Dégradation de la chimiokine CXCL10 par son récepteur CXCR3

PROGRAMME DE STAGE D’INITIATION À LA RECHERCHE BIOMÉDICALE DU CENTRE DE
RECHERCHE CHU SAINTE-JUSTINE – ÉTÉ 2016
Dégradation de la chimiokine CXCL10 par son récepteur
CXCR3
Équipe de recherche :
Dr Nikolaus Heveker
Département de biochimie et médecine moléculaire, UdeM
Axe de recherche : Maladies virales, immunitaires et cancers
Coordonnées :
[email protected]
Description du projet :
L’efficacité des cellules T de la réponse immune adaptative dépend crucialement de l’invasion du
tissu cible par des cellules effectrices activées vers des tissus cibles. La dérégulation de ce
processus est impliquée dans une grande partie des maladies auto-immunes, mais également
dans des dysfonctionnements placentaires et la tolérance envers des tumeurs. En conséquent,
les signaux qui mènent à la migration dirigée des cellules T – et donc l’invasion – sont alors
hautement régulées. Le projet de stage porte alors sur un nouveau mécanisme de contrôle de la
migration de cellules T activées.
L’invasion de tissus cibles par des cellules T activées est régi par des gradients des chimiokines
CXCL9, CXCL10, et CXCL11. Ces chimiokines lient le récepteur CXCR3, exprimé par les cellules T
de type 1. Souvent, les gradients de chimiokine sont régulés et terminés par des récepteurs de
chimiokines dites « atypiques », qui les internalisent et dégradent. Toutefois, pour CXCL10,
aucun récepteur atypique n’a été identifié. Nos données montrent que CXCR3 lui-même, un
récepteur dit « canonique », dégrade CXCL10 et CXCL11, suggérant que CXCR3 exprimé sur de
cellules non-leucocytaires (endothèles, épithèles) régule ses gradients. Cependant, les voies
signalétiques intracellulaires nécessaires à cette activité restent à établir.
La stagiaire testera alors si des voies de signalisation de CXCR3 sont requises pour la dégradation
de chimiokines. Il effectuera des tests de dégradation de chimiokine radio-marqué, établis au
laboratoire, par des cellules HEK293 transfectées avec un plasmide codant pour CXCR3. Il
étudiera l’effet de la tonie pertussique, qui bloque la voie de signalisation par les protéines G
hétérotrimériques, dans ce système. Pour tester l’implication de la voie de la béta-arrestine, il
effectuera un knockdown des arrestines 1 et 2 par siARN. De plus, il surexprimera les arrestines,
pour observer une éventuelle augmentation de l’efficacité de la dégradation.
Mots clés :
Chimiokines, régulation, dégradation, maladies auto-immunes, cancers