Vaccins anti VIH Avancées de la recherche « a STEP not a STOP »

Avancées de la recherche
vaccinale anti-VIH
Pr Yves Lévy
Service d’Immunologie Clinique
CHU Henri Mondor/AP-HP/UPEC
INSERM U955
Etat des lieux de l’avancée de
l’épidémie
• Environ 7000 nouvelles
infections par jour
HISTORIQUE
La recherche vaccinale: un processus lent
Vaccins
Nombre
d’années
Typhoid
105
Pertussis
89
Polio
47
Rougeole
42
Hepatitis B
16
H. Influenza
92
HIV
> 27 ans
From H.Markel, NEJM, 2005
Recherche d’un vaccin anti-VIH:
Historique
 1987:1er essai de phase I
• 1987-2006 : > 85 essais phase I/II avec > 30
candidats (>30 essais en cours)
Pas d’effets secondaires, non toxique, un
certain degré d’immunogenicité.
• 2003: Résultat du 1er essai phase III
• 2004-2007: Echec du 2é essai d’efficacité
• 2009: premier espoir
Stratégies vaccinales
traditionnelles.
Pourquoi
?
Des obstacles scientifiques non
résolus.…
Obstacles Scientifiques (2)
 Méconnaissances des mécanismes (ou, au
moins des corrélats) de protection;
 Peu de concepts immunologiques nouveaux et
applicables;
 Connaissance insuffisantes des mécanismes
précoces impliqués dans l’initiation de notre
défense immunitaire;
Des obstacles spécifiques à l’infection VIH….
Uninfected primary CD4+ lymphocyte
HIV-infected primary CD4+ lymphocyte
HIV-infected primary CD4+ lymphocyte
Simultaneous HIV cell-to-cell transfer
through “polysynapses”
Jurkat
HIV Gag actin target cell
Diverse modes of HIV cell-to-cell transfer
Virological synapse
Multiple contacts
HIV Gag
Actin
Target cell
HIV, protrusions, pseudopodia
HIV along filopodia and nanotubes
D. Rudnicka & N. Sol-Foulon
HIV Gag actin target cell
Rôle des réponses immunitaires au cours d’une
vaccination anti virale
Anticorps vaccinaux
PREVENTION DE
L’INFECTION DE
LA MAJORITE DES
CELLULES
Lymphocytes T CD8+
Induits par vaccins
QUELQUES CELLULES SONT
INFECTÉES PUIS DETRUITES PAR
LES LYMPHOCYTES T CD8+
Beaucoup d’empirisme dans la réalisation des vaccins
Seuls le dosage des anticorps est pris en compte pour apprécier efficacité
vaccination
Essai Thaï
Description de l’essai
Objectifs primaires
RV144: Essai de Phase III Trial associant
Priming avec ALVAC-HIV (vCP1521 -Aventis Pasteur)
Boost avec VaxGen gp120 B/E (AIDSVAX® B/E)
• Protection contre acquisition infection
•Etude désignée avec taux de protection attendu de 50%
• Diminution niveau charge virale
•Etude désignée pour détecter une diminution de 0.4
Log10 de la charge virale en cas de non protection
Sponsors
Surgeon General, US Army; IND is held by USAMMDA;
USMHRP and USAMC-AFRIMS execute for Sponsor
Candidats-Vaccins
Phase clinique 16.000 volontaires

Phase IIb (Test of Concept, TOC) Trial
 Fin des enrôlements Decembre 2005
 Dernière injection - Juillet 2006
 Premières analyses - Septembre2009
Co-Development Partners





Ministry of Public Health (MOPH), Thailand
Mahidol University (VTC & DMU)
Royal Thai Army
National Institute of Allergy & Infectious
Diseases (NIAID)
Global Solutions in Infectious Diseases (VaxGen)
sanofi pasteur
• Prime: ALVAC-HIV 0, 1, 3, 6 mo (subtype B gag/pro; subtype
E env)
• Boost: AIDSVAX B/E gp120 3, 6 mo (subtype B and
E env)
Vaccine infections: 51
Placebo infections: 74
p = 0.039
Efficacy 31.2%
Efficacy 95% CI: (1.7, 51.8)
Efficacy OBF 95% CI: (1.1, 52.1)
Diversifier les vecteurs vaccinaux
K
HIV peptide
NYVAC (B/C)
MVA (B)
Ad5
ADN
Palmitoyl
LIPO5
Peptide-anti-DC
DC + T lymphocyte
Programme vaccinal de l’ANRS
2007
Nov. 2006
2008
Juin 2007
2009
2010
2011
2012
Nov. 2007
VAC 18 (HIV LIPO-5)
Recrutement (fin)
vaccination (fin)
VAC 20
Collaboration
Européenne
EUROVACC
(DNA/NYVAC)
VAC 21 (Phase 1)
(DNA + LIPO-5)
VAC 22 (Phase 2)
Collaboration
Internationale
Baylor Institute
INSERM
(MVA + LIPO-5)
VAC 23
(Anti-DC Gag/Nef)
VAC 24
(Anti-DC Gag/Pol/Nef)
COHVAC
Poursuivre les essais de phases I/II chez l’Homme
Le réseau des volontaires de l’ANRS
Faire "acte de candidature" auprès de l'ANRS
Etre âgé de 21 à 54 ans
Passer un examen médical et psychologique
permet de déterminer qu’on est
* séronégatif(ve) pour le VIH
* en bonne santé
* motivé(e) pour participer à un essai qui
nécessite plusieurs mois de suivi
* est à faible risque de contamination par le
VIH
La sélection des candidats s'effectue en tenant
compte de deux critères principaux :
Marseille (I. Poizot-Martin)
MP. Drogoul, F. Vion-Dury ,C .Farnarier
Nantes (B. Bonnet)
P. Morineau ,M. Audrain
* Un critère comportemental..
* Un critère psychologique et social.
Paris Cochin (O. Launay)
C .Desaint, Y. Henin
Paris Mondor (JD. Lelièvre)
C. Dumont, A Kontaratou
Paris Tenon (G. Pialoux)
L.Slama, C. Fontaine
Toulouse (L. Cuzin)
F. Balsarin, F. Nicot, J. Izopet
CONCLUSIONS
La recherche vaccinale anti-VIH est le
domaine où on peut espérer des
progrès vertigineux au cours de ce
21ème siècle…
SI..
Elle repose sur des données scientifiques solides
de recherche fondamentale qui est et restera le
ciment des progrès en recherches appliquées…
Trois autres éléments fondamentaux
au succès de toute recherche…
Transparence
Coopération
Collaboration
Au niveau international:
La recherche, une étape incontournable aux
progès médicaux
Prévention
Traitement
Recherche fondamentale et Clinique
Soins