VIH 2016
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VIH et SIDA HIV: Un peu d’histoire récente Alerte CDC: Infections et cancer opportunistes… HIV: Un peu d’histoire récente Maladie des 4 H Homosexuels Héroïnomanes Hémophiles Haïtiens SIDA Syndrome d’immunodéficience acquise HIV: Un peu d’histoire récente 1982….Un rétrovirus mais lequel HTLV-???? Robert Gallo HIV: Un peu d’histoire récente 1983….Institut Pasteur découvre le VIH Francoise Barré-Sinoussi Prix Nobel de Médecine, 2008 Luc Montagnier HIV: Un peu d’histoire récente …Une pandémie Mondiale… HIV: Epidémiologie mondiale ONUSIDA 2012 HIV: Epidémiologie mondiale HIV: Epidémiologie mondiale ONUSIDA 2012 Chez les enfants <15ans HIV: Epidémiologie mondiale - Environ 6500 nouvelles infections/jour en 2012 - 95% dans PVD HIV: Epidémiologie France Environ 150000 séropositifs en France > 1000 décès /an Dépistage…. - 5M de test/an… - Insuffisant…. Déclaration des dépistages +… Dépistage sur populations à risques, TROD….. HIV: Transmission HIV: Transmission Voie Sexuelle Liquide séminal Sperme Sécrétions cervicovaginales Voie Sanguine Mère à enfant In utero : Drogues. Transfusions sanguines Accidents d’exposition au sang (AES) 1/3 avant accouchement 2/3 pendant accouchement Allaitement En l’absence d’ARV : 20 % transmission de la mère à l’enfant par VIH-1 HIV: Le virus Classification Famille des Retroviridae Sous famille des Lentivirinae Genre Lentivirus 2 Type HIV-1 et HIV-2 Définis par mode de réplication ie Transcriptase inverse HIV: Le virus Structure Particule 100nm Enveloppe Glycoprotéine GP120, GP41 Matrice protéique Protéine P17, Protéase virale Capside tronconique P24 Enzymes virales- RTintégrase Génome à ARN HIV: Le virus HIV: Le virus Le génome 9.7Kb Gènes gag, pol et env gag: P7, P17, P24 pol: RT, Prot, INT env: GP120, GP41 Gènes de régulations vif, vpr, tat, rev… Séquences répétées ltr HIV: Le virus HIV: Réplication Evénements précoces Interaction GP120/CD4 + rôle des co-récepteurs Co-récepteurs CCR5 et CxCR4 Fusion Evp virale et Mb cellulaire (GP41) Synthèse de l ’ADN proviral par rétrotranscription à partir du génome viral (TI ou RT) Transport nucléaire et intégration du provirus dans le génome de la cellule hôte (Intégrase) HIV: Réplication Evénements tardifs Transcription des provirus intégrés par ARN polymérase cellulaire Synthèse des protéines virales Assemblage des polyprotéines virales et encapsidation de l ’ARN génomique (Maturation des protéines Protéase) Bourgeonnement et libération de nouveaux virus HIV: Réplication HIV: Réplication HIV: Cellules cibles Lymphocytes T CD4 taux d’infection élevé (densité en récepteur T4) Réplication active 9Log virions/j quasi totalité de cellules infectées CPA (Macrophages, monocytes, cellules microgliales, Cellules dendritiques…) taux d’infection plus faible (densité faible en récepteur T4) réservoir de virus HIV: Cellules cibles Persistance virale Cellules quiescentes.. ADN proviral intégré.. Notion de réservoir…++ HIV: Variabilité polymorphisme Fondements Enzyme de réplication peu fidèle et sans système de correction Réplication très active Recombinaison possible HIV-1 et HIV-2 HIV-1, 4 groupes M (Major), HIV-2 (8 groupes A-H) O,N et P HIV: Variabilité polymorphisme HIV-1 groupe P HIV-1 groupe M (Major) pandémique HIV-1 groupe O (outlier) et N (nonM-nonO) Endémique, sporadique HIV-2 Epidémique régional HIV: Variabilité polymorphisme HIV-1 M Nombreux sous-types A-K Formes recombinantes ou CRF HIV: Variabilité polymorphisme Virus X + Virus Y Chimère XY HIV: Variabilité polymorphisme HIV: Origine du VIH SIV proche du VIH…. - Chimpanzé - Mangabey - Gorille HIV: Origine du VIH Zoonose? Zoonose: SIV cpz recombinant=HIV-1 Bushmeat…? -1er passage barrière d’espèce.. -Prédation entre singe… -SIV Recombinant…. HIV: Origine du VIH HIV-1 M - pandémique -SIV cpz recombinant -Cameroun HIV-1 O et N -SIV cpz recombinant -Cameroun -non pandémique HIV-1 P - SIV gor - Cameroun HIV-2 -SIV sm -Liberia, côte d’ivoire D’ou? HIV: Origine du VIH Quand? Phylogénie vs date d’isolement Horloge moléculaire 1959 Extrapolation à partir souche de 1959 Début du siècle…. HIV: Origine du VIH Comment? Zone d’origine … Développement: - Urbanisation - Exode rural - Déforestation - Prostitution….etc… Immigration, communications, liens politiques et commerciaux colonisation …….. HIV: Origine du VIH Comment? HIV: Physiopathologie Infection chronique active Immunodéficience acquise Défaut quantitatif Lymphopénie T4 Cytolyse, apoptose… Autre déficit cellulaire CD4 Défaut qualitatif Atteintes fonctionnelles des T4 Défauts immunitaires associés S.I.D.A. in fine…stade ultime du déficit fonctionnel et quantitatif mais variable selon individus…. HIV: Physiopathologie Infection par le VIH, séropositivité…. S.I.D.A. Infections opportunistes Tumeurs HIV: Clinique Primo-infection Souvent asymptomatique (50-70%) Syndrome pseudo-grippal et/ou mononucléosique Rash, diarrhée, fièvre, arthralgies, myalgies, pharyngite… Biologie Lymphocytose, leucopénie, thrombopénie Transaminases Lymphadénopathies persistantes SIDA HIV: Clinique SIDA Pathologies tumorales Lymphome, KSV, carcinomes cutanés…. Infections opportunistes Atteintes cutanées : infections virales (herpès), bactériennes, … Atteintes pulmonaires : pneumocystose, mycobactéries (tuberculose, MAIC…), cryptococcose, CMV Atteintes neurologiques : toxoplasmose, LEMP, méningites, CMV, atteintes périphériques. Atteintes digestives : candidoses oesophagiennes, gastriques, entérocolites, ulcères chroniques Atteintes ophtalmologiques : CMV... HIV: Clinique SIDA HIV: Clinique HIV: Biologie Dépistage = sérologie Depuis 2008… Test ELISA Mixte HIV-1/2 + Ag P24 Favoriser TDR ou TROD Sang total, salive… HIV: Biologie Confirmation = sérologie = WB HIV: Biologie HIV: Biologie Diagnostic virologique Indications Suivi thérapeutique Détection précoce Diagnostic chez Nxnés Techniques (Agèmie) (Culture cellulaire) Techniques moléculaires + qualification des dons… PCR ADN proviral RT-PCR ARN viral (Charge virale) +++++ HIV: Biologie Suivi des patients HIV+ Evaluation préthérapeutique, suivi thérapeutique… Suivi statut immunitaire = Taux de LcT CD4 Typage sous population lymphocytaire Cytométrie en flux CD4 (500 à 1000 /mm3) 30-50% LcT totaux Suivi du statut virologique = Charge virale ARN viral plasmatique (RT-PCR temps réel, DNA branché…) Copies/ml ou Log10 copies/ml HIV: Biologie Suivi des patients HIV+ HIV: Traitement « Trithérapies » HIV: Traitement Les objectifs du traitement Diminution de la CV Restauration immunité Rendre la CV HIV indétectable: au seuil de sensibilité des techniques (20copies/ml) HIV: Traitement Les modalités du traitement Antirétroviraux = HAART Association Puissance virologique ⇑ Résistances ⇓ Qui et Quand traiter? Voir recommandations 2013 Traitement Les lignes thérapeutiques (1er traitement) 2 IN + 1IP AZT + ddI - AZT + 3TC - D4T + 3TC Nelfinavir, Indinavir/Rito, Lopinavir/Rito, Saquinavir/Rito 2IN + 1INN Idem + éfavirenz ou nevirapine 3IN AZT + 3TC + Abacavir Adaptation du traitement en fct CV, CD4 et clinique Adaptation en fonction du génotype de résistance Les effets secondaires Cf cours ARV Dosage pour certains ANTIPROTEASES NNRTI NRTI AZT = Rétrovir* : Abacavir = Ziagen* Combivir* Kivexa* Trizivir* D4T = Zérit* Névirapine = Viramune* Etravirine = 3TC = Epivir* Truvada* DDI = Videx* Efavirenz = Sustiva* Ténofovir Intellence Rilpivirine = Indinavir = Crixivan Nelfinavir= Viracept* Lopinavir = Kalétra* Fosamprénavir = Telzir* Atazanavir = Reyataz* Edurant = Viréad* INHIBITEURS DE FUSION Fuzéon ANTI INTEGRASES Raltégravir ANTI CCR5 Eviltégravir Dolutégravir Saquinavir = Invirase* Maraviroc Tipranavir = Aptivus* Prézista* TMC 114 Ritonavir = Norvir Des schémas compliqués…. 8h 20h 22h Viracept (5/12h), Zérit (1×12h) Videx (1/24h) 2 heures après le repas du soir Des schémas compliqués…. 6h 10h 14h Crixivan (2/8h), à jeun 2h avant et près Sustiva (1×12h) le soir au coucher Videx (1/24h) 2 heures après le repas du matin 22h 0h ….A des schémas plus simples Reyataz Norvir Kivexa = Abacavir+Epivir ….A des schémas plus simples Sustiva Kivexa = Abacavir+Epivir ….A des schémas plus simples Telzir Norvir Truvada = Ténofovir + FTC Telzir Norvir ….A des schémas de plus en plus simples = STR - Atripla (FTC + Ténofovir + Efavirenz) - Eviplera (FTC + Ténofovir + Rilpivirine) - Stribild (5/2013) (FTC + Ténofovir + Elvitegravir) - Genvoya (2016) (FTC+Ténofovir-TAF = ténofovir alafénamide+ Elvitegravir+ cobicistat ) Associations antirétrovirales 6 000 Nelles associations 5 000 antirétrovirales avec inhibiteur de protéase 4 000 Nombre de nouveaux cas AZT en monothérapie 3 000 Accessibilité du dépistage 2 000 Découverte du VIH 1 000 0 1978 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Année de diagnostic du sida * * * données redressées EFFETS SECONDAIRES « Court » terme = quelques jours à fin du 1er mois. Digestifs (tous, à des degrés variables): nausées vomissements, diarrhées, douleurs abdominales Neuro psychiatriques (Sustiva): insomnie, irritabilité, vertiges, cauchemars Allergie ou hypersensibilité (Viramune Ziagen) Acidose lactique: NRTI: risque vital Hépatite: attention co-infectés VHC ou VHB EFFETS SECONDAIRES Moyen terme = premiers mois Effets secondaires habituellement fugaces qui se pérennisent: diarrhées, … Toxicité mitochondriale: neuropathie, myosite,… EFFETS SECONDAIRES Long terme = plusieurs années Anomalies du sucre ou des graisses (cholestérol et Triglycérides): risque cardio vasculaire accru (+ tabac!) Lipodystrophie = répartition anormale des graisses Ostéoporose Autres? EFFETS SECONDAIRES Lipohypertrophie Lipoatrophie ECHAPPEMENT VIROLOGIQUE Traitement Causes d’échecs thérapeutiques Compliance Nombreux effets secondaires Echec virologique par résistance aux HAART Dose sub-optimale Faible barrière génétique Prévention Transmission parentérale Don de sang et d’organe (DGV) Toxicomanie IV Iatrogène AES et personnels de santé IST Préservatif Multiplicité des partenaires Transmission materno-fœtale Prophylaxie antirétrovirale chez la mère pendant la grossesse et en périnatal Dépistage précoce des Nxnés, et traitement éventuel Traitement prophylactique post-exposition Discuté au cas par cas (médecin référent) Trousse d’urgence…. HIV: Prévention Education Préservatif IDU Dépistage Individuel EFS… PTME Circoncision/traitement IST ARV TasP Post exposition PreP HIV: Pour en savoir plus ANRS: http://www.anrs.fr OMS: http://www.who.int/en/ Onusida: http://www.unaids.org/fr/ Institut Pasteur: http://www.pasteur.fr
