Glasgow novembre 1994. Lett
Infectiologue 1994.
5 - Colebunders R, Vandenbruaene M, Delescluse J et al.
The interim safety results and pharmacokinetics of a combination of R 89439 and zidovudine therapy in HIV. Xth
International Conference on AIDS Yokohama août 1994,
PB0252.
6 - Collier AC, Coombs RW, Fischl MA et al. Combination therapy with zidovudine and didanosine compared with zidovudine
alone in VIH-1 infection. Ann Intern Med 1993 ; 119 : 786-93.
7 - Collier AC, Coombs RW, Schoenfeld DA et al. Extended
treatment with saquinavir (SAQ), Zidovudine (ZDV) and
Zalcitabine (ddC) vs SAQ and ZDV vs ddC and ZDV. 35 th
ICAAC Septembre 1995 - P I173.
8 - Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J et al. Treatment with lamivudine, zidovudine or both in HIV-positive patients with
200 to 500 CD4 + cells per cubic millimeter. N Engl J Med
1995 ; 333 : 1662-9.
9 - Fischl MA, Stanley K, Collier AC et al. Combination
and monotherapy with zidovudine and zalcitabine in
patients with advanced HIV disease. Ann Intern Med 1995 ;
122 : 24-32.
10 - Hammer S, Katzenstein D, Hughes M et al. Nucleoside
monotherapy versus combination therapy in VIH-infected
adults: a randomized, double blind, placebo-contolled trial
in persons with CD4 cells count 200-500/mm3. ICAAC
San Fransisco, Sept-1995. Session 33; Abstract LB-1.
Dossier 1996, XVII, 2-3
15 - Staszewski S, The European Lamivudine HIV Working
Group. Combination 3TC/ZDV vz ZDV monotherapy in
ZDV experienced HIV-1 positive patients with a CD4 of
100-400 cells/mm3. 2nd Nat Conf Human Retroviruses and
related Infections. Washington DC, jan-fev 1995 : LB32.
16 - Staszewski S, Miller V, Rehmet S et al. A triple combination study with zidovudine, lamivudine (3TC) and loviride (R 89439) in p24 positive HIV-1 infected patients. An
interim analysis. 34th ICAAC, Orlando, octobre 1994 P I158.
17 - Yarchoan R, Lietzau JA, Nguyen BY et al. A randomized pilot study of alternating or simultaneous zidovudine and
didanosine therapy in patients with symptomatic human immunodeficiency virus infection. J infect Dis 1994 ; 169 : 9-17.
18 - Yeni P. On behalf of the international coordinating
committee. Preliminary results of the European/Australian
Delta trial: based on data up to 31st May 1995. EACS. Fifth
Eur Conf on Clinical Aspects and Treatement of VIH
Infection. Copenhague, Sept-1995.
19 - Youle M, Davies S, Andries K et al. Randomized
double-blind trial of loviride (R 89439), zidovudine and the
combination in HIV-1 infected patients. IInd National
Conference on Human Retroviruses and related infections
Washington DC, janv-fev 1995 - LB 6A.
20 - Document Roche
179
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
III ème Partie
Données concernant l’enfant
CLASSIFICATION DE L’INFECTION VIH
Résumé
CHEZ L’ENFANT DE MOINS DE 13 ANS (1, 3)
La classification de 1994 remplace celle publiée en 1987 et
tient compte des nouvelles connaissances sur la progression
de l’infection VIH chez l’enfant.
Les enfants infectés sont classés dans des catégories
mutuellement exclusives selon trois critères : sérologique,
clinique, immunologique.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - Source C.D.C.1994 ; Revised classification system for
human immunodeficiency virus (H.I.V.) infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994 ; 43 : N°RR12.
2 - C.D.C. Classification system for human immunodeficiency virus (H.I.V.) infection in children under 13 years of
age. MMWR 1987 ; 36 : 325-330, 235.
3 - B.E.H. N° 11; 14 Mars 1995.
Catégories
immunologiques
Catégories cliniques
N
asymptomatiques
A
symptômes
mineurs
B
symptômes
modérés
C
symptômes
sévères
Sans preuve
d’immunodépression
N1
A1
B1
C1
Immunodépression modérée
N2
A2
B2
C2
Immunodépression sévère
N3
A3
B3
C3
Correspondance entre la classification pédiatrique de 1987 et celle de 1994
Classification 1987 (2)
Classification 1994 (1)
Classification 1987 (2)
Classification 1994 (1)
P-0
Préfixe «E»
P-2D1
C
P-1
N
P-2D2
C
P-2A
A,B et C
P-2D3
B
P-2B
C
P-2E1
C
P-2C
B
P-2E2
B
P-2F
B
Dossier 1996, XVII, 2-3
180
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
MÉDICAMENTS ANTIRÉTROVIRAUX
Le comportement pharmacocinétique du médicament après
les deux premières semaines de la vie est quasiment identique à ce qui est observé chez l'enfant âgé de plus d'un an
et chez l'adulte.
Introduction
L'utilisation des médicaments antirétroviraux en pédiatrie a
fortement bénéficié des essais thérapeutiques menés chez
les patients adultes. La maladie VIH de l'enfant n'est cependant pas identique à la maladie de l'adulte. La différence la
plus marquante est sans doute l'existence chez l'enfant,
d'une forme clinique dite "précocement sévère". Cette
forme évolutive touche environ 20% des enfants et conduit
à une encéphalopathie sévère avec déficit immunitaire profond au cours des 2 premières années de la vie. D'autre part,
certains critères d'évaluation thérapeutique sont particuliers
à l'enfant.
Ainsi en pédiatrie, les effets des médicaments sur le développement psychomoteur et sur la courbe pondérale doivent
impérativement être évalués. On sait également que le
nombre absolu des lymphocytes CD4+, principal marqueur
actuel du déficit immunitaire lié au VIH, doit être interprété en fonction de l'âge. Les particularités pédiatriques de
l'infection VIH justifient pleinement la réalisation d'essais
thérapeutiques spécifiques à l'enfant. L'utilisation des médicaments antirétroviraux chez l'enfant est un sujet en
constante évolution. Le développement de nouvelles molécules et de stratégies thérapeutiques plus efficaces est rapide.
Ainsi, les attitudes thérapeutiques recommandées au
moment de la rédaction de ce chapitre pourront être modifiées dans un avenir proche. C'est la raison pour laquelle
nous nous limiterons à la description des données publiées
dans la littérature et des principes généraux du traitement.
Compte tenu du profil pharmacocinétique particulier au
cours des 2 premières semaines de la vie, la posologie
recommandée pour cette tranche d'âge est de 2 mg/kg toutes
les 6 heures.
* Après la première année de la vie
Les paramètres pharmacocinétiques observés après la première année de la vie sont identiques à ceux observés à l'âge
adulte (2).
Après injection intraveineuse, la demi-vie plasmatique, la
clairance rapportée à la surface corporelle et le volume de
distribution sont en moyenne, respectivement de 1,5 heures,
650 ml/min/m2 et 45 l/m2.
La voie métabolique principale est une glucurono-conjugaison hépatique, le métabolite inactif glucurono-conjugué
étant éliminé dans les urines. Un quart de la dose de zidovudine est également éliminé dans les urines sans métabolisme hépatique.
Le rapport des concentrations LCR / plasma est à 24 % lorsqu'il est calculé au plateau de concentration plasmatique,
sous perfusion intraveineuse continue du médicament (3).
Après prise orale, la biodisponibilité est en moyenne égale
à 68 %. Il existe un fort effet de premier passage hépatique.
Du fait de son comportement pharmacocinétique, le médicament doit être prescrit en fonction de la surface corporelle plutôt qu'en fonction du poids, le calcul de posologie
selon le poids aboutissant à un sous-dosage des enfants les
plus jeunes
1. Zidovudine
1.1. Spécificités pédiatriques de la pharmacocinétique
* Au cours de la vie foetale
La zidovudine traverse le placenta par diffusion passive.
Les concentrations observées chez le fœtus sont identiques
aux concentrations maternelles (9).
* Au cours de la première année de la vie
Les nouveau-nés âgés de moins de 2 semaines éliminent
plus lentement le médicament que les enfants plus âgés (6).
La demi-vie observée est en moyenne à 3,12 heures du fait
d'une clairance relativement diminuée. Ceci est probablement le résultat d'une glucurono-conjugaison moins intense
chez les nouveau-nés de moins de 2 semaines.
La biodisponibilité après prise orale est élevée (72 %), du
fait d'une atténuation de l'effet de premier passage hépatique.
1.2. Utilisation thérapeutique chez l’enfant
En pédiatrie comme en médecine adulte, la zidovudine est
le médicament antirétroviral le plus étudié.
Les études cliniques pédiatriques publiées dans la littérature médicale sont résumées dans les tableau pages 184 et
185 . Ces études donnent des informations précises sur la
tolérance du médicament et sur ses effets biologiques et cliniques.
Plusieurs questions majeures restent cependant non résolues : quel est le meilleur moment pour initier le traitement
par la zidovudine, quelle est la posologie à adopter, notamment.
* Résultats
** Effets sur les signes cliniques de la maladie
Dossier 1996, XVII, 2-3
181
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Selon les études, il est observé :
- une amélioration de la courbe pondérale,
- une diminution de l'hépatosplénomégalie,
- une nette efficacité sur l'atteinte neurologique (7, 21),
- une amélioration des fonctions cognitives après traitement
à la posologie de 720 mg/m2/j en 4 prises orales (16),
- une absence d'efficacité sur les encéphalopathies sévères
après traitement par voie orale à la posologie de 400 mg/m2
par jour en 4 prises orales (5).
** Effets sur les signes biologiques de la maladie
Une diminution de l'hypergammaglobulinémie est observée
dans toutes les études.
Il est souvent noté une augmentation du taux des lymphocytes CD4+, témoin d'une amélioration de l'état immunitaire. Cette augmentation est en général modérée ; elle est toujours transitoire, le système immunitaire se dégradant malgré la poursuite d'un traitement prolongé. Ce phénomène
d'échappement thérapeutique est au moins en partie lié à
l'acquisition de résistances à la zidovudine par le virus (25).
Il pose le problème du relais par un autre médicament antirétroviral et souligne l'intérêt potentiel de l'utilisation précoce des associations thérapeutiques
Ainsi, la monothérapie par zidovudine ne peut plus actuellement être recommandée, puisque l'étude ACTG 152 a
montré que ce traitement était moins efficace et plus
toxique que la monothérapie par ddI et que la bithérapie par
zidovudine et ddI.
** Quelle dose et quelle voie d'administration faut-il adopter ?
Aux États-Unis, la posologie classique de la zidovudine par
voie orale pour les enfants âgés de plus de 3 mois est de 720
mg/m2/j en 4 prises.
En France, la posologie utilisée est souvent plus faible (400
mg/m2/j).
Les posologies élevées pourraient offrir un avantage,
notamment pour la prévention et le traitement des atteintes
neurologiques (22). Une étude pédiatrique est actuellement
en cours aux États-Unis (ACTG128), comparant les posologies 720 mg/m2/j et 360 mg/m2/j, afin de vérifier cette
hypothèse.
** Quelle est la voie d'administration optimale pour le traitement des encéphalopathies ?
Les meilleurs résultats publiés l’ont été avec une perfusion
intraveineuse continue de zidovudine sur plusieurs mois (7,
21). Une étude est en cours pour confirmer ce fait (22).
** Nécessité du passage de la voie orale à la voie intraveineuse
* Tolérance de la zidovudine chez l'enfant
- La principale toxicité est hématologique. Elle se manifeste par une anémie macrocytaire et/ou une neutropénie. Elle
conduit souvent à diminuer la posologie du médicament.
La lignée plaquettaire est habituellement épargnée, voire
même améliorée chez les patients dont l'infection VIH est
compliquée de thrombocytopénie.
Les enfants traités à dose conventionnelle de zidovudine
per os (720 mg/m2/j) et qui développent une encéphalopathie ou dont l'atteinte neurologique ne régresse pas après 6
mois de traitement, sont traités par une perfusion intraveineuse continue. Les résultats préliminaires sont intéressants :
38 patients ont été inclus dans cette étude et dans 22 cas,
une amélioration de la symptomatologie est rapportée..
- Les autres effets indésirables rapportés sont plus rares :
nausées, céphalées, augmentation des transaminases, myosite.
2. Didanosine
- La tolérance du médicament dépend du stade de la maladie VIH (5). Les patients peu symptomatiques (P2A) ont
moins d'effets indésirables que les patients traités à des
phases plus avancées de leur maladie (P2B-F).
Tableau page 186
2.1. Didanosine en monothérapie
* Les questions non résolues :
* Pharmacocinétique chez l'enfant
** Quand faut-il commencer le traitement ?
Le comportement pharmacocinétique du médicament a été
étudié chez des enfants âgés de 8 mois à 18 ans (1, 8).
Après perfusion intraveineuse, la demi-vie et la clairance
sont en moyenne de 0,8 heure et 490 ml/min/m2.
Après prise orale, la biodisponibilité est en moyenne de 21
% mais la variabilité interpatient est considérable (< 5 % à
89 %). Cette variabilité interpatient souligne l'intérêt potentiel d'une évaluation pharmacocinétique de chaque patient.
La diffusion du médicament dans le LCR est nulle ou faible.
Des études randomisées ont été conduites en Europe (Penta
1) et aux Etats-Unis (ACTG 182) pour évaluer l'intérêt
potentiel de l'utilisation très précoce de la zidovudine en
monothérapie.
Les résultats de ces études ne sont pas encore publiés.
Il est vrai que la question ainsi posée a moins d'intérêt
depuis l'avénement des associations thérapeutiques.
Dossier 1996, XVII, 2-3
182
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
* Résultats
* Pharmacocinétique
* Effets sur les signes cliniques de la maladie
Une amélioration de la courbe pondérale et une diminution
de l'hépatosplénomégalie sont habituelles sous traitement.
Une étude pharmacocinétique pédiatrique a montré que le
comportement pharmacocinétique des deux médicaments
n'était pas modifié lorsqu'ils étaient utilisés en association
(19).
Malgré sa faible pénétration cérébrale, la ddI est susceptible
d'améliorer l'atteinte neurologique de certains enfants (8).
* Études cliniques
** Effets sur les signes biologiques de la maladie
L'élément le plus marquant est une amélioration de l'état
immunitaire avec augmentation du taux des lymphocytes
CD4+. Cette augmentation est supérieure à 10 % du taux de
base (ou > 50 cellules/mm3) après 6 mois de traitement dans
30 % des cas (13).
Elle se maintient à 3 ans pour 41 % des patients répondeurs
à 6 mois (18). Cependant, il faut noter que l'amélioration de
l'état immunitaire n'est clairement observée que pour les
patients dont le taux de CD4 est supérieur à 100/mm3 en
début de traitement.
Un essai de phase I/II portant sur 68 patients traités par l'association AZT-ddI a été publié. Parmi les 68 patients, 54
n'avaient reçu aucun traitement antirétroviral préalable
(groupe A) tandis que 14 étaient intolérants à l'AZT (groupe B). L'effet sur le système immunitaire est clairement
démontré par l'analyse après 6 mois de traitement : 72% des
patients du groupe A et 30% des patients du groupe B ont
un taux de lymphocytes CD4+ augmenté par rapport à leur
taux de base. Pour les patients du groupe A, le taux médian
des lymphocytes CD4+ passe de 386/mm3 à 726/mm3
après 6 mois de traitement.
Une analyse des effets indésirables observés chez plus de
100 enfants traités au NCI (22) montre que la pancréatite est
l'effet indésirable le plus fréquent (7 % des cas).
L'essai thérapeutique ACTG 152 est une étude pédiatrique
de grande envergure qui comparait monothérapie par ddI ou
zidovudine à l'association de ces deux médicaments. Les
inclusions dans l'essai ont été arrétées en février 1995 parce
que le bras monothérapie par ziduvudine s'est révélé être
plus toxique et moins efficace que les deux autres bras.
Une hyperamylasémie sans symptomatologie clinique de
pancréatite peut également être observée mais n'est pas une
raison suffisante pour arrêter le traitement.
2.3. Conclusions sur l'utilisation de la didanosine chez
l'enfant
* Tolérance
D’autres effets, plus rares, ont été rapportés : neuropathie
périphérique (< 3 % des cas), rétinopathie (< 5 % des cas).
2.2. Didanosine en association avec la zidovudine
* Généralités
Même si leur mode d'action est identique, la zidovudine et
la didanosine ont un profil pharmacocinétique et des effets
clinico-biologiques différents.
Ainsi, du fait de sa meilleure pénétration dans le LCR, la
zidovudine semble être plus actif sur l'atteinte neurologique
de la maladie, tandis que la didanosine paraît avoir une
action plus marquée et plus prolongée sur le système immunitaire.
Des études in vitro ont montré une synergie d'activité antivirale des deux médicaments et l'absence de résistance croisée (10, 13, 23, 24). Ces considérations ont motivé le développement d'essais thérapeutiques de l'association zidovudine-didanosine, en pédiatrie comme en médecine adulte.
Dossier 1996, XVII, 2-3
L'AMM pédiatrique de la didanosine prévoit que le médicament est indiqué chez l'enfant de plus de 6 mois ayant une
infection VIH symptomatique et présentant une intolérance
à la zidovudine ou une détérioration clinique ou biologique
significative sous zidovudine.
Cette indication pourrait être modifiée dans l'avenir, lorsque
les résultats de l'étude ACTG152 seront publiés. Cette
étude pédiatrique compare 3 bras : zidovudine seule, didanosine seule et association des deux. Une analyse préliminaire a conduit à arrêter le bras zidovudine seule du fait
d'une efficacité supérieure des bras didanosine et association.
3. Autres antirétroviraux utilisés en pédiatrie
3.1. CD4 recombinantes
Les études pédiatriques comportant la perfusion de molécules CD4 recombinantes n'ont pas montré d'efficacité clinique ni biologique (11).
183
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : essais pédiatriques de la zidovudine
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Effect of continuous intravenous infusion of zidovudine in children with symptomatic HIV infection. 1988 (21)
Méthodologie
Étude monocentrique
phase I-II, 21 patients
21 patients
Âge médian: 4,8 ans
Schéma posologique
Zidovudine en perfusion
continue
4 paliers de dose :
0,5 ; 0,9 ; 1,4
et 1,8 mg/kg/h
Inclusion
VIH+
CDC P2
Résultats
- Amélioration de l'état neurologique des 13 patients
atteints d’encéphalopathie
- Amélioration de la courbe pondérale
- Diminution de l’hépatosplénomégalie
- Augmentation du taux de CD4 supérieur à 25 % du
taux de base pour 15/21 patients
- Baisse des IgG
Tolérance
- Les effets indésirables sont essentiellement
hématologiques : neutropénie, anémie
- La tolérance est meilleure pour les enfants traités aux
2 premiers paliers de dose
Durée de suivi
6 mois
Effect of continuous-infusion zidovudine therapy on neuropsychologic fonctioning in children
with symptomatic human immunodeficiency virus infection (7)
Méthodologie
Étude monocentrique,
phase I-II
Prolongement de l'étude
précédente
13 patients
Âge médian: 5 ans
Inclusion
VIH+
Encéphalopathie
Résultats
L'amélioration de l'état neurologique
constatée à 6 mois dans l’étude précédente,
se maintient à 12 mois
Schéma posologique
Cf étude précédente
Durée de suivi : 12 mois
Safety and tolerance of intermittent intravenous and oral zidovudine therapy in human immunodeficiency
virus-infected pediatric patients. 1990 (17)
Méthodologie
Étude multicentrique,
phase I-II
35 patients
Âge médian: 3,5 ans
Inclusion
VIH+2
CDC P2
Résultats
- Amélioration de la courbe pondérale
- Diminution de l’hépatosplénomégalie
- Augmentation du taux de CD4 : + 13/mm3 pour les
patients ayant un taux de CD4 inférieur 500/ mm3
avant traitement
- Baisse des IgG
Schéma posologique
3 paliers de dose
- IV : 320, 480, 640 mg/m2/j
en 4 perfusions
- per os : 480, 720,
960 mg/m2/j en 4 prises
Tolérance :
- Les effets indésirables sont essentiellement
hématologiques : neutropénie, anémie
- La tolérance est meilleure pour les enfants traités aux
2 premiers paliers de dose
Durée de suivi : 12 semaines
Dossier 1996, XVII, 2-3
184
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : essais pédiatriques de la zidovudine (suite)
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
A multicenter trial of oral zidovudine in children with advanced human immunodeficiency virus - 1991 (16)
Méthodologie
Étude multicentrique,
phase II
88 patients
Âge médian: 3,9 ans
Inclusion
VIH+
maladie «avancée»
Résultats
- Amélioration des fonctions cognitives : 23/55 patients
- Amélioration de la courbe pondérale
- Augmentation du taux de CD4 à 1 mois (+ 44/mm3)
mais diminution à 6 mois (- 22/mm3)
- Diminution du taux d’Agp24 dans le sérum et le LCR
- Diminution de la proportion de culture VIH positive
dans le LCR
Schéma posologique
Zidovudine per os
720 mg/m2/j
Tolérance
- Les effets indésirables sont essentiellement
hématologiques : neutropénie, anémie
Durée de suivi : 6 mois
Low-dose zidovudine in children with an human immunodeficiency virus type 1
infection acquired in the perinatal period - 1991 (4)
Méthodologie
Étude monocentrique,I
phase II
60 patients
Âge médian:1,9 ans
Résultats
- Pas d’effets sur les encéphalopathies sévères
- Amélioration de 2/10 enfants ayant une atteinte
neurologique modérée
- Amélioration de la courbe pondérale pour les patients
P2B-F
- Diminution du taux moyen de CD4 : 1730 mm3 avant
traitement versus 910/mm3 après 1 an (p < 0,001)
- Ag p24 inchangée
- Baisse des IgG
Inclusion
VIH+:
CDC
P2A : 26:
P2B-F : 34
Schéma posologique
Zidovudine per os
400 mg/m2/j
Durée de suivi : 12 mois
Tolérance
- Les effets indésirables sont essentiellement
hématologiques : neutropénie, anémie
- La tolérance est meilleure pour les enfants
symptomatiques (P2A versus P2B-F)
Dossier 1996, XVII, 2-3
185
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : essais pédiatriques de la didanosine
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Dideoxyinosine in children with symptomatic human immunodeficiency virus infection - 1991 (8)
Méthodologie
Étude monocentrique,
phase I-II
43 patients
Âge médian: 4,8 ans
Inclusion
VIH+
Résultats
- Amélioration de la courbe pondérale
- Diminution de l’hépatosplénomégalie
- Augmentation du taux de CD4 (> 10 % ou > 50/mm3)
dans 30 % des cas
- Diminution du taux d’Ag p24 dans 40 % des cas
Schéma posologique
Didanosine per os :
5 paliers de dose : 60, 120,
180, 360, 540 mg/m2/j
en 3 prises
Tolérance
Pancréatite : 2/43 patients
Durée de suivi : 6 mois
Clinical and pharmacokinetic evaluation of long-term therapy with didanosine in children
with human immunodeficiency virus infection - 1994 (18)
Méthodologie
Étude monocentrique,
phase I-II
Prolongement de l'étude
précédente
103 patients
Conclusion
L'augmentation du taux de CD4 constatée
à 6 mois dans l’étude précédente, se maintient à 12
mois
Inclusion
VIH+
CDC : P2
Schéma posologique
Cf étude précédente
Durée de suivi moyen :
22,6 mois
Zidovudine and didanosine combination therapy in children
with human immunodeficiency virus infection - 1994 (12)
Méthodologie
Étude monocentrique,
phase I-II
68 patients
Posologie
- Zidovudine per os :
360 à 720 mg/m2/j
en 4 prises
Inclusion
VIH+
CDC : PIB ou P2
Résultats
- Amélioration de la courbe pondérale
- Diminution de 1’hépatosplénomégalie
- Augmentation du taux de CD4 : 72 % des patients
non traités antérieurement par la zidovudine et 30 %
des patients préalablement traités par la zidovudine
- Diminution du taux d’Ag p24
- Diminution de la charge virale
54 patients non traités
préalablement par la
zidovudine
14 patients intolérants
à la zidovudine
Tolérance
Effets indésirables habituels de la zidovudine et de la
didanosine
Pas de toxicité nouvelle lors de l’association des deux.
Durée de suivi : 6 mois
Dossier 1996, XVII, 2-3
186
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : essais pédiatriques de la lamivudine et de la stavudine
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Tolérance et pharmacocinétique de l’association Lamivudine + Zidovudine chez les nouveau-nés
et les nourrissons infectés par voie fœto-maternelle. (NUCB 2006 / ANRS 036) - 1995 - en cours (26)
Méthodologie
Étude bicentrique,
en ouvert, phase I-II
15 patients prévus
Schéma posologique
- Lamivudine per os
(sirop)
8 mg/kg/j en 2 prises
- Zidovudine per os
. bébés < 3 mois :
3mg/kg/j en 4 prises
. nourrissons > 3 mois :
180 mg/m2 en 4 prises
Durée : 6 mois
Inclusion
Nouveau-nés et nourrissons
présentant :
- culture et/ou PCR positive
dès la naissance
- ou symptômes CDC 1987
avant l’âge de 6 mois
- ou sous-classe CDC 1987
p.2BF ou p.2A si
CD4 < 1 500/mm3
Objectifs
Traitement pendant 6 mois
Pharmacocinétique à J0 et J14
Tolérance clinique et biologique
Exclusion
- Troubles graves de fonction
rénale ou hépatique
- Infection opportuniste
évolutive
- Diarrhée persistante ou
malabsorption
A phase I / II evaluation of stavudine (d4T) in children with HIV virus infection - 1995 (15)
Méthodologie
Étude en ouvert
phase I / II
(recherche de dose)
37 patients
Inclusion
CD4 moyen : 242/mm3
(2-2 290/mm3)
Objectifs
- Propriétés pharmacocinétiques*
- Tolérance
- Efficacité
Traitement antérieur par la
zidovudine possible
Schéma posologique
Exclusion
Stavudine per os
- solution à reconstituer
- Épilepsie
0,2 ou 1 mg/ml
- Neuropathie périphérique
- capsules
1, 5, 20, 50 mg
ère
1 phase :
4 dosages randomisés :
0,125 ; 0,25 ; 0,5 ; 1 mg/kg/j
randomisation :< ou > 24 mois
d’âge)
durée : 12 semaines
2ème phase :
(uniquement si 1 mg/kg/j est
tolérée par 4 patients au moins
pendant 6 semaines au moins)
2 dosages séquentiels :
2 et 4 mg/kg/j
Caractéristiques des sujets évalués
- Âge moyen = 5,5 ans (7 mois - 15 ans)
- 30 enfants symptomatiques ; 7 asymptomatiques
- Traitement antérieur AZT : 29
- Durée moyenne traitement stavudine : 37 semaines
Résultats
- Effet positif sur la croissance à toutes les doses
- Augmentation de 10 % du taux de CD4
chez 6 enfants en phase I
Tolérance
- Possible neuropathie réversible chez 1 enfant
présentant un profil neurologique de base anormal
- Pas d’effet hématologique
- Aucun effet révélé par examens biologiques
* Étude pharmacocinétique menée avec les doses orales de 1, 2 ou4 mg/kg/j, avec sur 1 jour, un protocole IV des demidoses correspondantes
Dossier 1996, XVII, 2-3
187
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
3.2. Inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (saquinavir, ritonavir, indinavir)
Ces médicaments ont été très peu étudiés en pédiatrie. En
attendant des résultats spécifiquement pédiatriques. Il est
logique d'extrapoler à l'enfant les données d'efficacité
récemment décrites sur des populations de patients adultes.
Certaines antiprotéases peuvent désormais être prescrites à
l'enfant grâce à des programmes d'ATU de cohorte ou
d'ATU nominatives. La situation est susceptible d'évoluer
très rapidement dans un avenir très proche. Des études
phase I-II sont actuellement en cours.
3.3. Lamivudine (3TC)
Tableau page 187
La lamivudine est en expérimentation clinique chez l'enfant
depuis avril 1992. Une analyse préliminaire sur 70 enfants
(15) révèle que la biodisponibilité du médicament est en
moyenne de 62 % (extrêmes : 37 % - 92 %) et que le ratio
de concentration LCR / sérum est en moyenne à 0,20 (0,09
à 0,46).
Il est noté une amélioration de la courbe pondérale, de l'appétit et une sensation de mieux-être chez les patients traités.
L'activité antirétrovirale in vivo est suggérée par la diminution du taux d'Agp24 et de l'ARN viral.
Le médicament est très bien toléré chez l'enfant. Il peut être
prescrit à l'enfant en comprimé ou sous la forme sirop grâce
à un programme d'ATU. Une étude pilote de l'association
AZT-ddI-3TC est actuellement en cours (22). Une étude
européenne (Penta 4) vient de débuter dans le but d'évaluer
l'intérêt potentiel de l'adjonction de 3TC à un traitement
antirétroviral préalable par zidovudine, ddI ou zidovudine +
ddI.
3.4. Stavudine (d4T) (!9
Une étude pédiatrique phase I/II a montré une tolérance et
une efficacité intéressantes du médicament (15). Un essai
thérapeutique comparant zidovudine en monothérapie à
l'association zidovudine et d4T est actuellement en cours
aux Etats-Unis (ACTG 240).
Deux études pédiatriques sont actuellement en cours aux
Etats-Unis. L'essai ACTG190 comporte une randomisation
zidovudine-zalcitabine versus zidovudine seule ; l'essai
ACTG138 compare deux faibles doses de zalcitabine.
Comme chez les patients adultes, la zalcitabine peut être
responsable de mucites et d'éruptions cutanées.
4. Conclusion
Le fait que la zidovudine puisse prévenir même de manière
imparfaite la contamination maternofœtale par le VIH l
constitue sans doute une des avancées les plus importantes
de la recherche clinique sur le SIDA.
En pédiatrie comme en médecine adulte, l'avenir est à la
mise au point de nouveaux médicaments antiretroviraux
mais aussi au développement d'associations thérapeutiques
plus efficaces. Les difficultés à mener des essais thérapeutiques en pédiatrie sont réelles. La mise au point et la réalisation de ce type d'essaid doivent être favorisées. Il est également important de pouvoir extrapoler à l'enfant, au moins
sur des périodes transitoires, les données démontrées par
certains grands essais thérapeutiques menés sur des patients
adultes.
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La zalcitabine a été très peu étudiée en pédiatrie. Une étude
pédiatrique de phase I a été rapportée (20) mais la durée
d'utilisation du médicament était limitée à 8 semaines par
crainte des neuropathies périphériques décrites dans les
essais adultes.
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Dossier 1996, XVII, 2-3
188
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
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189
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Prophylaxie materno-fœtale
Résumé
Certains facteurs favorisent cette transmission comme le
statut biologique et clinique de la mère (taux de CD4 inférieur à 200/mm3, charge virale élevée, antigénémie p24), le
déroulement de la grossesse, la durée du travail.
L’allaitement est un facteur de transmission incontestable (4).
L’excrétion du VIH dans les sécrétions cervico-vaginales de
la femme enceinte est particulièrement élevée : 38 % contre
12 % (7).
DONNÉES CLINIQUES
Tableau page 191
Une étude a montré qu’il est possible de réduire la transmission de 50 % lorsque les naissances sont provoquées par
césarienne (10). Un essai vient d’être mis en place en 1995
: ANRS 050, international, multicentrique, randomisé,
phase III, avec pour objectif principal d’évaluer si la césarienne programmée réduit le taux de transmission mèreenfant du VIH-1 (1500 couples sont prévus dont 150 en
France) (2).
La transmission de la mère à l'enfant constitue le mode de
contamination le plus fréquent des jeunes enfants.
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
Le risque de contamination pendant la grossesse, l'accouchement ou l'allaitement est estimé à 15 - 40 % (6).
Ce taux est variable selon les études et selon les régions du
globe : la dernière enquête européenne donne une fréquence de 14,4 %, l’enquête française estime le taux de transmission à 18,3 % (4). Pour les pays en voie de développement, les taux varient entre 25 et 50 %.
TRANSMISSION
Les mécanismes de transmission ainsi que le moment de la
contamination ne sont pas intimement connus. Plusieurs
arguments plaident en faveur d’une contamination tardive
pour plus de 70 % des cas ; la possibilité d’une contamination au deuxième trimestre et plus rarement au premier trimestre ne représenterait que 20 à 30 % des cas (4).
Dossier 1996, XVII, 2-3
Il a été montré sur des modèles animaux que ce risque pouvait être réduit par l'administration de zidovudine (14, 16).
Par ailleurs, l'usage de cet anti-rétroviral pendant la grossesse semble dépourvu de risques majeurs (15, 11, 8). La
zidovudine traverse le placenta, atteignant rapidement dans
la circulation du fœtus des taux comparables aux taux sanguins maternels (17).
L'intérêt d'un traitement préventif de la transmission materno-fœtale a été confirmé par les résultats de l'essai ACTG
076 (aux USA) et ANRS 024 (en France), avec une réduction relative du risque de 67,5 % (intervalle de confiance à
95% : 40,7 à 82,1 %) chez les couples mères-enfants traités
par zidovudine par rapport à ceux recevant un placebo (6).
477 femmes enceintes VIH+, dont le taux de CD4+ était
supérieur à 200/mm3, qui n'avaient pas reçu de traitement
antirétroviral pendant leur grossesse et dont la durée de gestation variait entre 14 et 34 semaines ont été randomisées
pour recevoir ou non un traitement par zidovudine. Le traitement de la mère comportait la prise orale de zidovudine
(100 mg, 5 fois par jour) pendant la grossesse et une perfusion continue du médicament pendant le travail (2mg/kg en
perfusion intraveineuse sur une heure puis 1mg/kg/h jusqu'à
l'accouchement).
190
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Études cliniques : Prévention de la transmission materno-foetale
Méthodologie
Inclusion/Exclusion
Évaluation - Résultats
Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1
with zidovudine (ZDV) treatment. ACTG 076 / ANRS 024 - 1994 (6)
Méthodologie
Étude multicentrique
internationale,
double aveugle
contre placebo,
randomisée
phase III
409 patients
Schéma posologique
- ZDV 100 mg x 5/j
ou placebo pour
la mère
- ZDV 2 mg/kg IV en 1 h
puis 1 mg/kg IV pdt
la durée de l'accouchement
ou placebo
- ZDV 2 mg/kg toutes les 6 h
pendant 6 semaines à partir
de la 8e-12e h de vie,
chez le nouveau né,
ou placebo
Inclusion
VIH+
Suivi
Suivi d'Avril 1991 à Décembre 1993, date de la
première analyse intermédiaire
Patientes éligibles ayant
donné naissance à 415
enfants vivants
363 enfants analysés (analyse intermédiaire) :
- 180 dans le groupe ZDV,
- 183 dans le groupe placebo
CD4 > 200/mm3
Résultats
- 13 (8,3 %) enfants infectés dans le groupe ZDV
(IC 95 % : 3,9 - 12,8)
- 40 (25,5 % ) enfants infectés dans le groupe placebo
(IC 95 % : 18,4 - 32,5)
Traitement antérieur par
la zidovudine chez 19
patientes
Âge gestationnel compris
entre 14 et 34 semaines
(moyenne : 26)
Tolérance
Effets indésirables (chez les nouveaux nés) :
taux d'hémoglobine significativement plus bas dans le
groupe ZDV, mais identique dans les deux groupes à
12 semaines
Conclusion
Intérêt de la zidovudine dans la réduction du risque de la transmission materno-foetale :
diminution des deux tiers (67,5 %)
Dossier 1996, XVII, 2-3
191
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Les nouveau-nés étaient par ailleurs traités par 2 mg/kg de
zidovudine per os toutes les 6 heures pendant 6 semaines.
La proportion d'enfants infectés à 18 mois était 8,3 % dans
le groupe traité et 25,5 % dans le groupe placebo (p =
0,00006). En conséquence, les femmes enceintes VIH+ qui
souhaitent poursuivre leur grossesse doivent impérativement être traitées selon le schéma décrit dans l'étude.
De plus il n'a pas été observé d'effets indésirables majeurs
chez les nouveaux nés, mais simplement une baisse modérée du taux d'hémoglobine à la naissance chez les enfants
traités, avec retour à la normale à la 12ème semaine de vie.
A la suite de l’essai ACTG 076, 274 enfants de l’étude ont
été suivis pendant plus de 60 semaines ; 179 ont été inclus
dans un nouvel essa i: ACTG 219, de surveillance prolongée. Aucune différence significative n’a été mise en évidence sur le plan clinique ou immunologique. De même, le
développement psychomoteur est semblable entre les
enfants du groupe zidovudine et ceux du groupe placebo
(données des enfants non infectés).
Sur la base des résultats de l’ essai ACTG 076, des recommandations ont été formulées par le service de santé
publique des USA (1).
En France, à la suite de ces résultats, un groupe d’experts
réunis à la demande de l’Agence du Médicament a émis des
recommandations écrites sur l’utilisation de la zidovudine
chez la femme enceinte séropositive.
Ces recommandations ont été diffusées dans la note d’information DGS-DH / 94 n°34 du 27 Mai 1994.
Actuellement, 90 % des femmes séropositives qui désirent
mener à terme leur grossesse seraient traitées ; leur nombre
est estimé à 500 (19).
Un traitement par Zidovudine suivant le schéma thérapeutique de l'essai ACTG 076 doit être proposé à toutes les
femmes présentant les critères d'entrée dans cette étude. Il
doit néanmoins être envisagé chez les femmes ne remplissant pas ces conditions, par exemple présentant une immuno-dépression plus sévère (3, 5, 9, 12).
- quel est le mécanisme d’action ? pourquoi des échecs ?
- quelle est l’efficacité lorsque le traitement est débuté à un
âge gestationnel supérieur à 34 semaines ?
- les femmes recevant de la zidovudine et débutant une
grossesse doivent-elles interrompre le traitement pendant le
premier trimestre du fait du risque tératogène potentiel ?
- faut-il interrompre le traitement après l'accouchement,
chez une femme dont l'état ne nécessite pas une thérapeutique anti-rétrovirale ?
- quelle attitude adopter dans les pays en voie de développement où les taux de transmission sont élevés ?
- comment résoudre les problèmes éthiques, sociaux et économiques posés par le dépistage et le traitement ?
Des études supplémentaires sont nécessaires pour éclaircir
ces différents points ainsi que pour évaluer l'efficacité et
l'innocuité dans cette indication, d'autres médicaments qui
pourraient être administrés aux patientes ayant développé
une intolérance et/ou une résistance à la zidovudine.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - Anonyme. Recommendations of the US Public Health
Service Task Force of the use of zidovudine to reduce perinatal transmission of human immunodeficiency virus.
MMWR Morb Mort Wkly Rep. 1994 ; 43 : 1-20.
2 - ARCAT-SIDA. Index des essais thérapeutiques en cours.
3ème édition + Mise à jour, Paris 1995.
3 - Bayer R. Ethical challenges posed by zidovudine treatment to reduce vertical transmission of HIV. N Engl J Med
1994 ; 331 : 1223-5.
4 - Bongain A, Castillon JM, Gillet JY. Le traitement par
l’AZT chez la femme enceinte séropositive. Entretiens de
Bichat 1995 ; infectiologie : 111-114.
Un certain nombre de questions reste cependant sans réponse quant à l’utilisation de zidovudine chez la femme enceinte (3, 4, 12,13) :
5 - Boyer PJ, Dillon M, Navaie M et al. Factors Analysis of
zidovudine given during pregnancy and/or delivery. JAMA
1994 ; 271 : 1925-30.
- quel est l'effet à long terme de la zidovudine reçue in utero ?
Une circulaire récente : DH/DGS du 27/10/1995 (19),
recommande le repérage de tous les enfants ayant été exposés à la zidovudine en période périnatale ; (suivi des
femmes et enfants dans les différentes cohortes : Serogest,
pédiatrique...),
6 - Connor EM, Sperling RS, Gelber R et al. Reduction of
maternal-infant transmission of human immunodeficiency
virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994 ;
331 : 1173-9.
- quelle est l'efficacité de la zidovudine quand la mère est
très immuno-déprimée (lymphocytes CD4/mm3 inférieurs à
200), quand elle a reçu un traitement prolongé par zidovudine, avec le risque d'avoir développé des souches résistantes à cet anti-rétroviral ?
Dossier 1996, XVII, 2-3
7 - Henin Y, Mandelbrot L, Henrion R et al. Virus excretion
in the cervicovaginal secretions of pregnant and nonpregnant HIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr
1993 ; 6 : 72-5.
192
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
8 - Kumar RM, Hughes PF, Khuranna A. Zidovudine use in
pregnancy : a report on 104 cases and the occurrence of
birth defects. J Acquir Immune Defic Syndr 1994 ; 7 :
1034-9.
14 - Shih CC, Kaneshima H, Rabin L et al. Postexposure
prophylaxis with zidovudine suppresses human immunodeficiency virus type I infection in SCID-hu mice in a timedependant manner. J Infect Dis 1991 ; 163 : 625-7.
9 - Matheson PB, Abrams DM, Thomas PA et al. Efficacy
of antenatal zidovudine in reducing perinatal transmission
of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis
1995; 172 : 353-8.
15 - Sperling RS, Stratton P, O’Sullivan MJ, Boyer P et al.
A survey of zidovudine use in pregnant women with human
immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1992 ;
326 : 857-61.
10 - Newell ML, Dunn DT, Peckham CS et al. Caesarean
section and risk of vertical transmission of HIV-1 infection.
European Collaborative Study. Lancet 1994 ; 343 : 1464-7.
16 - Van Rompay KK, Marthas ML, Ramos RA et al.
Simian immunodeficiency virus (SIV) infection of infant
rhesus macaques as a model to test antiretroviral drug prophylaxis and therapy : oral 3’-azido-3’-deoxythymidine
prevents SIV infection. Antimicrob Agents Chemother
1992 ; 36 : 2381-6.
11 - O’Sullivan MJ, Boyer PJ, Scott GB et al. The pharmacokinetics and safety of zidovudine in the third trimester of
pregnancy for women infected with human immunodeficiency virus and their infants: phase I Acquired
Immunodeficiency Syndrome Clinical Trials Group Study
(protocol 082). Am J Obstet Gynecol 1993 ; 168 : 1510-6.
12 - Rouzioux C. Prevention guidelines. Drugs 1995 ; 49
(Suppl.1) : 17-24 .
13 - Rogers MF, Jaffe HW. Reducing the risk of maternalinfant transmission of HIV : a door is open. N Engl J Med
1994 ; 331: 1222-3.
Dossier 1996, XVII, 2-3
17 - Watts DH, Brown DH, Tartaglione T et al. Pharmacokinetic disposition of zidovudine during pregnancy. J
Infect Dis 1991 ; 163 : 226-32.
18 - Note d’information DGS-DH/94 n°34 du 27 mai 1994
relative à l’efficacité de l’AZT sur la transmission du VIH
de la mère enceinte séropositive à l’enfant.
19 - Circulaire DH/DGS n°42 du 27 Octobre 1995 relative
au repérage des enfants dont la mère a reçu de la zidovudine pendant la grossesse. MTAS/MATCI 95/46 : 83-9.
193
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Prophylaxie des accidents professionnels
Les dix infections prouvées ne concernent que des infirmières blessées par piqûre ; parmi les infections présumées,
deux cas rapportés le sont après exposition de sang sur peau
lésée (10).
Les risques de contamination sont directement liés à la profondeur de la blessure, au volume de sang inoculé, ainsi
qu’à la quantité de virus circulant chez le sujet infecté en
relation avec le stade clinique du patient (10, 13).
La fragilité du virus VIH doit faire envisager l’application
de mesures simples comme l’utilisation d’eau de Javel.
Résumé
La prévention
Les mesures préventives ne suffisent pas à faire disparaître
les accidents du travail ; ces derniers sont nombreux et certainement sous-estimés.
1. Base de la prophylaxie
L'efficacité de la zidovudine en traitement prophylactique
secondaire après un accident professionnel est inconnue.
Les données expérimentales montrent son efficacité comme
inhibiteur de la réplication virale lorsqu’elle est prescrite
avant le cycle initial de réplication virale, c’est à dire juste
après l’accident.
TRANSMISSION
SOIGNÉ / SOIGNANT
Les faits
Une étude menée sur une période de six ans et concernant
1344 soignants a estimé le risque de séroconversion pour le
VIH après exposition professionnelle (percutanée) au sang
contaminé à 0,30 % environ (95 % CI, 0,13 % à 0,70 %) (6).
Le risque serait moindre en cas de projection sur les
muqueuses ou sur la peau lésée (0,05 %).
Aux États Unis, les Centers for Diseases Control (CDC)
reconnaissent actuellement 43 cas contamination de personnels soignants avec séroconversion après une exposition
professionnelle (13).
En France, la surveillance des personnels de santé mise en
place en 1990 a pour objectif d’évaluer l’importance de ce
problème, d’identifier les pratiques et de prévenir les procédures à risque. Au 30 Juin 1995, 37 cas d’infection par le
VIH chez le personnel de santé ont été recensés depuis le
début de l’épidémie dont 10 sont des infections prouvées et
27 sont des infections présumées (10).
Dossier 1996, XVII, 2-3
Il y a peu d’études cliniques traitant de la prophylaxie de la
transmission soignant/soigné. Deux études, dont un essai en
double aveugle randomisé contre placebo, sont rapportées
dans la littérature. Aucun des 49 patients de la première
étude et des 244 de la seconde ne s'est contaminé (2, 12).
Par ailleurs plusieurs échecs ponctuels de cette prophylaxie
ont été rapportés, ce qui ne remet pas en cause la possibilité d'un certain degré d'efficacité de la zidovudine dans cette
indication (4, 7, 8, 9).
Une étude cas-témoin menée par les CDC montre que les
facteurs liés à une contamination après une exposition accidentelle au sang infecté par le VIH sont les suivants par
ordre d'importance décroissante : sang visible sur l'objet
contaminant, absence de prise de zidovudine, profondeur de
la plaie (1).
La tolérance et l'acceptabilité de cette prophylaxie sont
mauvaises. Forseter (5) rapporte en 1994 une étude concernant 113 membres du personnel soignant soumis à un risque
de contamination professionnelle par le VIH : 60 personnes
(53 %) ont accepté un traitement par zidovudine et seulement 21 (35 %) l'ont terminé.
194
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Des effets indésirables ont été observés chez 73 % des
patients traités : les plus fréquemment observés étant des
nausées dans 47 % des cas, des céphalées dans 35 % des cas
et une asthénie dans 30 %. L'arrêt prématuré du traitement
était dû dans 35 % des cas à un effet indésirable.
En France, une enquête épidémiologique a été lancée début
1996, auprès de 3 000 patients opérés par un chirurgien
contaminé (aucun cas n’a été déclaré à ce jour dans la littérature scientifique de ce type de contamination).
Il n'existe pas de consensus quant au délai optimal de début
du traitement, même s'il semble devoir être très court, quant
à la dose administrée et sa durée. Se pose également le problème de l'émergence croissante de souches résistantes à la
zidovudine ; des études récentes ont montré que 10 à 15 %
des souches de primo-infection étaient résistantes à l’AZT.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
En dépit de ces interrogations, la proposition d'un traitement prophylactique par la zidovudine au personnel médical et paramédical exposé à un risque professionnel est
devenue fréquente aux seins des hôpitaux publics français
depuis 1989.
2 - Centers for Disease Control. Public health service statement on management of occupational exposure to human
immunodeficiency virus, including considerations regarding zidovudine post-exposure use. MMWR 1990 ; 39
(suppl RR-1) : 1-14 .
2. Prophylaxie par la zidovudine
3 - Centers for Disease Control. Update : transmission of
HIV infection during an invasive dental procedures- Florida
MMWR 1991 ; 40 : 377-81.
Une note d’information de Septembre 1995 précise la
conduite à tenir en cas d’accident (13). Elle prévoit la possibilité de disposer d’un traitement (trousse d’urgence pour
les deux premiers jours) par la zidovudine au niveau de services d’urgence ouverts vingt-quatre heures sur vingtquatre pour tout soignant (établissement public ou privé).
Après accord de l’intéressé, la zidovudine (2 gélules à 250
mg) est à démarrer dans les quatre premières heures et si
possible dans la première heure qui suit l’accident, puis
poursuivi pendant 4 à 6 semaines.
Un suivi sérologique et clinique est prévu dans tous les cas.
Les études cliniques récentes ont montré d’une part la perte
de l’efficacité de la zidovudine avec le temps ainsi que l’apparition de mutants résistants, d’autre part l’intérêt de l’association d’antirétroviraux à un stade précoce de la maladie.
Un cas de prescription de zidovudine associée à la didanosine après un accident survenu avec un patient à un stade
avancé de la maladie et traité pendant une longue période par
la zidovudine (risque de souche résistante) a été rapporté (11).
A la suite des résultats des deux grands essais cliniques
ACTG 175 et DELTA, certains CISIH ou certains comités
anti-rétroviraux ont pris l’initiative de mettre en place,
d’emblée, une bithérapie.
TRANSMISSION
SOIGNANT / SOIGNÉ
Le risque de contamination des patients par des soignants
VIH positifs a été jusqu’à présent extrêmement faible. Un
cas de contamination d’au moins cinq patients par un chirurgien dentiste a été rapporté aux USA (3).
Dossier 1996, XVII, 2-3
1 - Cardo D, Srivastava P, Cielsielski C et al. Contaminations professionnelles par le V.I.H. Colloque A.I.S.S.
« Infections transmissibles par le sang. Risques professionnels et prévention ». Poster, Paris, Juin 1995.
4 - Durand E, Lejeune E, Hugues FC. Failure of prophylactic zidovudine after suicidal self-inoculation of HIV-infected blood. N Engl J Med 1991 ; 324 : 1062.
5 - Forseter G, Joline C, Wormser GP. Tolerability, safety,
and acceptability of zidovudine prophylaxis in health care
workers. Arch Intern Med 1994 ; 154 (23) : 2745-9.
6 - Henderson DK, Fahey BJ, Willy M et al. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus
type 1 (HIV-1) associated with clinical exposures. Ann
Intern Med 1990 ; 113 : 740-6.
7 - Jones PD. HIV transmission by stabbing despite zidovudine prophylaxis. Lancet 1991 ; 338 : 884.
8 - Lange JM, Boucher CA, Hollak CE et al. Failure of
zidovudine prophylaxis after accidental exposure to HIV-1.
N Engl J Med 1990 ; 322 : 1375-7.
9 - Looke DFM, Grove DI. Failed prophylactic zidovudine
after needlestick injury. Lancet 1990 ; 355 : 1280.
10 - Lot F, Abitboul D. Infections professionnelles par le
V.I.H. en France chez le personnel de santé. Le point au 30
juin 1995. BEH 1995 ; 44 : 193-4.
11 - Malcom JA, Dobson PM, Sutherland DC. Combination
chemoprophylaxis after needlestick injury. Lancet 1993 ;
341 : 112-3.
12 - Puro V, Ippolito G. Zidovudine in post-exposure prophylaxis of health-care workers. Lancet 1990 ; 335 : 1166-7.
13. Note d’information DGS/DH/DRT n° 81 du 25 septembre 1995 relative aux mesures de prévention de la transmission du virus de l’immuno-déficience humaine chez les
professionnels de santé et la conduite à tenir en cas d’accident avec exposition au sang ou à un autre liquide biologique.
195
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Primo-infection
GÉNÉRALITÉS
Le délai moyen entre la primo-infection à VIH et la maladie SIDA varie de 7 à 11 ans.
La primo-infection symptomatique appartient au stade A de
la classification CDC 1993.
C’est une phase aiguë qui survient dans les 15 jours à 3
mois suivant la contamination. Elle est différente de la
période dite «précoce» où le patient est en phase chronique
asymptomatique.
Les signes cliniques sont variés - exanthème maculo-papuleux évoquant l’éruption de la syphilis secondaire, associé à
un syndrome grippal et un syndrome mononucléosique - et
peuvent ne pas exister (cf chapitre «SIDA/la maladie»
page).
La virémie est élevée (semblable à celle observée à un stade
avancé de la maladie).
CD4
Groupe zidovudine
3
(cellules/mm )
Groupe placebo
Initial
477
(n = 38)
519
(n = 36)
1 mois
676
(n = 31)
601
(n = 34)
6 mois
650
(n = 30)
513
(n 29)
p = 0,07
L’augmentation du nombre de CD4 pendant la période de
l’essai s’est également traduit par un bénéfice clinique.
Le choix de la zidovudine s’explique par le fait qu’il s’agissait du «médicament standard» lorsque l’étude a été planifiée.
Quelle que soit la sévérité de cette phase de primo-infection, les symptômes vont disparaître dans une période d’un
mois maximum.
Au cours de la maladie, la charge virale est corrélée à la
progression de la maladie (2).
L’antigénémie p24 est positive dans 60 % des cas durant la
primo-infection.
2. Traitement actuel
Il est actuellement proposé une trithérapie (ANRS 053) (3) :
- zidovudine : 500 mg/j en 2 prises,
- lamivudine : 500 mg/j en 2 prises,
- ritonavir : 1200 mg/j en 2 prises.
TRAITEMENT
CONCLUSION
La réponse immunitaire initiale serait un déterminant essentiel de la progression de la maladie, ce qui justifierait l’intérêt de traiter le patient durant la primo-infection.
1. Intérêt de la zidovudine
L’efficacité de la zidovudine a été évaluée lors d’une étude
contrôlée, multicentrique, en double aveugle contre placebo chez 77 patients : zidovudine (n = 39) 2 x 250 mg, placebo (n = 38) (1).
La question qui se pose est de savoir quelle attitude adopter
lorsque la charge virale est redevenue nulle. Pendant de
combien de temps traiter ? Faut-il arrêter le traitement ?
quand et comment ? Faudra-t-il le reprendre ?
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - Kinloch de Loës S, Hirschel BJ, Hoen B et al. A controlled trial of zidovudine in primary human immunodeficiency
virus infection. N Engl J Med 1995 ; 333 : 408-13.
La progression de la maladie est significativement moins
fréquente dans le groupe zidovudine (une infection opportuniste) que dans le groupe placebo (7 infections opportunistes), p = 0,009.
2 - Mellors JW, Kingsley LA, Rinaldo CR et al.
Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome
after seroconversion. Ann Intern Med 1995 ; 122 : 573-9.
Le taux de CD4 à 1 mois et 6 mois, par rapport au taux initial, montre l’efficacité de la zidovudine :
3 -ARCAT-SIDA (Association de Recherche, de
Communication et d’Action pour le traitement du Sida).
Répertoire des essais thérapeutiques en France. 1996 (4ème
Edition) Paris.
Dossier 1996, XVII, 2-3
196
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
IV ème Partie
Dimension économique
- Comment donner les mêmes chances à tous les patients
contaminés par le VIH malgré les différences socio-économiques et/ou nationales existantes ?
Les plus pauvres n’ont pas accès aux médicaments essentiels, non seulement pour le traitement du SIDA mais également pour celui des infections des maladies intercurrentes
du SIDA (voire pour les maladies en général).
Parallèlement à la propagation du SIDA, il est noté une
recrudescence de la tuberculose due à l’augmentation du
nombre de porteurs du bacille chez les sidéens ce qui permet à la maladie de se répandre plus largement et d’atteindre les personnes séronégatives.
Résumé
- Comment seront fixés les prix des médicaments ?
- Comment gérer les dépenses liées au traitement du SIDA
sans que cela se fasse au détriment de celui des autres
pathologies ?
Le thème choisi pour la XIème conférence internationale sur
le SIDA - «One World. One Hope» («Un Monde. Un
Espoir») (Vancouver juillet 1996) est encore loin de refléter
la réalité et pour la majorité des malades, la question est
hélas : « What world ? what hope ?».
INTRODUCTION
Des statistiques récentes du CDC (7) montrent que la
moyenne d’âge des patients infectés est de 25 ans, et qu’un
quart des nouvelles infections touchent des patients encore
plus jeunes.
L’ONUSIDA estime à près de 30 millions le nombre de personnes contaminées par le virus du SIDA dans le monde en
juillet 1996, et à 8500 le nombre nouveaux cas par jour.
Dans les années 2000, le nombre de personnes infectées par
le virus sera d’environ 40 millions, dont 90 % dans les pays
en voie de développement.
Il est difficile de fournir une évaluation financière précise
du coût du SIDA : s’il est possible de chiffrer les coûts
directs, l’estimation des coûts indirects liés à la maladie et
au décès est complexe.
IMPACT ÉCONOMIQUE DU SIDA
Les problèmes posés
L’impact économique du SIDA soulève de nombreuses
questions, liées ou non à son traitement.
Dossier 1996, XVII, 2-3
Données chiffrées (9)
Il est difficile de fournir une évaluation financière précise
du coût du SIDA
L’impact économique de l’épidémie dans les pays industrialisés est essentiellement dû aux coûts indirects (prise en
charge sociale), contrairement à ce qui se passe dans
d’autres maladies (cardiovasculaires par exemple). Cette
situation est inversée dans les pays en voie de développement, les plus touchés par l’épidémie.
Les études de coût-efficacité sont difficiles à réaliser dans
le cas du SIDA du fait de la nature de la maladie (21).
Ces études devraient apporter des éléments de réponses
pour les choix à faire en matière de santé publique tant dans
les pays industrialisés que dans les pays en voie de développement.
De nombreux aspects sont à prendre en compte : prévention, prise en charge des malades à l’hôpital (source principale de données dans les pays développées) et en ville,
recherche thérapeutique... (12).
L’étude des coûts directs montre le fossé existant entre les
pays développés et les pays en voie de développement :
197
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
20 % des dépenses (coûts directs) sont consacrés à ces derniers qui pourtant concentrent 80 % des cas (11).
Des études sur le coût de la prise en charge du sidéen
(anglo-saxonnes pour la plupart) ont été réalisées généralement à partir du critère «qualité de vie» (8, 10, 16, 17, 18,
19, 20, 22).
Une étude américaine menée en 1992 (15) estime le coût
moyen du traitement d’un malade du début de l’infection
jusqu’au décès à 119 000 dollars soit plus de 100 fois celui
d’un malade vivant au Zaïre (11).
Ces études sont difficilement transposables car réalisées
dans un système de santé différent et avec des prix différents.
- enquête (trimestrielle) sur la consommation des antirétroviraux, depuis 1990 dans l’ensemble des hôpitaux dispensateurs auprès des pharmaciens hospitaliers (RETROVIR®,
VIDEX®, HIVID®) ; les données obtenues montrent une
grande différence entre la file active des patients traités dans
les hôpitaux et les médicaments effectivement dispensés : 20 à
30 % des malades ne prendraient pas leurs médicaments (4).
Remarque : la base DMI2 est seulement une analyse pharmaco-épidémiologique et non pharmaco-épidémio-économique. Peut-être faudrait-il envisager une liaison entre les
prescriptions et les dispensations. Il est dommage que cela
n’est pas été conçu ainsi d’emblée.
Des enquêtes plus anciennes ont permis de préciser certains points :
Peu d’études françaises ont été publiées, l’approche coûtefficacité est encore peu développée (23).
Actuellement, les ressources humaines et financières nécessaires pour mettre en œuvre la stratégie mondiale adoptée
font l’objet d’une mobilisation particulière.
- une enquête multicentrique sur l’infection à VIH en HAD
réalisée entre octobre 1991 et mars 1992 dans 9 services
d’HAD (représentant 75 % de l’activité dans ce type de
prises en charge et à ces dates),
ENVELOPPE SIDA (2)
En France, les crédits destinés à la prise en charge des
patients infectés par le VIH font l’objet d’une procédure
particulière désignée sous le terme d’ « enveloppe SIDA »
depuis 1989.
L’infection par le VIH est actuellement la seule pathologie
pour laquelle existe un tel dispositif.
Indicateurs utilisés (2, 13)
Les crédits sont répartis entre les régions en fonction des
données fournies par des enquêtes effectuées et coordonnées par la Mission SIDA de la Direction des Hôpitaux, la
Divison SIDA de la Direction Générale de la Santé, les
DRASS et les DDASS, d’autres organismes administratifs
et aussi des chercheurs en économie de la santé :
- enquêtes sur la fréquentation hospitalière pour un jour
donné ; depuis 1987, ces enquêtes recensent par semestre et
à un jour donné, le nombre et les caractéristiques des
patients présents dans les différentes structures de soins
(publiques ou privées : MCO),
- base DMI 2 (dossier épidémiologique, médical et économique de l’immunodéficience humaine /version 2, constitué en 1988) ; la base DMI 2 intègre les données fournies
par une cinquantaine d’établissements (ensembles des
CISIH et quelques centres hospitaliers généraux) en France
métropolitaine et dans les départements d’outre-mer ;
depuis 1988, plus de 50 000 patients ont fait l’objet de plus
de 500 000 suivis (chiffre septembre 1985),
Dossier 1996, XVII, 2-3
- deux enquêtes multicentriques sur les problèmes et
besoins en prestations des personnes atteintes d’infection à
VIH, réalisées en 1990 et 1993 chez respectivement 1200 et
2000 patients a permis par extrapolation des données
recueillies de reconstituer la file active hospitalière et de
décrire les caractéristiques sanitaires et sociales des patients
(suivis dans des structures hospitalières et extrahospitalières),
- une enquête sur les services de moyen séjour réalisée de
mars à mai 1993 : analyse de 161 dossiers de patients.
Des travaux de recherche en «économie du SIDA», financés par l’ANRS dans le cadre d’un appel d’offres - action
coordonnée n°10 - ont été réalisées. Ces travaux ont associé
des équipes de recherche et des administrations du secteur
de la santé comme la DGS et la DH (1). Parmi les thèmes traités figuraient : «évaluation des coûts», «déterminants de la prise
en charge» et «analyse de la production domestique de soins».
Utilisation, répartition (2)
L’«enveloppe SIDA» est destinée à couvrir toutes les dépenses :
- médicales directes : médicaments, actes biologiques et
non biologiques,
- personnel : médical, para-médical, administratif, technicien et tout intervenant dans la prise en charge des
patients.
La répartition des crédits comprend :
- une dotation spécifique annuelle,
- le maintien dans les bases budgétaires des crédits obtenus
l’année précédente,
- la revalorisation de ces bases en fonction du taux directeur
hospitalier.
198
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Pour la seule année 1993, 5348 millions de francs ont été
dépensés pour la lutte contre le VIH (‘soins, prévention,
aide sociale, dépistage, recherche), soit 0,7 % de la dépense nationale de santé (9).
En pratique, pour l’année 1996, la dotation spécifique est de
240 millions de francs. Elle vient s’ajouter aux dotations
successives dégagées depuis 1989. Cette ressource nouvelle est d’abord destinée à financer la mesure de la charge
virale et le coût des médicaments spécifiques du SIDA
notamment les bithérapies (24) : en effet, le coût du traitement antirétroviral sera multiplié par deux. L’estimation du
coût supplémentaire faite à partir des patients non traités
s’élèvera à environ 70 millions de francs pour une année (3).
4 - Bourdillon F. Vision actuelle des prescriptions d’antirétroviraux en France au travers du DMI2. Colloque BristolMyers Squib : «Charge virale : l’avènement des traitements
individualisés», Paris, avril 1996.
5 - Bourdillon F, Andre E, Nadal JM, Bez G. Les prescriptions d’antirétroviraux en France durant la période 1er
juillet 1993- 30 juin 1994. Lett Infect 1995 ; 10 (13) : 507-9.
Au 31/12/1995, le montant spécifique attribué aux hôpitaux
pour faire face à l’épidémie était de 3 037 millions de francs
(cumul de toutes les dotations spécifiques annuelles) (cf schéma).
Pour l’année 1996, la somme des crédits mobilisables calculée à partir de cette base et en appliquant les différents
taux directeurs s’élèvera à 3 341 millions de francs.
8 - Bozette SA, Parker R, Hay J. A cost analysis of approved antiretroviral strategies in persons with advanced
human immunodeficiency virus disease and zidovudine
intolerance. J AIDS 1994 ; 7 : 355-62.
6 - Bourdillon F, Cavaignac L, Nadal JM, Mede Moussa A.
La part des bithérapies dans les prescriptions antirétrovirales. 6ème rencontre nationale des CISIH. Jan 1996;
Mission SIDA - Direction des Hôpitaux.
7 - Bozette SA. Specific considerations for cost-effectiveness studies in AIDS. J AIDS 1995 ; 10 (suppl 4) : S23-S27.
9 - CPM (Comité Paritaire Médicament). INSERM/SNIP.
Expertise collective. Les enjeux économiques du SIDA. in
«SIDA - Maladies associées. Pistes pour de nouveaux
médicaments». Ed INSERM, 1996.
CONCLUSION
10 - De Boer JB, Van Dam FS, Sprangers MA. Health-related quality-of-life evaluation in HIV-infected patients.
Pharmacoeconomics 1995 ; 8 (4) : 291-304 .
La lutte contre l’infection par le VIH a permis des innovations dans la prise en charge des patients, dans la création
et/ou le développement de structures spécifiques, et a provoqué des changements dans l’organisation des soins.
11 - Debré B. Pour une nouvelle stratégie mondiale contre
le SIDA. Rapport d’information n°1723. Commission des affaires
culturelles familiales et sociales. Document Assemblée Nationale.
Un effort général a été fait par tous les acteurs concernés.
Les pharmaciens hospitaliers ont participé activement à cet
effort et ont apporté leur contribution en dispensant les antirétroviraux et autres médicaments destinés à traiter les
infections opportunistes dues au SIDA aux patients hospitalisés et ambulatoires, en essayant dans la mesure du possible, avec les moyens mis à leur disposition, de répondre à
leur attente en ce qui concerne la confidentialité et les
besoins d’information sur les médicaments prescrits (14).
13 - Flori YA, Bauchet E. Prospective SIDA 2010. Les
aspects économiques. ANRS : p 177-194.
14 - Greco R, Lavack L, Rovers J. Assessment of the pharmacy service needs of HIV-positive outpatients receiving
zidovudine. Ann Pharmacother 1992 ; 26 : 621-6.
15 - Hellinger FJ. The lifetime cost of treating a person with
HIV. JAMA 1993 ; 270 (4) : 474-8.
16 - Kennelly JM, Tolley KH, Ghani ACH et al. Hospital
costs of treating haemophilic patients infected with HIV.
AIDS 1995 ; 9 : 787-93.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1 - ANRS. Recherche en économie du SIDA. Action coordonnée n°10. ANRS Information 1994 ; 12 : 20-5.
2 - Bez G. Soins et SIDA: Les chiffres clés. 4e édition
Septembre 1995. Direction des Hôpitaux - Mission SIDA.
3 - Bourdillon F. Bithérapies : « une facture supplémentaire de 70 millions de francs ». J SIDA 1996 ; 80-81 : 16.
Dossier 1996, XVII, 2-3
12 - Dormont J. Prise en charge des personnes atteintes par
le VIH. Ministère des affaires sociales, de la santé et de la
ville. Médecine-Sciences, Flammarion, 1993.
17 - Langtry HD, Palmer KJ, Benfield P. Zidovudine. A
review of pharmacoeconomic and quality-of-life considerations for its use in patients with human immunodeficiency
virus. Pharmacoeconomics 1993 ; 3 (4) : 309-37.
18 - Langtry HD, Palmer KJ, Benfield P. Zidovudine. A
review of pharmacoeconomic and quality of life considerations for its use in patients with human immunodeficiency
virus. Pharmacoeconomics 1992 ; 1 (3) : 161-74.
199
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Coût total de l’infection par le VIH à l’hôpital et son financement (2)
Source : «Soins et SIDA. Les chiffres clés. Direction des hôpitaux. Mission SIDA.
- les valeurs supérieures indiquent le coût total estimé de la prise en charge hospitalière
- les valeurs intermédiaires : les ressources spécifiques attribuées aux hôpitaux.
- Les valeurs inférieures : l’effort de redéploiement réalisé par les hôpitaux (charges fixes non liées à l’activité).
* Le financement des emplois créés de 1987 à 1994 représente 27 % de la dotation accordée en 1994.
* Les dépenses de médicaments représentent le 2ème poste.
Le poste médicament représente 50 % du coût des dépenses médicales directes, hors personnel.
Pour l’année 1994, le montant des antiviraux (antirétroviraux et autre antiviraux) est voisin de 485 millions de francs, soit
18 % de la ressource budgétaire 1994.
* La biologie est le 3e poste (dépistage inclus).
Dossier 1996, XVII, 2-3
200
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Équivalent traitement patient sous antirétroviraux (1er trimestre 1990 - 4ème trimestre 1995 (2)
Source : «Soins et SIDA. Les chiffres clés. Direction des hôpitaux. Mission SIDA.
Évolution des patients infectés par le VIH (base DMI2) ces dernières années (6)
Juillet 1992
Juin 1993
Juillet 1993
Juin 1994
Juillet 1994
Juin 1995
Patients infectés
19 020
21 610
22 672
Patients traités
11 306
12 441
13 844
% de patients traités
59
57
61
25 000
20 000
15 000
10 000
5 000
0
Total Patients
Patients traites
Juill 92Juin93
Juill 92Juin93
Juill 92Juin93
Ces deux graphiques (évolution des patients infectés et quantités dispensées) permettent de constater une augmentation
plus forte du nombre de patients avec une baisse de la posologie moyenne quotidienne pour la même période.
Dossier 1996, XVII, 2-3
201
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Evolution de la consommation des antirétroviraux en France
(ZVD ddI et ddC en kg)
Source : «Soins et SIDA. Les chiffres clés. Direction des hôpitaux. Mission SIDA.
Ces chiffres relatifs à la consommation des antirétrviraux, donnés par les pharmaciens hospitaliers, montrent une différence entre la file active de patients traités et les médicaments effectivement dispensés (Bourdillon)
Rappel des posologies les plus souvent prescrites :
- AZT ou zidovudine ou RÉTROVIR® : 250 mg 2 fois /j
- ddI ou didanosine ou VIDEX® : 200 mg 2 fois /j
- ddC ou zalcitabine ou HIVID® : 0,750 mg 3 fois /j
Coût des antirétroviraux en France en MF
(ZDV, ddI, ddC)
Date
Coût en MF
Variation en %
1er semestre 1990
73,5
-
1er semestre 1991
89,7
+ 22,04
1er semestre 1992
112,0
+ 24,86
1er semestre 1993
148,2
+ 32,32
1er semestre 1994
131,9
- 10,99
1er semestre 1995
164,7
+ 24, 86
Le coût à la fin 1995 (2ème semestre) est de 196,4 MF, soit en augmentation de 19 % par rapport au premier semestre,
en raison de l’utilisation croissante des bithérapies.
Dossier 1996, XVII, 2-3
202
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Coût des antirétroviraux
Le coût mensuel d’un patient sous monothérapie est aux environs de 43,00 FF par jour soit 1 300 FF par mois.
Il est entre 2 600 et 2 700 FF sous bithérapie.
Les premières données concernant les inhibiteurs de protéases sont aux environs de :
- 89,00 FF par jour pour le ritonavir ou Norvir® depuis mars 1996
- 60,00 FF par jour pour l’indinavir ou Crixivan® depuis mars 1996
- 83,00 FF par jour pour le saquinavir ou Invirase® gratuit depuis janvier 1996 et facturé depuis le 15 juillet 1996
Le coût mensuel d’une trithérapie est actuellement de 5000 FF.
19 - Moore RD, Hidalgo J, Bareta JC, Chaisson RE.
Zidovudine therapy and health resource utilisation in AIDS.
J AIDS 1994 ; 7 : 349-54.
20 - Rietmeijer CA, Davidson AJ, Foster CT, Cohn DL.
Cost of care for patients with human immunodeficiency
virus infection. Patterns of utilization and charges in a
public health care system. Arch Intern Med 1993 ; 153 : 219-25.
21 - Simpson KN. Design and assessment of cost-effectiveness studies in AIDS population. J AIDS 1995 ; 10 (suppl
4) : S28-S32.
Dossier 1996, XVII, 2-3
22 - Simpson KN, Hatziandreu EJ, Andersson F et al. Cost effectiveness of antiviral treatment with zalcitabine plus zidovudine for
AIDS patients with CD4+ counts less than 300/ ml in 5 european
countries. Pharmacoeconomics 1994 ; 6 (6) : 553-62.
23 - Viens-Bitker C, Blum-Boisgard C, Goldfar B et al. Le coût de
l’infection à VIH: méthode et résultats. Rev Epidém et Santé Publ
1991 ; 39 : 25-36.
24 - Circulaire du 27 décembre 1995 relative au taux directeur
d’évolution des dépenses des établissements sanitaires sous compétence tarifaire de l’Etat pour 1996 et aux modalités de déroulement de la campagne budgétaire. Annexe IV : enveloppe relative
à la lutte contre le SIDA MTAS / MATVI 96/3 : 149-157.
203
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Prescription et dispensation des antirétroviraux
De nombreux textes réglementent la prescription et la dispensation des antirétroviraux :
Lettre du 27 Décembre 1988 (Direction de la
Pharmacie et du Médicament) :
Circulaire du 14 Avril 1987 (Direction des hôpitaux, Direction de la Pharmacie et du Médicament)
«rappel des conditions de prise en charge thérapeutique par
le RETROVIR® des malades infectés par le virus de
l’Immunodéficience Humaine (VIH.)».
« explique et décrit le circuit de distribution choisi pour la
zidovudine (RETROVIR®) ».
Cette circulaire limite la distribution du RETROVIR“ aux
seuls établissements hospitaliers figurant sur une liste jointe en annexe. «Il est recommandé aux responsables de chacun de ces établissements d’organiser un comité destiné à
coordonner la prise en charge thérapeutique des malades
présentant des manifestations sévères d’infections à virus
HIV, tant ceux du CHR auquel il appartient que ceux des
établissements environnants au sein de la même région ou
situés dans une région limitrophe non représentée sur cette
liste».
Circulaire du 19 Juin 1987 (Direction des
Hôpitaux, Direction de la Pharmacie et du
Médicament, Direction de la Sécurité Sociale) :
«modalités d’application de la circulaire du 21 Avril 1987
relative aux modalités de distribution et de prise en charge
des interférons (spécialités INTRONA® des laboratoires
Unicet et ROFERON® des laboratoires Roche) dans les
établissements hospitaliers soumis à dotation globale et de
la circulaire du 18 Mai 1987 relative aux modalités de prise
en charge de la spécialité RETROVIR® des laboratoires
Wellcome».
Circulaire n° 88-13 du 4 Mai 1988 (Direction des
Hôpitaux, Direction de la Pharmacie et du
Médicament) :
«prise en charge thérapeutique des malades infectés par le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH)».
« La présente circulaire fait suite à celle du 14 Avril 1987
qui décrivait le circuit de distribution choisi pour la zidovudine» et étend le rôle des comités AZT (coordination dans
la distribution et guide pour la prescription du RETROVIR®) aux prochains médicaments antiviraux en cours de
développement et proposés dans le traitement de l’infection
par le VIH.
Lettre n° 10067 du 10 Février 1989 (Direction
des Hôpitaux) :
«Lutte contre le SIDA. Réunion d’expertise sur l’utilisation
des interférons».
Circulaire n° 10085 du 13 Février 1989
(Direction des Hôpitaux , Direction de la
Pharmacie et du Médicament, Direction de la
Sécurité Sociale) :
« Modalités de délivrance du CYMEVAN® (ganciclovir)
des laboratoires Syntex . Rappel de la mission des comités
de prise en charge thérapeutique par le RETROVIR® et les
Interférons».
Note n° 000070 du 2 Mars 1990 (Direction des
Hôpitaux, Direction de la Pharmacie et du
Médicament) adressée aux coordonnateurs des
C.I.S.I.H. et aux coordonnateurs des comités AZT
hors C.I.S.I.H :
«modalités d’utilisation de la di-déoxy-inosine (DDI) dans
le cadre des comités chargés de coordonner la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH ».
Circulaire n° 333 du 13 Avril 1990 (Direction des
Hôpitaux, Direction de la Pharmacie et du
Médicament) :
«portant sur les orientations de fonctionnement des comités
destinés à coordonner la prise en charge thérapeutique des
malades présentant des manifestations d’infection à V.I.H.
(comités dits AZT) ».
Circulaire DH-DPHM 91 - N° 21 du 15 Avril
1991 (Direction des Hôpitaux, Direction de la
Pharmacie et du Médicament) :
« Modalités de prescription et de dispensation de la zidovudine (AZT). Prescription en médecine de ville ».
Dossier 1996, XVII, 2-3
204
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Circulaire DH-DGS N° 000612 du 4 Juin 1991
relative :
«à la mise en place des réseaux ville-hôpital dans le cadre
de la prévention et de la prise en charge sanitaire et sociale
des personnes atteintes d’infection à VIH».
Circulaire N° 92 / 001 du 27 Mai 1992 (Direction
de la Pharmacie et du Médicament, Direction des Hôpitaux,
Direction de la Sécurité Sociale):
«Prise en charge thérapeutique du VIDEX® (ddI) des laboratoires Bristol».
Lettre du 15 Juin 1992 (Direction de la
Pharmacie et du Médicament) :
« Modalités d’utilisation thérapeutique de la zalcitabine ou
de didéoxycytidine (Laboratoires Produits Roche), médicament en cours d’investigation n’ayant pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché (article R 5126 du code de
la santé publique)».
Note d’information DGS-DH/94 n°34 du 27 Mai
1994 relative :
« à l’efficacité de l’AZT sur la transmission du VIH de la
mère enceinte séropositive à l’enfant ».
Circulaire n°37 du 9 Juin 1994 (Direction
Générale de la Santé, Direction des Hôpitaux,
Direction de la Sécurité Sociale) relative :
« à la prise en charge thérapeutique des spécialités HIVID®
comprimés 0,375 mg et 0,750 mg (zalcitabine) des laboratoires Produits Roche ».
Dossier 1996, XVII, 2-3
Note d’information DGS/DH/DRT n° 81 du 25
Septembre 1995 (Direction Générale de la Santé,
Direction des Hôpitaux, Direction des Relations du
Travail) relative :
«aux mesures de la prévention de la transmission du virus
de l’immunodéficience humaine chez les professionnels de
santé et à la conduite à tenir en cas d’accident avec exposition au sang ou à un autre liquide biologique».
Circulaire n°42 du 27 Octobre 1995 (Direction
Générale de la Santé, Direction des Hôpitaux) relative :
«au repérage des enfants dont la mère a reçu de la
zidovudine pendant la grossesse ».
L’avenir proche ? (janvier 1997 ?)
À la suite de la présentation officielle, le 3 juillet 1996, du
nouveau rapport du Pr J Dormont relatif à la prise en charge des personnes atteintes par le VIH (et traitant de tous les
aspects sociaux et médicaux), le secrétaire d’État à la Santé
et à la Sécurité Sociale a annoncé à cette occasion le «passage global des huit antirétroviraux actuels et de la charge
en ville».
Plusieurs mois seront nécessaires pour mettre en place ces
nouveaux dispositifs et surmonter les «obstacles et les difficultés». Un travail d’équipe devra être réalisé avec tous
les partenaires impliqués : médecins et pharmaciens hospitaliers, médecins et pharmaciens de ville, caisses d’assurance maladies, en s’appuyant sur les réseaux ville-hôpital
avec pour objectif un circuit plus simple, plus facile d’accès, sans oublier le «nécessaire respect de la confidentialité».
205
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Stratégie thérapeutique
Perspectives d’avenir
GÉNÉRALITÉS
Les traitements d’infections chroniques graves et de maladies malignes nécessitent la prescription de plusieurs produits simultanément (au moins trois et souvent plus). Il en
est de même pour le SIDA.
Ce sont souvent des thérapeutiques lourdes, parfois agressives, qui permettent la rémission et/ou la guérison (6).
La prise en charge thérapeutique du SIDA posent des problèmes similaires à ceux rencontrés dans le traitement de la
tuberculose (18, 31) : trouver un médicament actif, pallier
l’apparition de la résistance et l’échappement thérapeutique
par des associations.
La grande variabilité génétique du VIH et sa dynamique de
réplication favorisent l’apparition du phénomène de résistance. De plus, les antiviraux utilisés sont seulement virustatiques.
Il est maintenant établi que la monothérapie à un certain
stade de la maladie, bien qu’efficace à court terme, ne peut
qu’accélérer la sélection de mutants résistants et compromettre l’efficacité des prochains antirétroviraux qui seront
prescrits par la suite (23).
FIN DE LA MONOTHERAPIE
Depuis sa mise à disposition en 1987, de nombreux essais
cliniques concernant des patients SIDA ou ARC ont montré
l’intérêt réel mais limité dans le temps de la monothérapie
par la zidovudine.
Les essais cliniques concernant l’utilisation de la zidovudine chez des patients asymptomatiques (7, 34) avec un taux
de CD4 ≥ 500/mm3 montrent que le passage au stade de la
maladie n’est pas différé et qu’il n’y a pas de bénéfice en
terme de survie (33).
Devant ce constat, l’objectif n’est pas de retarder le traitement à un stade avancé de la maladie, mais d’élaborer une
véritable stratégie en utilisant les molécules disponibles au
moment le plus opportun et en fonction de l’évolution des
marqueurs biologiques pronostiques (20, 21).
LES ASSOCIATIONS
Objectifs
Le prescripteur dispose, actuellement, de plusieurs médicaments - huit, appartenant à deux familles : les analogues
nucléosidiques et les antiprotéases -, et disposera, dans un
proche avenir, de nombreux antirétroviraux appartenant à
d’autres familles thérapeutiques.
Devant le grand nombre d’associations potentielles, il faudra utiliser celles qui permettent au moins un effet additif,
ne développent pas de résistances croisées, préviennent ou
limitent la sélection de mutants résistants (ou la retardent le
plus longtemps possible), diminuent les effets indésirables
et ne multiplient pas les toxicités.
Ces associations devront diminuer la charge virale le plus
longtemps possible et aussi faciliter, dans la mesure du possible, l’observance tout en conservant une bonne qualité de
vie pour le malade.
Si les associations d’antirétroviraux apparaissent bénéfiques, elles n’empêchent pas complètement la survenue de
mutants résistants.
Cependant les règles qui commandent leur sélection commencent à être mieux connues et devraient permettre un
choix judicieux des antiviraux à associer.
Bithérapie
Cependant, une étude récente a montré l’intérêt d’entreprendre le traitement antirétroviral tôt, pendant la période
de primo-infection et les six mois suivants (22).
Ces résultats ne sont contradictoires qu’en apparence et
trouvent une explication dans la dynamique du VIH.
Les essais thérapeutiques utilisant plusieurs antirétroviraux
en alternance montrent une diminution des toxicités mais
pas de véritable potentialisation de l’effet antiviral, contrairement à ce qui est observé avec la combinaison simultanée.
Malgré la relative efficacité des traitements proposés, le
déficit immunitaire continue de progresser : diminution du
taux de CD4, présence et réplication de virus dans les lymphocytes et les macrophages.
Les résultats des essais ACTG 175 (15, 16) et DELTA (37)
publiés en Septembre 1995 ont confirmé que l’utilisation
d’une association d’antirétroviraux était supérieure en
terme d’efficacité, et de survie ; à la monothérapie.
Dossier 1996, XVII, 2-3
206
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Pour la France, les données présentées par la Mission SIDA
lors des 6èmes rencontres des CISIH en Janvier 1996 (3)
montrent l’évolution de la place prise par la bithérapie
durant ces deux dernières années :
L’association de la lamivudine ou de la stavudine, à la zidovudine seule et/ou en association à la didanosine ou à la zalcitabine, est actuellement mise en œuvre en cas d’apparition
d’un effet indésirable d’un des produits prescrits, ou en cas
d’inefficacité de l’association zidovudine et didanosine (ou
zalcitabine).
- Juin 1993 : 10 % des 11 306 patients traités
- Juin 1994 : 14,1 % des 12 441 patients traités
- Juin 1995 : 31,4 % des 13 844 patients traités
% 14
12
AZT+ddI
10
Conclusion
AZT+ddC
8
6
AZT+3TC
4
Plusieurs notions importantes doivent être considérées lors
de la mise en place d’une association.
Autres
2
0
Depuis janvier 1996, une trithérapie incluant une antiprotéase est possible avec la mise à disposition du saquinavir et
depuis fin mars 1996, du ritonavir et de l’indinavir.
Juin 93
Juin 94
- 1) Il peut exister des résistances croisées.
Juin 95
- 2) Les mutations de résistance peuvent interagir entre elles
positivement ou négativement.
- 3) La séquence d’administration successive des antiviraux
doit tenir compte de l’émergence des mutants résistants.
Par exemple, l’association zidovudine + lamivudine ne prévient pas l’apparition de résistance à la lamivudine ; de plus
la mutation en pol 184 croise avec la résistance à la didanosine et à la zalcitabine, ce qui impliquerait qu’il est probablement préférable de prescrire cette association seulement après avoir épuisé les bénéfices d’autres associations
car la sélection de la mutation en pol 184 par la lamivudine
entraverait l’efficacité ultérieure de la didanosine ou de la
zalcitabine.
Les associations utilisées sont :
Juin 1993
Juin 1994
Juin 1995
AZT+ddI
8%
11,3 %
11,9 %
AZT+ddC
2%
2,8 %
12,9 %
AZT+3TC
-
-
5,9 %
Autres
-
-
0,7 %
A la fin de l’année 1995, plus de la moitié (51,1%) des
patients traités par des antirétroviraux le sont avec une
bithérapie (données partielles concernant 7 841 patients
traités) (3). Cependant, il existe une grande disparité entre
les différents centres, certains sont loin des 50 % et d’autres
bien supérieurs à la moyenne.
Ce taux de bithérapie est nettement plus élevé que celui des
six mois précédents et montre la mise en application des
résultats des essais ACTG 175 (15, 16) et Delta (37).
STRATÉGIE ACTUELLE
«Traiter tôt et fort» (8, 18)
L’objectif de la stratégie actuelle est de trouver la meilleure
association thérapeutique afin de stabiliser l’infection chez
les patients asymptomatiques.
Trithérapie
Les résultats des nombreuses études cliniques en cours avec
la trithérapie permettront certainement de modifier, d’améliorer les stratégies à adopter. Les premiers résultats connus
montrent que l’efficacité de ces associations est encore augmentée avec l’utilisation des antiprotéases. De même, des
études cliniques montrent l’intérêt de la trithérapie à un
stade précoce de la maladie, quand la charge virale est
faible (30).
Dossier 1996, XVII, 2-3
La question du passage d’une bithérapie à une trithérapie en
cas d’inefficacité n’est à l’heure actuelle pas tranchée. Elle le
sera peut-être avec les résultats d’études en cours.
Le nouveau rapport (actualisé avec les données récentes)
rédigé par le Professeur Dormont et relatif à la prise en
charge des patients atteints par le VIH a été rendu public
(dépêche de presse APM en date du 3 Juillet 1996).
Les recommandations proposées remplacent celles du rapport Dormont de 1993, proches alors de celles du groupe
des experts américains du NIAID émises également en
Juillet 1993 (29).
207
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Le rapport de Juillet 1996 entérine la prescription d’une
bithérapie en première intention et propose des recommandations pour la prise en charge thérapeutique des patients
infectés par le VIH : quand débuter le traitement, lequel
choisir, quand faut-il en changer, que prescrire en deuxième
intention...
2) Quelle association choisir ? (Rapport Pr DormontCommuniqué presse APM, 3 Juillet 1996)
Compte tenu des connaissances récentes obtenues grâce au
développement des techniques virologiques (surtout la
quantification virale) (4) sur le déroulement de l’infection,
sur la cinétique de la production et de la destruction des particules virales (14, 19, 35), la logique serait de traiter le plus
tôt possible et le plus fort possible. En effet :
- zidovudine/zalcitabine,
- la durée de vie des cellules infectées productrices de virus
est de 2,2 jours,
- la durée de vie moyenne des virions libres dans le plasma
est de 0,3 jour,
- la production moyenne de particules virales est de 10 millions à plus d’un milliard par jour,
- le taux de renouvellement des CD4 est en moyenne de 1,8
à 2.109 cellules/jour.
La dynamique virale est donc particulièrement élevée.
Il faut également prendre en compte le taux d’erreur important de la transcriptase inverse : 1 pour 10 000 bases (5).
Le virus sauvage est remplacé de manière importante par
des mutants résistants à certains antirétroviraux (névirapine, ritonavir) utilisés en monothérapie en l’espace de deux
semaines (35).
La mesure de la charge virale est un outil précieux quant à
sa valeur prédictive : plus cette valeur est basse, plus les
risques de développer la maladie sont faibles (cf chapitre
«Suivi clinique et marqueurs biologiques» page 36).
Critères de choix
Le problème posé aujourd’hui est qu’il faut: « apprendre à
gérer les traitements avec pour objectif de durer » (21)
compte tenu de l’évolution de la maladie et d’utiliser au
mieux les huit médicaments mis à disposition.
1) Quand débuter un traitement ? (Rapport Pr DormontCommuniqué presse APM, 3 Juillet 1996)
Les experts qui ont rédigé le nouveau rapport (Juillet 1996)
relatif à la prise en charge des patients infectés par le VIH
recommandent :
- de traiter tout patient qui présente un taux de CD4 à moins
de 300-350 cellules /mm3 (il était avant de 200),
* Pour les patients naïfs, en première intention, les experts
du « nouveau rapport » proposent comme traitement de
référence une bithérapie :
- zidovudine/didanosine,
- zidovudine/lamivudine (malgré les données cliniques
encore limitées).
Pour les antiprotéases, le rapport indique : « il est difficile
actuellement de les recommander en première intention »
dans le cadre d’une bithérapie, seule exception : lorsque le
traitement est entrepris à un stade avancé »
D’autres associations sont envisageables - didanosine/stavudine, stavudine/lamivudine, associations d’antiprotéases
- mais nécessitent plus de données cliniques.
Les trithérapies sont encore insuffisamment évaluées en
première intention.
* En deuxième intention, pour les patients déjà traités par
monothérapie (zidovudine) et avec plus de 200 CD4/mm3
Il est proposé :
- soit d’ajouter de la didanosine ou de la lamivudine à la
zidovudine,
- soit de substituer la zidovudine par une autre monothérapie,
- soit de substituer par une bithérapie avec des médicaments
non encore administrées, ce qui semble l’attitude la plus
logique,
- soit de traiter par la bithérapie zalcitabine/saquinavir.
« Il faut que les bithérapies soient de vraies bithérapies et
non l’ajout d’un second médicament à un premier médicament qui ne marche plus » (21).
* Après une bithérapie
Il est proposé de prendre :
- soit deux nouveaux analogues nucléosidiques,
- soit un analogue nucléosidique avec une antiprotéase,
- soit d’ajouter une antiprotéase à la bithérapie en cours.
* Chez les patients avec un déficit immunitaire profond
Les experts recommandent la prescription d’une antiprotéase
avec un ou deux analogues nucléosidiques, quel que soit le
traitement antérieur.
- pour les patients avec un taux entre 300 et 500 CD4/mm3,
le traitement est justifié s’ils sont symptomatiques ou si les
marqueurs biologiques (mesure de la charge virale plasmatique) montrent un risque de progression vers la maladie.
Dossier 1996, XVII, 2-3
208
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
3) Conclusion
Il semble admis, actuellement, que la meilleure stratégie thérapeutique consiste à utiliser la bithérapie jusqu’à ce que
l’augmentation de la charge virale impose une trithérapie.
* Les recommandations du nouveau rapport Dormont peuvent sembler trop prudentes.
La logique serait de traiter tôt et fort. En effet, d’un point de
vue purement mathématique, c’est l’utilisation immédiate
d’une multithérapie maximale qui retardera le plus efficacement l’apparition d’un virus multirésistant car la fréquence d’apparition de cette résistance est en principe proportionnelle au nombre total de réplication virale. C’est en
réduisant au maximum ces réplications que sera optimisé
l’avenir du patient et la limitation de la diffusion éventuelle des mutants.
La seule justification de la limitation du nombre de médicaments antirétroviraux utilisés devrait tenir à la tolérance
et à la compliance du traitement ainsi qu’à la qualité de vie
du patient (9).
* Les recommandations des experts de la Société
Internationale du SIDA présentées à la XIème conférence
internationale sur le SIDA (Vancouver, juillet 1996) sont
plus «sévères», notamment en ce qui concerne le moment
de début de traitement.
- Au niveau du traitement, il est proposé de :
. traiter tous les patients ayant une charge virale de plus de
30 000 à 50 000 copies avec une bithérapie,
. évaluer le traitement par la mesure de la charge virale qui
doit être suivie d’une diminution d’au moins 0,5 log au
cours des 4 premières semaines,
. suivre l’efficacité du traitement par la mesure de la charge
virale et le taux de CD4,
. changer rapidement le traitement en cas de non réponse,
d’intolérance, d’effets indésirables,
. améliorer si nécessaire le traitement, après six mois, en
passant à la trithérapie par addition d’un inhibiteur de protéases ou d’un inhibiteur non nucléosidique.
- En ce qui concerne la prophylaxie après exposition accidentelle (personnel soignant), les experts recommandent de
traiter les sujets par une trithérapie intensive de 15 jours
avec trois médicaments différents de ceux utilisés pour soigner la personne infectante.
Objectifs
Malgré l’efficacité des associations (bi et trithérapie) sur la
multiplication virale et sur la négativation des virémies
plasmatiques, l’élimination complète du virus est actuellement impossible en raison notamment de l’apparition de
résistances ; le déficit immunitaire continue de progresser
(chute des CD4) et des virus restent présents dans les lymphocytes et les macrophages.
L’élimination totale du virus dans les cellules infectées est
le pari fait par les chercheurs.
De nouvelles stratégies sont basées sur l’immunothérapie,
sur l’utilisation dans des essais de «candidats vaccins», et
beaucoup d’espoirs sont fondés sur la thérapie génique.
Axes de développement
1. Médicaments antirétroviraux
Le faible nombre de médicaments (huit actuellement) disponibles doit conduire à la mise au point d’autres molécules
(technique de criblage, modélisation moléculaire...) en
essayant :
- d’améliorer les médicaments existants : possibilité d’avoir
d’emblée des pro-drogues monophosphate (6),
- de faire des progrès dans « les associations » avec les produits disponibles,
- de trouver de nouvelles familles thérapeutiques comme les
dérivés non nucléosidiques de la transcriptase inverse
(névirapine, délavirdine, loviride),
- de trouver de nouvelles molécules plus spécifiques sur des
cibles « classiques » (transcriptase inverse, protéase),
- de trouver des molécules actives sur d’autres cibles moins
explorées : inhibiteurs de l’intégrase, ou agir sur les protéines de l’hôte (24), inhibiteurs de l’adhérence du virus
avec le récepteur, de la fusion de l’enveloppe virale avec la
membrane cellulaire,
- de trouver de nouvelles molécules plus sélectives, qui ne
détruiraient que les cellules infectées limitant le risque
d’extension de l’infection à d’autres cellules (25).
- Les recommandations concernant la prévention de la
transmission mère - enfant restent pour l’instant identiques
à celles déjà mises en place, en raison du manque de
connaissance quant aux éventuels effets tératogènes.
2. Immunothérapie (10) et vaccins (26)
2.1. Généralités
PERSPECTIVES D’AVENIR
Dossier 1996, XVII, 2-3
Trois essais d’immunothérapie et six essais vaccinaux sont
en cours et présentés dans le «Répertoire des essais thérapeutiques en France» (1).
209
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
Ce sont des essais précoces de phase I, II ou I-II limités à
un petit nombre de centres.
Ils sont réalisés le plus souvent en partenariat avec l’ANRS
et l’industrie.
L’échec relatif des antirétroviraux, les données récentes sur
le déroulement de l’infection ainsi que sur la dynamique
virale montrent le rôle essentiel de la réponse immunitaire
pendant une longue période dite de «latence clinique» et
aussi d’autres arguments comme l’existence de sujets «non
progresseurs à long terme» ou celles de personnes non
contaminées (réfractaires) bien qu’en contact avec le virus
(17).
Les stratégies thérapeutiques de demain dépendront probablement d’une plus grande connaissance des mécanismes
immunologiques : rôle des lymphocytes T cytotoxiques,
origine de la chute des CD4, contrôle de la réplication des
virus, explication de la dérégulation des cytokines, rôle de
facteurs solubles (10).
2.3. Immunothérapie active
Une baisse de l’IL2 serait un signe de progression de la
maladie vers le SIDA. De nombreux essais sont en cours
avec l’IL2 (voie intraveineuse ou sous-cutanée) seule ou
associée à des antirétroviraux.
L’essai ANRS 048 en cours (1) compare l’administration
d’IL2 pendant 5 jours ou de PEG IL2 par courtes perfusions
associé ou non à une bithérapie antirétrovirale versus une
bithérapie seule chez des patients naïfs dont le taux de CD4
est compris entre 250 et 550/mm3.
- Une étude de dose de l’IL2 par voie sous-cutanée a été
réalisée aux États-Unis chez 41 patients récemment infectés
par le VIH, dont le taux de CD4 à l’inclusion était supérieur
à 500/mm3 sur une durée d’au moins 6 mois. C’est avec la
dose la plus élevée que la remontée des CD4 a été la plus
grande. Un essai de phase III associant IL2 et antirétroviraux doit suivre.
2.3. Vaccins : quand et comment (13, 26, 28)
Des protéines impliquées dans l’entrée du VIH (chemokines) dans les cellules cibles ont été récemment identifiées
et représentent de nouvelles cibles potentielles pour la
recherche de traitements (11, 12).
2.2. Immunothérapie passive (10)
* Une transfusion de plasma riche en anticorps antiVIH1 lors d’un essai de phase II, randomisé en double aveugle,
versus une transfusion de plasma standard séronégatif pour
le VIH-1 (essai IP 002) a montré un effet favorable sur
l’évolution de l’infection : retard dans l’apparition du premier événement définissant le SIDA chez des patients
symptomatiques (32).
* D’autres approches sont envisagées : des études sont en
cours avec des anticorps monoclonaux, des lymphocytes
cytotoxiques...
Il faut trouver des inhibiteurs de cytokines pour limiter leur
effet activateur sur la multiplication virale et leurs autres
effets néfastes (14) (un essai avec la thalidomide, activité
anti TNF α a débuté récemment aux Etats Unis).
* Des immunomodulateurs ont été utilisés en alternance
avec d’autres antirétroviraux chez des patients asymptomatiques.
* L’immunothérapie passive cellulaire : elle consiste en
la production in vitro de grandes quantités de CTL autologues d’un patient, spécifiquement dirigés contre une protéine du VIH, en présence d’IL2 ; ces CTL autologues sont
ensuite injectés à ce patient. Cette technique est complexe
et pose de nombreux problèmes.
Dossier 1996, XVII, 2-3
Les vaccins sont une grande voie de recherche et représentent la thérapeutique de l’avenir. Ils devront protéger les
patients non contaminés - et donc être accessible à tous afin de permettre la prévention de l’épidémie mais aussi
empêcher le virus d’infecter les cellules saines d’un patient
séropositif.
De nombreux problèmes devront être résolus et pris en
compte :
- la grande variabilité du virus,
- la nature de l’infection : lente chronicité,
- l’atteinte du virus dans ses «réservoirs»,
- le choix du «candidat vaccin»,
- le modèle animal,
- les problèmes de sécurité pour les essais...
Dans le monde, plusieurs essais sont en cours pour tester
l’innocuité, la tolérance, l’activité sur la réponse immunitaire de «candidats vaccins» mais les difficultés rencontrées
sont nombreuses, notamment la grande variabilité du VIH
qui fait douter de l’efficacité des anticorps neutralisants.
Un essai de phase I (escalade de doses) - IP 003 (1) - a pour
objectif d’évaluer la tolérance d’un anticorps monoclonal
humain anti-p24 au cours de l’infection par le VIH.
Le choix du «candidat vaccin» porte souvent sur les glycoprotéines virales, l’objectif étant d’induire la production
d’anticorps dirigés contre la gp 160 et la gp 120.
Les essais en cours ou terminés sont nombreux. Plusieurs
essais cliniques ont été réalisés en France (ANRS 22) et aux
États-Unis à partir de la gp 160. Si l’immunisation est bien
tolérée, elle ne montre pas de réponse significative sur le
nombre de CD4, sur la charge virale, sur les anticorps neutralisants ou sur la réponse cytotoxique.
210
Évaluation thérapeutique
Antirétroviraux dans le SIDA
3. Thérapie génique (25, 28)
La thérapie génique pourrait limiter la dégradation du système immunitaire.
3.1. Principe : introduire un gène capable de contrôler la
synthèse d’une protéine ou d’un ARN et qui rendent les
virus répliqués défectueux et non viables, ou qui rendent les
lymphocytes résistants à l’infection.
In vitro, plusieurs gènes se sont révélés capables d’inhiber
la réplication du VIH.
Plusieurs techniques sont envisageables :
- utilisation de molécules mises en compétition avec l’ARN
viral,
- production intracellulaire de protéines qui seront en compétition avec les protéines virales,
- utilisation d’un gène promoteur ou régulateur des cytokines.
Il n’y a aujourd’hui plus aucun doute sur la nécessité de
traiter les primo-infections. Et la thérapeutique est entrée
dans une phase très nouvelle avec un nouvel outil d’évaluation et un marqueur pronostic reconnu, la charge virale.
Mais chez des patients dont la charge virale est indétectable
de nombreuses interrogations se posent notamment : quelle
est la tolérance des bi et trithérapies au long cours ?
Le système nerveux central ne peut-il constituer un véritable réservoir à virus ? Les systèmes immunitaires
«reconstruits » des patients traités seront-ils aussi fonctionnels ? Ne va-t-on pas assister à l’émergence de nouvelles
pathologies, chez des patients avec des charges virales nulles ?
Autre question, essentielle : un vaccin au début du XXIème
siècle ? « Rien n’est moins sûr » (26), et il semble que de
nombreuses années soient nécessaires avant d’y arriver.
Au total, aujourd’hui, il est permis de penser que l’arrivée
de nouvelles molécules, de nouvelles familles thérapeutiques, permettront un meilleur contrôle de l’infection en
attendant d’atteindre l’objectif final : un vaccin.
3.2. Les essais en cours
- Un essai clinique chez chez 3 patients infectés par le VIH1 est en cours avec le gène Rev M10 (36). des lymphocytes
sont prélevés, enrichis en CD4 et transfectés avec un plasmide contenant le gène Rev M10 ; ce dernier agit comme
inhibiteur de la réplication virale sans affecter les cellules
normales.
Les cellules transfectées sont ensuite réinjectées aux
patients.
Les cellules Rev M10 montrent une survie supérieure par
rapport à des mutants Rev M10 contrôles.
- Une étude de phase II vient de débuter aux Etats Unis: les
patients recevront leurs propres cellules T modifiées génétiquement ex vivo pour en modifier les récepteurs spécifiques du VIH. Cet essai, mis au point par la firme de biotechnologie Cell Genesys, est étudié conjointement avec
des antirétroviraux.
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- Un autre essai de thérapie génique par cette même société
est aussi en phase II et concerne deux jumeaux dont un est
atteint du SIDA : les cellules T du jumeau sain ont été génétiquement modifiées avec des récepteurs spécifiques du
VIH et ensuite administrées au jumeau malade.
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un développement des thérapeutiques et une meilleure compréhension du déroulement virologique de l’infection par le
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