Cancer de l`estomac et du cardia
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Cancer de l’estomac et du cardia C. Brézault-Bonnet et S. Dominguez-Tinajero Malgré un taux d’incidence parmi les plus bas d’Europe, avec environ 7 000 nouveaux cas par an en France, le cancer gastrique reste fréquent et grave, responsable de près de 5 000 décès par an (1). Facteurs de risque Le lien avec Helicobacter pylori Dans les années quatre-vingt-dix, les premières études cas-témoins rapportées recherchant un lien entre Helicobacter pylori (Hp) et cancer gastrique étaient rétrospectives, réalisées à partir de sérologies ; elles montraient une augmentation du risque relatif de cancer en cas d’infection, variable selon les études (Odd-ratio entre 2 et 9) (2). Dès 1994, Hp était classé comme carcinogène de type I (rôle carcinogène certain chez l’homme) par l’International Agency for Research on Cancer (3). La première étude prospective publiée est japonaise (4). Sur 1 526 patients suivis pendant 7,8 ans, 36 cancers ont été dépistés par des endoscopies régulières. Ces cancers ne sont survenus que chez les 1246 malades infectés par Hp. Des méthodes sérologiques plus sensibles pour détecter les infections anciennes (anticorps anti-Cag A, biopsies gastriques négatives) ont été utilisées pour d’autres études : une étude suédoise réalisée sur 542 sujets montre ainsi que les patients infectés ont un risque 21 fois plus élevé de développer un cancer gastrique distal (5). Les auteurs concluent que l’infection serait responsable de 71 % des cancers distaux dans un pays de faible prévalence comme le leur. Une méta-analyse reprenant 12 études prospectives cas-témoins a précisé ce risque en fonction de la localisation du cancer et confirme l’augmentation des cancers distaux en cas d’infection à Hp et l’absence de rôle favorisant (ou défavorisant) de l’infection dans la survenue d’un cancer du cardia (6). La séquence de survenue des événements semble être, du moins pour le cancer gastrique distal le plus fréquent (adénocarcinome de type intestinal), l’apparition d’une inflammation secondaire à l’infection par Hp, puis 110 Les cancers digestifs d’une atrophie de la muqueuse gastrique puis d’une dysplasie (7). Moins fréquemment, on peut observer des adénocarcinomes de type intestinal chez des sujets plus jeunes (< 40 ans) ; ces cancers surviennent en général sur des muqueuses infectées par Hp mais non atrophiques (8). Dans un modèle animal (gerbille mongolienne), des travaux ont confirmé le rôle carcinogène d’Hp et le rôle protecteur de l’éradication de l’infection (9). Cependant, chez l’homme, il n’est pas encore démontré que l’éradication de la bactérie prévient la survenue du cancer gastrique. Certains recommandent l’éradication d’Hp chez des sujets à risque : patients traités pour un cancer gastrique superficiel, antécédent familial de cancer gastrique. Facteurs environnementaux autres que Hp L’évolution de la gastrite induite par l’infection à Hp peut également être influencée par d’autres facteurs environnementaux (10), tels que le tabagisme (11), qui augmente en particulier à lui seul le risque de cancer du cardia (RR = 4,2, IC95 % : 2,5-7) (12). Ainsi, les patients infectés et fumeurs auraient 2,3 fois plus de risque de développer un cancer gastrique que les patients infectés mais non fumeurs (11). Le mode d’alimentation indépendamment de l’infection à Hp semble être un facteur de risque du cancer de l’estomac : une consommation excessive d’aliments riches en sel ou de viandes ou poissons fumés favorise son apparition. En revanche, la consommation de fruits et de légumes antioxydants diminuerait le risque de 40 % et ceci indépendamment de la consommation de sel, de l’âge ou du sexe (13). Facteurs génétiques Environ 10 % des malades ont des antécédents familiaux de cancers gastriques. En cas d’atteinte d’un parent au premier degré, le risque de cancer serait multiplié par deux ou trois. Par ailleurs, l'adénocarcinome gastrique fait partie des cancers fréquents du syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer), mais fait aussi partie du phénotype de la polypose adénomateuse rectocolique familiale, du syndrome de Peutz-Jeghers et de la polypose juvénile (14). Certaines formes familiales de cancers gastriques doivent faire rechercher une mutation de la E-cadhérine après consultation d’onco-génétique. Les « cancers gastriques diffus héréditaires » sont liés à une mutation germinale de l’antioncogène CDH1 avec perte de fonction de la protéine cadhérine E (15). Le diagnostic doit être évoqué lorsqu'il existe dans une famille au moins deux cas de cancer gastrique de type diffus chez des apparentés au premier ou au deuxième degré, dont un cas diagnostiqué avant 50 ans, ou bien trois cas chez des apparentés de premier ou deuxième degré, quel que soit l'âge. Le mode de transmission est autosomique dominant. Cancers de l’estomac et du cardia 111 Autres facteurs Certaines gastrites prédisposent au cancer gastrique (gastrite chronique atrophique et maladies de Biermer et de Ménetrier), de même que les polypes adénomateux gastriques, les antécédents d’ulcère gastrique et de gastrectomie partielle pour pathologie bénigne. Bilan diagnostique et pré-thérapeutique Bilan clinique Les signes cliniques du cancer gastrique sont très peu spécifiques, ce qui explique le délai souvent long entre les premières manifestations et le diagnostic. La douleur, le plus souvent épigastrique, est la manifestation clinique la plus fréquente. L’amaigrissement est également souvent présent au moment du diagnostic. Le cancer peut également être révélé par une anémie, une complication (perforation…) ou la découverte de métastases… Bilan endoscopique La fibroscopie permet d’affirmer le diagnostic de cancer gastrique par la réalisation de biopsies, et d’apprécier son extension intra-gastrique. En cas de lésion gastrique ulcérée, il est important de réaliser un contrôle avec biopsies multiples, à répéter éventuellement en cas de cicatrisation incomplète, afin de ne pas méconnaître un cancer. Il s’agit le plus souvent d’un adénocarcinome (16). Le principal diagnostic différentiel est le lymphome, les sarcomes et les tumeurs carcinoïdes étant beaucoup plus rares. La linite est une forme particulière de cancer gastrique : il s’agit d’un cancer infiltrant atteignant tout ou partie de l’estomac, entraînant un épaississement de la paroi gastrique avec rétraction circulaire de celle-ci. Bilan d’extension Il doit comprendre au minimum une tomodensitométrie abdominale à la recherche d’une extension loco-régionale aux organes de voisinage et ganglionnaire, de métastases à distance, ou de signes évocateurs de carcinose péritonéale. Très souvent, une tomodensitométrie thoracique à la recherche de métastases pulmonaires est réalisée dans le même temps, mais une radiographie de thorax peut suffire. Le transit œso-gastrique peut être utile au chirurgien pour préciser la topographie exacte de la lésion et déterminer le type d’intervention, 112 Les cancers digestifs notamment pour les cancers du cardia. La tomographie à émission de positons est encore peu évaluée dans cette indication (17) ; il est possible qu’elle soit plus performante que la tomodensitométrie pour prédire la résécabilité. Une échoendoscopie peut être réalisée pour mieux apprécier l’envahissement pariétal et l’extension loco-régionale ; cependant, elle est surtout utile pour le diagnostic de linite gastrique montrant alors un épaississement de la troisième couche et pour les tumeurs superficielles (18). Certaines équipes ont proposé une laparoscopie de staging pré-thérapeutique, surtout utile pour les grosses tumeurs, permettant de mettre en évidence des métastases, essentiellement péritonéales, non vues par l’imagerie conventionnelle (19). Elle peut également permettre d’évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie néo-adjuvante dans des cas particuliers. Le bilan d’opérabilité éventuel devra aussi comprendre, entre autres, une étude nutritionnelle et l’évaluation des fonctions hépatiques et respiratoires. La classification TNM figure dans le tableau I. Tableau I – Classification TNM des cancers de l’estomac (UICC 1997) et stadification. Tumeur primitive (T) Tx T0 Tis T1 T2 T3 T4 inconnu pas de tumeur retrouvée atteinte intra-épithéliale (in situ) atteinte de la sous-muqueuse atteinte musculaire ou sous-séreuse atteinte séreuse sans atteinte des organes adjacents atteinte des structures adjacentes Adénopathies régionales (N) Nx N0 N1 N2 N3 inconnu pas d’envahissement 1 à 6 ganglions envahis 7 à 15 ganglions envahis plus de 15 ganglions envahis Métastases à distance (M) Mx inconnu M0 pas de métastases M1 métastases à distance Stades Stade 0 Stade IA Stade IB Stade II Stade IIIA Stade IIIB Stade IV Tis N0 M0 T1 N0 M0 T1 N1 M0, T2 N0 M0 T1 N2 M0, T2 N1 M0, T3 N0 M0 T2 N2 M0, T3 N1 M0, T4 N0 M0 T3 N2 M0, T4 N1 M0 T4 N1-2-3 M0, T1-2-3 N3M0, tous T tous N M1 Traitement La prise en charge des patients atteints d’un cancer gastrique doit être multidisciplinaire. Cancers de l’estomac et du cardia 113 Cancers gastriques résécables Chirurgie La chirurgie reste le traitement de référence du cancer de l’estomac, et est le seul traitement potentiellement curatif. Les cancers considérés comme résécables après le bilan d’extension doivent être opérés même si seulement 70 % à 90 % d’entre eux pourront – après laparotomie – bénéficier d’une exérèse à visée curative (20, 21). Au total, seulement 30 à 40 % des patients ayant un cancer de l’estomac seront effectivement opérés à visée curative. Les principaux critères de résécabilité sont repris dans le tableau II. Après exploration de la cavité abdominale pour éliminer des métastases péritonéales, hépatiques ou ovariennes, le type de résection dépendra de la localisation (tableau III). La Tableau II – Critères de non-résécabilité. Critères pré-opératoires Critères per-opératoires – Envahissement des structures adjacentes (T4) – Extension locorégionale (pancréas, aorte, – Extension ganglionnaire cœliaque ou ganglions cœliaques ou du pédicule hépatique) pédiculaire hépatique – Métastases à distance – Métastases à distance – Carcinose péritonéale – Tumeur volumineuse Tableau III – Types de résection chirurgicale. Localisation du cancer Antro-pylorique Antro-pylorique + envahissement ganglionnaire cœliaque Corps, grosse tubérosité, antre et portion verticale de la petite courbure Formes cardio-tubérositaires : – Siewert III – Siewert II – cancers du cardia à extension œsophagienne (Siewert I) Curage ganglionnaire recommandé pour les cancers du cardia Gestes effectués gastrectomie sub-totale distale (deux tiers ou quatre-cinquième de l’estomac, partie mobile du premier duodénum, tablier épiploïque) omentectomie curage des aires ganglionnaires juxta-gastriques et des ganglions coronaires stomachiques anastomose gastro-jéjunale gastrectomie totale + curage ganglionnaire gastrectomie totale (estomac, partie mobile du premier duodénum, œsophage terminal) omentectomie curage des chaînes ganglionnaires juxta-gastriques, coronaires et hépatiques anastomose œso-jéjunale sur anse en Y œso-gastrectomie totale (examen extemporané de la tranche de section de l’œsophage recommandé) œso-gastrectomie totale ou polaire supérieure œso-gastrectomie polaire supérieure par double voie (idem épidermoïdes de l’œsophage) curage médiastinal inférieur jusqu'aux ganglions intertrachéobronchiques ganglions para-cardiaux premiers relais ganglionnaires juxta-gastriques et relais coronaire coeliaque, hépatique et splénique (curage D2) (curage sus- et sous-pylorique en cas de gastrectomie totale) 114 Les cancers digestifs splénectomie est discutée en cas d’envahissement séreux de la grande courbure et a fortiori en cas d’envahissement des ganglions de l’artère splénique. L’élargissement par spléno-pancréatectomie et/ou par colectomie transverse est indiqué en cas d’envahissement tumoral macroscopique. L’envahissement ganglionnaire étant un facteur pronostique majeur, la qualité du curage ganglionnaire est essentielle, à la fois pour la classification de la tumeur et pour la qualité carcinologique de l’exérèse. L’étendue du curage ganglionnaire a fait l’objet de nombreuses controverses, mais cette question semble désormais tranchée en Europe : trois études multicentriques randomisées ont montré l’absence de différence de survie entre les patients ayant bénéficié d’un curage D2 par rapport à un curage D1 (ganglions péri-gastriques jusqu’à 3 cm de la tumeur primitive), avec une morbidité-mortalité postopératoire plus importante en cas de curage D2, surtout en cas de spléno-pancréatectomie associée (20-22). Cependant, dans ces trois études, la morbidité-mortalité postopératoire après curage D2 était supérieure à celle rapportée dans les centres habitués à une telle chirurgie, en Europe et au Japon (23). Ainsi, dans certaines conditions (centre spécialisé, sujet jeune, terrain favorable, atteinte séreuse [T3 et T4]), un curage D2 sans pancréatectomie distale et/ou splénectomie pourrait être envisagé ; dans l’une de ces trois études randomisées, les plus longs survivants étaient les patients ayant eu un curage D2 sans spléno-pancréatectomie (24). Par ailleurs, le curage D2 permet un staging plus précis et, ainsi, une meilleure appréciation du pronostic. En cas de mauvais état général ou de cancer superficiel ou avancé (stade I ou IV), un curage plus limité est licite. L’analyse d’un minimum de 15 ganglions est requise pour un curage D1 et de 25 ganglions pour un curage D2 (25). Après gastrectomie totale, une injection intra-musculaire mensuelle de vitamine B12 est nécessaire. En cas de splénectomie, la vaccination contre le pneumocoque, l’Hæmophilus influenzæ de type b et les méningocoques A et C ainsi qu’une antibiothérapie par pénicilline V sont recommandées. Traitement adjuvant Il concerne les patients ayant bénéficié d’une résection gastrique curative (R0), mais présentant des facteurs de risque de récidive élevé (séreuse envahie et/ou envahissement ganglionnaire). De nombreuses études randomisées ont étudié l’impact de la chimiothérapie adjuvante administrée par voie orale ou intraveineuse. Cinq méta-analyses se sont révélées faiblement positives (26-30). Une étude randomisée anglaise a étudié l’intérêt d’une chimiothérapie (ECF) pré- et postopératoire par rapport à un traitement par chirurgie seule chez 503 patients, mais n’a été publiée pour le moment que sous forme d’abstract (31) : le taux de résection curative et la survie sans progression étaient significativement accrus, sans amélioration significative de la survie (survie à deux ans : 48 % versus 40 %, p = 0,06). Pour le moment, il n’est pas recommandé de prescrire une chimiothérapie adjuvante en dehors d’essais thérapeutiques prospectifs, Cancers de l’estomac et du cardia 115 compte tenu de la faiblesse du bénéfice estimé et de l’absence de chimiothérapie de référence dans cette indication. Chez les patients opérés à visée curative, la récidive locale est fréquente (40 à 80 % des cas dans les séries autopsiques), raison pour laquelle l’intérêt de la radiothérapie adjuvante, la plupart du temps associée à la chimiothérapie, a été étudié dans quelques études randomisées. Les résultats d’un essai de l’intergroupe américain étudiant l’intérêt d’une radio-chimiothérapie concomitante (45 Gy, 5-FU + leucovorine) suivie de deux cures de 5-FU et leucovorine chez 603 patients porteurs d’un cancer gastrique (stades IB à IV, 20 % de cancers du cardia) sont assez prometteurs (32). La survie globale (médiane de survie : 36 versus 27 mois, p = 0,005) et la survie sans rechute (médiane de survie : 30 versus 19 mois, p ≤ 0,001) étaient significativement meilleures dans le bras traitement adjuvant. Cependant, 54 % des patients avaient eu un curage ganglionnaire moins étendu qu’un curage D1, ce qui ne correspond pas aux standards chirurgicaux actuels. Par ailleurs, la survie à trois ans (SV3 = 50 %) des patients ayant eu un traitement adjuvant dans cette étude est comparable à celle des patients traités par chirurgie exclusive (mais curage D1 au minimum) dans les séries purement chirurgicales hollandaise (SV3 = 56 %) (20) et anglaise (SV3 = 55 %) (21). Ainsi, on peut seulement conclure de cette étude qu’un tel traitement adjuvant par radio-chimiothérapie améliore la survie d’une population de patients n’ayant pu bénéficier d’une chirurgie optimale. Ce type de traitement adjuvant pourrait être discuté lorsque le curage ganglionnaire a été insuffisant, ou encore chez des patients en bon état général, opérés d’une tumeur T3 ou N+. Le protocole thérapeutique à appliquer (quelle chimiothérapie, et quelles modalités ?) n’est pas encore consensuel. L’intérêt de l’administration de la chimiothérapie par voie intrapéritonéale (CIP) couplée ou non à une hyperthermie (chimio-hyperthermie intrapéritonéale [CHIP]) a été étudié, dans le but de détruire d’éventuelles micro-métastases intrapéritonéales. La CIP (irrigations intrapéritonéales de chimiothérapie dans les jours suivant la chirurgie) a donné des résultats contradictoires (33). La CHIP, qui consiste en une perfusion intrapéritonéale de chimiothérapie à une température supra-physiologique en postopératoire immédiat, a été évaluée dans une étude randomisée : une réduction significative du risque de rechute péritonéale associée à une survie prolongée ont été observées (34). La lourdeur de mise en œuvre de tels traitements intrapéritonéaux, la morbidité-mortalité et l’absence d’étude de confirmation n’autorisent pas leur utilisation en adjuvant, en dehors d’une étude clinique dans des centres spécialisés. Traitement néo-adjuvant Il a pour buts d’accroître le taux de résections curatives, de traiter précocement les micro-métastases infra-cliniques et ainsi, d’accroître la survie de ces patients ayant un cancer d’évolution purement locale et a priori résécable, à 116 Les cancers digestifs haut risque de récidive. Peu d’études ont porté sur ce sujet (31, 35), certaines ayant associé au traitement pré-opératoire une chimiothérapie postopératoire systémique ou intra-péritonéale (31). Le groupe du MD Anderson a montré, en regroupant les données issues de trois études consécutives de phase II, que la réponse (partielle ou complète) à une chimiothérapie pré-opératoire (quatre à six cures à base de cisplatine) était un facteur de pronostic favorable en analyse multivariée (survie à cinq ans répondeurs versus non-répondeurs : 83 % versus 31 %, p < 0,05) (35). En l’absence d’étude comparative, la chimiothérapie préopératoire des cancers a priori résécables demeure du domaine de l’investigation clinique prospective. (Voir actualisation ASCO 2005 – Essai MAGIC.) Cancers gastriques localement avancés Il s’agit des cancers gastriques d’évolution purement locale (sans métastase) et dont le bilan paraclinique pré-opératoire ou la laparotomie révèlent qu'ils ne sont pas résécables en raison de l’extension loco-régionale (tumeur paraissant très infiltrante et étendue localement, tumeur volumineuse de plus de 7 cm, tumeur associée à des adénopathies cœliaques ou du hile hépatique) (35). La chimiothérapie d’induction a pour objectif principal de permettre une réduction tumorale rendant possible la résection, complète si possible. Une réponse à la chimiothérapie pré-opératoire est également un argument pour justifier une poursuite de celle-ci en période postopératoire. Deux études randomisées japonaises ont évalué l’intérêt de la chimiothérapie néo-adjuvante des cancers localement évolués (36, 37). Elles ont montré un pourcentage de résections curatives (R0) et une survie meilleurs chez les patients ayant bénéficié d’une chimiothérapie d’induction (cisplatine et 5-FU pour l’étude la plus récente). On peut en conclure que la chimiothérapie pré-opératoire permet d’augmenter la probabilité de résection R0 chez des patients porteurs d’un cancer gastrique localement évolué, sans bénéfice démontré sur la survie. Par ailleurs, l’analyse de ces études fait apparaître une difficulté de normalisation des critères d’inextirpabilité, limitant les tentatives de généralisation des résultats. Un effort de standardisation a cependant été fait dans des études de phase II avec l’utilisation systématique de l’écho-endoscopie gastrique et de la laparoscopie (38). La radio-chimiothérapie concomitante pourrait présenter un intérêt pour les tumeurs inextirpables (ou dont la résection a été incomplète), bien que les données de la littérature sont peu consistantes. Chimiothérapie des cancers gastriques métastatiques ou localement avancés non résécables De nombreux médicaments cytotoxiques ont une activité anti-tumorale vis-àvis des cancers gastriques évolués. Différentes équipes ont étudié l’impact réel de la chimiothérapie sur la survie en les comparant au traitement symptomatique. Cancers de l’estomac et du cardia 117 Les quatre études ayant comparé la chimiothérapie au traitement symptomatique ont révélé que la survie des patients traités par chimiothérapie était significativement améliorée, avec une médiane de survie s’allongeant de trois à neuf mois selon les études (tableau IV) (39-42). Tableau IV – Essais randomisés comparant chimiothérapie et traitement symptomatique dans les cancers gastriques avancés. Référence Traitement Nombre de malades Survie médiane (mois) p Murad, 1993 (39) FAMTX Traitement symptomatique 30 10 9 3 0,001 Pyrhönen, 1995 (40) FEMTX Traitement symptomatique 21 20 12 3 < 0,0006 Scheithauer, 1995 (41) ECF Traitement symptomatique 18 19 7,5+ 4 0,05 Glimelius, 1997 (42) ELF ou 5-FU-AF Traitement symptomatique 31 30 8 5 < 0,003 Mono-chimiothérapies En monothérapie, les taux de réponse varient de 10 à 30 % et les durées médianes de réponse ne dépassent pas huit mois (tableau V). Les cytotoxiques les plus actifs sont le cisplatine, l’UFT, les taxanes et l’irinotécan (43-47). En monothérapie en première ligne dans le cancer gastrique avancé, l’irinotécan et le docétaxel ont donné en phase II des taux de réponse de l’ordre de 20 % (de 12 à 26 %), avec une durée médiane de réponse relativement courte, entre trois et sept mois (45, 47). Les taux de réponse supérieurs à 20 % obtenus avec le 5-FU, la mitomycine C et l’adriamycine sont à interpréter avec précaution, en raison des progrès de l’évaluation tumorale depuis les années 1970 (43). Tableau V – Mono-chimiothérapies et cancers gastriques (sélection). Chimiothérapie (référence) Nombre de malades Réponses objectives (%) Durée de réponse (mois) UFT (44) cisplatine (43) docétaxel (45) adriamycine (43) CPT11 (47) Paclitaxel (46) 188* 68* ** 248* 35 30 28 25 17-24 20 20 17 5-7 6,5 3 - * Compilation de plusieurs séries. ** Revue. UFT : uracile-tégafur ; CPT11 : irinotécan. 118 Les cancers digestifs Poly-chimiothérapies (tableau VI) Tableau VI – Sélection de poly-chimiothérapies dans les cancers gastriques (essais de phases II et III). Polychimiothérapie (référence) Nombre de malades évaluables Réponses objectives (%) Survie médiane (mois) 33 137 59 24 43 39 >100 48 46 42 38 37 37 12-41 10,5 8,7 10,7 9,9 13,3 10,4 6,1-10,5 ELF (48) ECF (49) (phase III) FOLFIRI (50) ECT (51) 5-FU + CDDP (52) TC (53) FAMTX (49, 54-55) (phases III) ELF : VP16-5-FU-AF ECF : EpiADR-CDDP-5-FUc FOLFIRI : 5-FU-AF-CPT11 ECT : EpiADR-CDDP-Tomudex CDDP : cisplatine TC : docétaxel-CDDP FAMTX : 5-FU-ADR-MTX 5-FU : 5-fluoro-uracile Elles ont commencé à se développer dans les années 1980, grâce en particulier à l’arrivée du cisplatine (CDDP) (48-63). Certaines de ces associations cytotoxiques se sont progressivement comparées les unes aux autres dans des essais randomisés (tableau VII) (49, 54-55). En 1991, l’essai de l’EORTC montrait la supériorité en terme de survie du protocole FAMTX (5-FU, adriamycine, méthotrexate à forte dose) par rapport au protocole FAM (5-FU, adriamycine, mitomycine C) protocole de référence jusqu’alors (54). Ce protocole FAMTX, devenu pour l’EORTC le protocole de référence pour le traitement des cancers gastriques métastatiques, a été comparé à des associations cytotoxiques Tableau VII – Sélection des principaux essais de phase III de poly-chimiothérapie. Référence Traitement 54 5-FU-ADR-MMC (FAM) versus 5-FU-ADR-MTX (FAMTX) 55 VP16-5-FU-AF (ELF) versus 5-FU-CDDP (FUP) versus 5-FU-ADR-MTX (FAMTX) 49 5-FU-ADR-MTX (FAMTX) versus EpiADR-CDDP-5-FUc (ECF) * Log rank. NS : non significatif AF : acide folinique CDDP : cisplatine MMC : mitomycine C Nombre Réponses objectives de malades (%) Survie médiane (mois) 105 9 7,2 107 41 (p = 0,0001) 10,5 (p = 0,004)* 9 7,2 20 7,2 12 (NS) 6,7 (NS) 137 21 6,1 137 46 (p = 0,00003) 8,7 (p = 0,0005)* 399 MTX : méthotrexate EpiADR : épirubicine ADR : adriamycine FAM : 5-FU-ADR-MMC FUP : 5-FU-CDDP VP16 : étoposide 5-FU : 5-fluoro-uracile 5-FUc : 5-fluoro-uracile continu Cancers de l’estomac et du cardia 119 développées en France (FUP : 5-FU continu et CDDP) et en Allemagne (ELF : 5-FU, VP-16 et acide folinique), sans différence de survie ou de réponse entre les trois traitements (55). Une autre avancée probante est l’association épiadriamycine, CDDP et 5-FU en perfusion intraveineuse continue (protocole ECF). Dans un essai portant sur 274 patients, l’ECF s’est révélé supérieur au FAMTX avec une moindre toxicité hématologique, un taux de réponse significativement plus élevé (46 % versus 21 % ; p = 0,00003), et des survies sans progression et globale significativement prolongées (p < 0,0005) (49, 56). La médiane de survie des patients traités par ECF était de 8,7 mois (versus 6,1 mois, p = 0,0005) et la survie à deux ans de 14 % (versus 5 %, p = 0,03). Cependant, dans cette étude, il y avait 25 % d’adénocarcinomes du bas œsophage, 25 % de cancers du cardia et 30 % de cancers localement avancés non métastatiques. Actuellement, pour beaucoup en France, l’ECF est encore le protocole de référence pour le traitement des cancers gastriques métastatiques. Le remplacement du 5-FU continu, relativement contraignant, par le raltitrexed (51) ou par des dérivés oraux du 5-FU (57, 58) peut se concevoir, sans que l’intérêt ne soit établi par des études de phase III. Un essai intergroupe de stratégie de phase III pour les cancers gastriques métastatiques ou localement avancés est en cours en France : ECC (épirubicine-cisplatine-capécitabine), puis FOLFIRI si progression versus l’inverse. Le protocole ELF reste intéressant en cas de contre-indication aux sels de platine ou aux anthracyclines, ou encore chez les patients âgés (48). Avancées plus récentes en poly-chimiothérapie L’association 5-FU-CDDP administrée en association à l’acide folinique (LV5-FU2-P) a donné d’assez bons résultats en terme d’efficacité dans une étude publiée récemment (52). L’irinotécan et le taxotère semblent relativement prometteurs en association. L’association irinotécan, acide folinique et 5-fluoro-uracile, et notamment le protocole FOLFIRI (59), semble être au moins aussi efficace que les associations 5-FU + CDDP ou irinotécan + CDDP, avec des taux de réponse d’environ 40 % en phase II randomisée pendant 6-7 mois et une toxicité qui semble moindre (50, 59). Cependant, l’étude pivot de phase III concernant le FOLFIRI n’a pas encore été publiée, et il n’est donc pas encore établi que ce protocole peut remplacer les standards actuels en première ligne. Il peut être intéressant chez des patients à l’état général moyen et/ou avec une fonction rénale « limite ». Les résultats obtenus avec des associations à base de docétaxel (CDDP, 5-FU, CPT-11 et/ou épi-adriamycine) sont encourageants, avec des médianes de survie de l’ordre de huit à onze mois, au prix d’une augmentation des effets secondaires (45) ; le taux de réponse pour l’association docétaxel-CDDP en phase II était de 37 % pendant six mois chez 39 patients ayant soit un cancer gastrique métastatique (70 %), soit un cancer gastrique localement avancé (53). L’association docétaxel-5-FU a été comparée à l’ECF dans un essai randomisé de phase II, et les taux de réponse 120 Les cancers digestifs étaient comparables autour de 40 % pendant environ six mois (60). Choisie d’après les résultats d’un essai randomisé de phase II l’ayant comparée à l’association docétaxel-CDDP, l’association docétaxel-CDDP-5-FU s’est montrée significativement supérieure en phase III au 5-FU + CDDP en termes de survie sans rechute (objectif principal) (5,2 versus 3,7 mois, p = 0,0008) et de taux de réponse (39 versus 23 %, p = 0,018) (61). La médiane de survie était légèrement supérieure (10,2 versus 8,5 mois) dans le bras expérimental, au prix d’une augmentation de la fréquence de neutropénies sévères ou fébriles. (Voir actualisation ASCO 2005 – Essai TAX325.) Chimiothérapie de deuxième ligne Le bénéfice d’une deuxième ligne de chimiothérapie dans les cancers gastriques métastatiques n’a pas été établi pour le moment, et concerne bien sûr uniquement les patients dont l’état général est conservé. En monothérapie, le 5-FU, le cisplatine, l’irinotécan et les taxanes ont été utilisés, donnant des taux de réponses compris entre 12 et 26 % (62). Pour certains patients, une stratégie thérapeutique comprenant plusieurs lignes de chimiothérapie pourrait être proposée. L’essai randomisé de phase II français a montré une proportion élevée de patients ayant pu recevoir une chimiothérapie de deuxième ligne (50 %), voire de troisième ligne (25 %) (59). Le FOLFIRI peut être une option intéressante en deuxième ligne chez des patients ayant reçu une chimiothérapie à base de sels de platine (50). Les taux de réponse obtenus en deuxième ligne avec une association à base de docétaxel sont de l’ordre de 20 à 22 % (62). L’association docétaxel-irinotécan s’est montrée active après échec d’une première ligne associant le plus souvent un sel de platine à une fluoropyrimidine (63). L’avenir D’autres thérapeutiques alternatives ou complémentaires à la chimiothérapie sont en cours de développement : inhibiteurs de métalloprotéases (marimastat), inhibiteurs de l’angiogenèse, inhibiteurs des signaux de transductions induits par les facteurs de croissance (anti-EGFR…) (64, 65). Formes anatomo-cliniques particulières Cancer gastrique superficiel Le cancer superficiel de l’estomac est une tumeur maligne limitée à la muqueuse ou à la sous-muqueuse, s’accompagnant ou non d’un envahissement ganglionnaire (66). Il se caractérise par son excellent pronostic avec une survie à cinq ans de l’ordre de 90 % (67). Les principaux facteurs pronostiques défavorables dans Cancers de l’estomac et du cardia 121 les analyses multivariées sont l’âge (> 75 ans) et le caractère polypoïde de la lésion, et, pour certains, la présence d’un envahissement ganglionnaire. L’échoendoscopie semble être un examen de choix dans le cadre du bilan d’extension pré-thérapeutique (18). Certains auteurs proposent, dans des populations très sélectionnées, un traitement endoscopique (mucosectomie, laser, thérapie photodynamique) pour les tumeurs de petite taille limitées à la muqueuse (68, 69). Cependant, compte tenu de la rareté en France de ce type de cancer gastrique (< 10 % des cancers de l’estomac) tout comme des formes susceptibles d’être traitées par voie endoscopique (20 % des cancers superficiels au Japon) (66), il est probablement préférable de les traiter par gastrectomie et curage ganglionnaire. Cancer du cardia Son incidence par rapport aux cancers du corps et de l'antre gastrique semble en augmentation dans les pays occidentaux, mais cette augmentation pourrait être liée à des artéfacts de classification (70). Il a été proposé de rassembler ces cancers situés de part et d’autre du cardia anatomique (dans une limite de 5 cm au-dessus et en dessous) sous la dénomination de cancers de la jonction œsogastrique. La classification dite « de Siewert » figure dans le tableau VIII (71). Le pronostic des cancers du cardia réséqués semble comparable à celui des cancers plus distaux dans des études de population (72). Les cancers à extension prédominante œsophagienne (Siewert I) sont traités comme des cancers œsophagiens, les cancers s'étendant vers la grosse tubérosité (Siewert III) se traitent par œso-gastrectomie totale. Leur traitement chirurgical figure dans le tableau III. Comme pour les autres formes de cancers gastriques, l’intérêt d’un traitement adjuvant n'a pas été démontré. L'indication (non consensuelle pour le moment) d'un traitement néo-adjuvant pré-opératoire comportant de la radiothérapie associée (73) ou non (74) à une chimiothérapie avec sel de platine et 5-fluoropyrimidine peut se discuter dans la mesure où deux études randomisées ont montré un bénéfice de survie chez les patients recevant un traitement pré-opératoire, même si certaines critiques peuvent être formulées sur ces études (patients hétérogènes, staging pré-opératoire insuffisant, survie étonnamment basse du groupe « chirurgie exclusive », technique de randomisation discutable) (73, 74). Pour les formes localement évoluées, une radio-chimiothérapie peut se discuter. Pour les formes métastatiques, les indications et les modalités de la chimiothérapie systémique sont similaires à celles des autres formes de cancer gastrique. Tableau VIII – Classification des cancers du cardia (adénocarcinomes), selon Siewert (71). Siewert I cancer du tiers inférieur de l’œsophage atteignant le cardia et développé à partir d’un endobrachy-œsophage Siewert II « vrais » cancers du cardia Siewert III cancer sous-cardial infiltrant la jonction œso-cardiale 122 Les cancers digestifs Linite gastrique Histologiquement, il s’agit presque toujours d’une prolifération cellulaire peu différenciée, avec dans certains cas, une accumulation de mucus intracytoplasmique non sécrété ; le terme de « cancer à cellules en bague à châton » est parfois utilisé. Un contingent de ces cellules particulières peut d’ailleurs également être trouvé en proportions variables dans des formes tumorales non linitiques et leur présence ne semble pas être un facteur de pronostic défavorable en analyse multivariée (75). Le pronostic de la linite gastrique est mauvais avec une médiane de survie de douze mois pour les cancers réséqués à visée curative (76). Quand l’exérèse chirurgicale est possible, un examen histopathologique extemporané est recommandé afin d’apprécier les tranches de section. Les linites métastatiques semblent peu sensibles à la chimiothérapie, l’ECF semblant peut-être l’association la moins mauvaise dans cette indication (77). Cancer sur moignon de gastrectomie pour affection gastrique bénigne Ces cancers sont souvent découverts tardivement et la gravité de leur pronostic est probablement liée à l’extension quasi constante aux organes voisins et aux ganglions régionaux. Le geste d’exérèse consiste en une dégastro-gastrectomie, mais dans 50 % des cas l’intervention n’est qu’exploratrice ou palliative. Dépistage et surveillance post-thérapeutique Le dépistage ne se conçoit que si l’affection en cause est fréquente, si l’on dispose d’un test de dépistage et d’un traitement de la lésion précancéreuse en cause ou du cancer débutant ainsi dépisté. Ces critères sont actuellement remplis au Japon, pays dans lequel un dépistage de masse par endoscopie digestive a pu retrouver jusqu’à 16 cancers gastriques pour 1 000 patients asymptomatiques endoscopés avec détection d’une forte proportion (40 %) de cancers gastriques superficiels (78). La découverte et le traitement de ces formes superficielles semblent également s’accompagner d’une augmentation de la survie des sujets ainsi pris en charge. Dans un pays à bien plus faible incidence de cancer de l’estomac comme aux États-Unis, la Société américaine d’endoscopie recommande la réalisation d’une endoscopie de dépistage uniquement chez les patients asymptomatiques ayant des antécédents de polype gastrique adénomateux. Aucune étude n’a montré qu’une surveillance des cancers gastriques réséqués pouvait induire chez les patients surveillés un quelconque bénéfice en terme de survie. L’objectif de cette surveillance devrait Cancers de l’estomac et du cardia 123 être de pouvoir détecter une récidive asymptomatique isolée (souvent d’origine ganglionnaire) susceptible de pouvoir bénéficier d’une exérèse. Tout autre découverte indiquerait préférentiellement une prise en charge par chimiothérapie. La surveillance ne s’adressera donc qu’à des patients dont l’âge ou l’état général permettent un traitement en cas de récidive. Cette surveillance dont la fréquence n’est pas consensuelle (tous les quatre mois pendant deux ans ?) sera donc clinique et morphologique, la préférence étant donnée à la réalisation d’une échographie abdominale. Cette surveillance sera renforcée avec recours fréquent à l’endoscopie de surveillance en cas de cancer superficiel de l’estomac non traité initialement par gastrectomie sub-totale, et dont le risque de rechute apparaît élevé. Conclusion Le cancer gastrique, malgré la baisse d’incidence observée, reste un problème majeur en cancérologie digestive par son taux de mortalité, le faible pourcentage de malades opérés à visée curative, et la relative faible efficacité des traitements médicaux en cas de maladie avancée, inopérable et/ou métastatique. L’utilité des traitements adjuvants n’est pas formellement démontrée à ce jour, même si la radio-chimiothérapie concomitante postopératoire semble intéressante dans le but de diminuer le risque de récidive, notamment chez des patients à haut risque. Références 1. Remontet L, Estève J, Bouvier AM et al. (2003) Cancer incidence and mortality in France over the period 1978-2000. Rev Epidemiol Sante Publique 51: 3-30 2. Kuipers EJ (1999) Review article: exploring the link between Helicobacter pylori and gastric cancer. Aliment Pharmacol Ther 13: 3-11 3. IARC Monographes on the evaluation of carcinogenic risks to humans, Schistosomes, liver lukes and Helicobacter pylori (1994) Lyon: IARC scientific publications 61: 177-240 4. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S et al. (2001) Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 345: 784-9 5. Ekström AM, Held M, Hansson LE et al. (2001) Helicobacter pylori in gastric cancer established by Cag A immunoblot as a marker of past infection. Gastroenterology 121: 784-91 6. Helicobacter and cancer collaborative group (2001) Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut 49: 347-53 7. Meining A, Morgner A, Miehlke S et al., Aphy-metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence in the stomach: a reality or merely an hypothesis? Best Pract Res Clin Gastroenterol 15: 983-98 8. Kokkola A, Sipponen P (2001) Gastric carcinoma in young adults. Hepatogastroenterology 48: 1552-5 9. Shimizu N, Ikehara Y, Inada K et al. (2000) Eradication diminishes enhancing effects of Helicobacter pylori infection on glandular stomach carcinogenesis in Mongolian gerbils. Cancer Res 60: 1512-4 124 Les cancers digestifs 10. Yamaguchi N, Kakizoe T (2001) Synergistic interaction between Helicobacter pylori gastritis and diet in gastric cancer. Lancet Oncol 2: 88-94 11. Siman JH, Forsgren A, Berglund G, Floren CH (2001) Tobacco smoking increases the risk for gastric adenocarcinoma among Helicobacter pylori-infected individuals. Scand J Gastroenterol 36: 208-13 12. Lagersgren J, Bergström R, Lindgren A, Nyren O (2000) The role of tobacco, snuff and alcohol in the aetiology of cancer of the oesophagus and gastric cardia. Int J Cancer 8: 340-6 13. Kobayashi M, Tsubono Y, Sasazuki S et al. (2002) Vegetables, fruit and risk of gastric cancer in Japan: a 10-year follow-up of the JPHC Study Cohort I. Int J Cancer 102: 39-44 14. Caldas C, C Carneiro F, Lynch HT et al. (1999) Familial gastric cancer overview and guidelines for management. J Med Genet 36: 873-80 15. Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR et al. (2001) Early gastric cancer in young, asymptomatic carriers of germ-line E-cadherin mutations. N Engl J Med 21: 1904-9 16. Potet F (1988) Histopathologie du tube digestif. In: Masson (ed), Paris, p324 17. McAteer D, Wallis F, Couper G et al. (1999) Evaluation of 18-FDG positron emission tomography in gastric and oesophageal carcinoma. Br J Radiol 72: 525-9 18. Ohashi S, Segawa K, Okamura S et al. (1999) The utility of endoscopic ultrasonography and endoscopy in the endoscopic mucosal resection of early gastric cancer. Gut 45: 599-604 19. Feussner H, Omote K, Fink U et al. (1999) Pretherapeutic lapascopic staging in advanced gastric carcinoma. Endoscopy 31: 342-7 20. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ (1999) Extended lymph-node dissection for gastric cancer. A Dutch Gastric Cancer Group trial. N Engl J Med 340: 908-14 21. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J et al. (1999) Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Br J Cancer 79: 1522-30 22. Dent DM, Madden MV, Price SK (1988) Randomized comprison of R1 and R2 gastrectomy for gastric carcinoma. Br J Surg 75: 110-2 23. Brennan MF (1999) Lymph-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med 340: 956-8 24. Cuschieri A (1999) Surgical treatment of patients with invasive gastric cancer: dogma, debate and data. Eur J Surg Oncol 25: 205-8 25. Siewert JR, Kestlmeier R, Busch R et al. (1996) Benefits of D2 lymph node dissection for patients with gastric cancer and pN0 and pN1 lymph node metastases. Br J Surg 83: 1144-7 26. Hermans J, Bonenkamp JJ (1994) Meta-analysis of adjuvant chemotherapy in gastric cancer: a critical reappraisal (in reply). J Clin Oncol 12: 879-80 27. Earle CC, Maroun JA (1999) Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomized trials. Eur J Cancer 35: 1059-64 28. Mari E, Floriani I, Tinazzi A et al. (2000) Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell'Apparato Digerente). Ann Oncol 11: 837-43 29. Gianni l, Panzini I, Tassinari D et al. (2001) Meta-analyses of randomized trials of adjuvant chemotherapy in gastric cancer. Ann Oncol 12: 1178-80 30. Hu ZK, Chen ZX, Zhou ZG et al. (2002) Intravenous chemotherapy for resected gastric cancer: meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 8: 1023-8 31. Allum W, Cunningham D, Weeden S (2003) Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower oesophageal cancer: a randomised, controlled trial of the UK NCRI Upper GI Clinical Studies Group (the MAGIC trial, ISRCTN 93793971). Proc Am Soc Clin Oncol 22: A998 32. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. (2001) Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 345: 725-30 Cancers de l’estomac et du cardia 125 33. Rosen H, Jatzko G, Repse S et al. (1998) Adjuvant intraperitoneal chemotherapy with carbon-adsorbed mitomycin in patients with gastric cancer: results of a randomized multicenter trial of the Austrian Working Group for Surgical Oncology. J Clin Oncol 16: 2733-8 34. Fujimoto S, Takahashi M, Mutou T et al. (1999) Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer 85: 529-34 35. Lowy AM, Mansfield PF, Leach SD et al. (1999) Response to neoadjuvant chemotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer. Ann Surg 229: 303-8 36. Yonemura Y, Sawa T, Kinoshita K et al. (1993) Neoadjuvant chemotherapy for high-grade advanced gastric carcinoma. World J Surg 17: 256-62 37. Takiguchi N, Nunomura M, Koda K et al. (2003) Neoadjuvant chemotherapy with CDDP and 5-fluorouracil for gastric cancer with serosal invasion. Oncol Rep 10: 433-8 38. Ajani JA, Mansfield PF, Lynch PM et al. (1999) Enhanced staging and all chemotherapy preoperatively in patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol 17: 2403-11 39. Murad A, Santiago F, Petroianu A et al. (1993) Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 72: 37-41 40. Pyrhönen S, Kuitunen T, Nyandoto P, Kouri M (1995) Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 71: 587-91 41. Scheithauer W, Kornek G, Zek B et al. (1995) Palliative chemotherapy versus supportive care in patients with metastatic gastric cancer: a randomized trial. Second Int Conf Biol, Prev, Treatm GI Malignancy, Köln, Germany: A68 42. Glimelius B, Ekström K, Hoffman K et al. (1997) Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 8: 163-8 43. O'Connell (1985) Current status of chemotherapy for advanced pancreatic and gastric cancer J Clin Oncol 3: 1032-9 44. Takiuchi H, Ajani JA (1998) Uracil-tegafur in gastric carcinoma: a comprehensive review. J Clin Oncol 16: 2877-85 45. Haller DG, Misset JL (2002) Docetaxel in gastric cancer Anti-cancer Drugs 13: 451-60 46. Ajani JA, Fairweather J, Dumas P et al. (1998) Phase II study of Taxol in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer J Sci Am 4: 269-74 47. Köhne CH, Catane R, Klein B et al. (2003) Irinotecan is active in chemonaive patients with metastatic gastric cancer: a phase II multicentric trial. Br J Cancer 89: 997-1001 48. Wilke H, Preusser P, Fink U et al. (1990) High dose folinic acid/etoposide/5-fluorouracil in advanced gastric cancer. A phase II study in elderly patients or patients with cardiac risk. Invest New Drugs 8: 65-70 49. Waters JS, Norman A, Cunningham D et al. (1999) Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial. Br J Cancer 80: 269-72 50. Pozzo C, Barone C, Szanto J et al. (2004) Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with ciplatin in patients with advanced gastric cancer or oesophagealgastric junction adenocarcinoma: results of a randomized phase II study. Ann Oncol 15: 1773-81 51. Eatock MM, Anthony DA, El-Abassi M et al. (2000) A dose-finding study of raltitrexed (tomudex) with cisplatin and epirubicin in advanced gastro-oesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer 82: 1925-31 52. Mitry E, Taïeb J, Artru P et al. (2004) Combination of folinic acid, 5-fluorouracil bolus and infusion, and cisplatin (LV5-FU2-P regimen) in patients with advanced gastric or gastrooesophageal junction carcinoma. Ann Oncol 15: 765-9 53. Ridwelski K, Gebauer T, Fahlke J et al. (2001) Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer. Ann Oncol 12: 47-51 126 Les cancers digestifs 54. Wils J, Klein H, Wagener DJT et al. (1991) Sequential high-dose of methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin. A step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group. J Clin Oncol 9: 827-31 55. Vanhoefer U, Rougier P, Wilke H et al. (2000) Final Results of a Randomized Phase III Trial of Sequential High-Dose Methotrexate, Fluorouracil, and Doxorubicin Versus Etoposide, Leucovorin, and Fluorouracil versus Infusional Fluorouracil and Cisplatin in advanced gastric cancer: A Trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 18: 2648-57 56. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH et al. (1997) Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced oesophagogastric cancer. J Clin Oncol 15: 261-77 57. Jeen YT, Yoon SY, Shin SW et al. (2001) Phase II trial of epirubicin, cisplatin, oral uracil and tegafur, and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Cancer 91: 2288-93 58. Evans TR, Pentheroudakis G, Paul J et al. (2002) A phase I and pharmacokinetic study of capecitabine in combination with epirubicin and cisplatin in patients with inoperable oesophago-gastric adenocarcinoma. Ann Oncol 13: 1469-78 59. Bouché O, Raoul JL, Bonnetain F et al. (2004) Randomized multicenter phase II trial of a biweekly regimen of fluorouracil and leucovorin (LV5-FU2), LV5-FU2 plus cisplatin, or LV5FU2 plus irinotecan in patients with previously untreated metastatic cancer: a federation francophone de Cancérologie Digestive Group Study-FFCD 9803. J Clin Oncol 22: 4319-28 60. Thuss-Patience PC, Krettzchmar A, Vielhaber A et al. (2002) Docetaxel and 5-FU continuous infusion versus CDDP, epirubicin and 5-FU for advanced gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 21: A647 61. Ajani JA, Van Cutsem E, Moiseyenko V et al. (2003) Docetaxel, cisplatin, 5FU compare to CDDP and 5FU for chemotherapy-naïve patients with metastatic or locally recurrent, unresectable gastric carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 22: A999 62. Roth AD, Ajani J (2003) Docetaxel-based chemotherapy in the treatment of gastric cancer. Ann Oncol 14 (suppl 2): ii41-ii44 63. Narahara H, Uedo N, Fujitani K et al. (2003) Phase II study of CPT-11 plus docetaxel in patients with metastatic gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 22: A1504 64. Bramhall SR, Hallissey MT, Whiting J et al. (2002) Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer: a randomised trial. Br J Cancer 86: 1864-70 65. Jung YD, Mansfield PF, Akagi M et al. (2002) Effects of combination anti-vascular endothelial growth factor receptor and anti-epidermal growth factor receptor therapies on the growth of gastric cancer in a nude mouse model. Eur J Cancer 38: 1133-40 66. Cauvin JM, Nousbaum JB, Gouerou H (1998) Le cancer superficiel de l’estomac à l’aube du XXIe siècle. Gastroenterol Clin Biol 22: 3-5 67. Everett SM, Axon ATR (1997) Early gastric cancer in Europe. Gut 41: 142-50 68. Sibille A, Descamps C, Jonard P et al. (1995) Endoscopic Nd YAG treatment of superficial gastric carcinoma: experience in 18 Western inoperable patients. Gastrointest Endosc 42: 340-5 69. Ell C, Gossner L, May A et al. (1998) Photodynamic ablation of early cancers of the stomach by means of mTHPC and laser irradiation: preliminary clinical experience. Gut 43: 345-9 70. Ekström AM, Signorello LB, Hansson LE et al. (1999) Evaluating gastric cancer misclassification: a potential explanation for the rise in cardia cancer incidence. J Natl Cancer Inst 91: 786-90 71. Siewert JR, Stein HJ (1998) Classification of adenocarcinoma of the oesogastric junction. Br J Surg 85: 1457-59 72. Arveux P, Faivre J, Boutron MC et al. (1992) Prognosis of gastric carcinoma after curative surgery: a population-based study using multivariate crude and relative survival analysis. Dig Dis Sci 37: 757-63 Cancers de l’estomac et du cardia 127 73. Walsh TN, Noonan N, Hollywood D et al. (1995) A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 335: 462-7 74. Zhang ZX, Gu XZ, Yin WB et al. (1998) Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia. Report on 370 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42: 929-34 75. Theuer CP, Nastanski F, Brewster WR et al. (1999) Signet ring cell histology is associated with unique clinical features but does not affect gastric cancer survival. Am Surg 65: 915-21 76. Hamy A, Letessier E, Bizouarn P et al. (1999) Study of survival and prognostic factors in patients undergoing resection for gastric linitis plastica: a review of 86 cases. Int Surg 84: 337-43 77. Ducreux M, Dominguez S, Chouaki N et al. (1998) La linite gastrique atteint des malades jeunes et répond peu à la chimiothérapie. Gastroenterol Clin Biol 22: A159 78. Yamazaki H, Oshima A, Murakami R et al. (1989) A long-term follow-up study of patients with gastric cancer detected by mass screening. Cancer 63: 613-7
