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PPAR
Dossier
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 5, septembre/octobre 2003
Les PPAR αet γ
et le métabolisme des lipides et du glucose
A.C. Thomas*, J.C. Fruchart*, B. Staels*
D
epuis leur découverte, en 1990
chez les rongeurs, comme
facteurs activés par les pro-
liférateurs de peroxysomes, les
PPAR ont fait l’objet de nombreuses
recherches. L’intérêt de ces molé-
cules est lié à la découverte du rôle
de PPARγdans la différenciation
adipocytaire et de PPARαdans le
métabolisme des triglycérides (TG),
ainsi qu’au fait que ces isotypes de
PPAR sont respectivement les cibles
des thiazolidinediones (TZD), des
antidiabétiques, des fibrates, des
hypolipémiants. La mise à jour de
l’implication de la famille de pro-
téines PPAR dans les métabolismes
glucidique et lipidique a conduit à
un grand effort de recherche sur ces
récepteurs nucléaires. Récemment,
le rôle des PPAR dans le processus
inflammatoire et leur utilité poten-
tielle pour traiter des maladies chro-
niques inflammatoires comme l’athé-
rosclérose ont été mis en évidence.
Les PPAR sont aussi impliqués dans
d’autres fonctions cellulaires, comme
le développement embryonnaire ou
la différenciation cellulaire ; nous
n’en parlerons pas ici.
Les récepteurs nucléaires
PPAR
La famille des PPAR comprend
trois isotypes : PPARα,PPARδ/βet
PPARγ(1). Ces trois isotypes sont
codés par des gènes différents mais
présentent un haut degré d’homo-
logie. Les PPAR appartiennent à la
superfamille des récepteurs nucléaires
de classe 2, c’est-à-dire qu’ils for-
ment un hétérodimère avec RXR
(9-cis retinoic acid receptor). Comme
tous les récepteurs nucléaires, les
PPAR sont constitués de plusieurs
domaines fonctionnels qui interagis-
sent plus ou moins entre eux. Les
régions de fixation à l’ADN et au
ligand sont relativement bien conser-
vées ; les autres domaines sont moins
bien conservés et leur rôle moins
bien compris.
La plupart des fonctions physio-
logiques des PPAR sont expliquées
par leur activité comme facteurs de
transcription modulant l’expression
de gènes cibles. L’activation par
un ligand de l’hétérodimère PPAR-
RXR fixé sur un domaine PPRE
(peroxisome proliferator response
element) situé en amont de la région
codante d’un gène cible active sa
transcription (transactivation). Les
PPAR activés exercent également,
sur certains gènes, une activité de
répression de la transcription (trans-
répression) (2) par des interactions
protéines-protéines indépendamment
de leur fixation à l’ADN. Les PPAR
interféreraient avec des voies de
signalisation cellulaire, plus préci-
sément avec les protéines NF-κB
(nuclear factor κ B),STAT (signal
transducer and activator of trans-
cription), AP1 (activator protein 1),
CEBP (CAAT box/enhancer binding
protein) (2), Smad3, etc. En outre, en
plus de l’interaction avec le ligand,
l’activité des PPAR est aussi contrôlée
par leur phosphorylation par les MAP
kinases, par exemple.
Les trois isotypes des PPAR se dis-
tinguent, d’une part, par leur distri-
bution tissulaire et, d’autre part, par
la nature de leurs ligands. Ces deux
éléments semblent déterminants pour
* UR 545 INSERM, département d’athérosclérose,
Institut Pasteur de Lille.
s
sLes PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) sont des
récepteurs nucléaires qui agissent sur la transcription de gènes cibles :
– ils induisent la transcription de certains gènes en agissant comme des
facteurs de transcription ;
– ils répriment la transcription d’autres gènes indépendamment de leur
fixation à l’ADN via des interactions protéines-protéines.
s
sLes différents isotypes des PPAR – α, γet δ/β– ont une distribution
tissulaire et des ligands spécifiques, ce qui leur confère des rôles
différents dans l’organisme.
s
sLes PPAR sont impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires.
En particulier, ils jouent un rôle clé dans le métabolisme lipidique et
glucidique ainsi que dans la réponse inflammatoire.
s
sDe nombreuses molécules pharmacologiques sont des ligands des
PPAR :
– les fibrates sont des ligands de PPARα. Ils sont utilisés comme hypo-
lipémiants ;
– les glitazones sont des ligands de PPARγ. Ils sont utilisés comme
antidiabétiques.
points FORTS

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PPAR
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la spécificité de la réponse. PPARαest
principalement exprimé dans le foie,
le cœur, le rein, le muscle squelettique
et, dans une moindre mesure, le petit
intestin, le thymus et les testicules,
tissus qui ont en commun une β-oxy-
dation des acides gras (AG) très
active. PPARγa, quant à lui, une
expression plus restreinte : il est sur-
tout exprimé dans le tissu adipeux.
On le trouve cependant dans d’autres
tissus comme le côlon, les pneumo-
cytes et la rétine. PPARδ/βa une
expression ubiquitaire. En outre,
tous les PPAR sont exprimés dans
les cellules de la paroi vasculaire et,
en particulier, dans les cellules endo-
théliales, les cellules musculaires
lisses et les macrophages. En ce qui
concerne les ligands, de manière géné-
rale, les PPAR sont activés par les
acides gras à longue chaîne (AGLC),
et plus particulièrement les AG poly-
insaturés, avec une affinité de l’ordre
micromolaire. Bien que les concen-
trations plasmatiques des AG totaux
soient de cet ordre, il n’est pas certain
que les concentrations intracellu-
laires d’AG libres soient suffisantes
pour activer le récepteur. Un certain
nombre de métabolites des AG et, en
particulier, les eicosanoïdes (leuco-
triènes, acides hydroxyeicosanoïques-
HETE-), sont aussi des agonistes des
PPAR. La question de l’existence de
ligands naturels de haute affinité
pour les PPAR reste ouverte. Par
ailleurs, plusieurs molécules d’inté-
rêt pharmacologique utilisées dans
le traitement de désordres métabo-
liques ont été identifiées comme
ligands des PPAR. Les fibrates, des
hypolipémiants, sont des ligands de
PPARα; ils comprennent le clofi-
brate, premier fibrate utilisé clini-
quement, ainsi que les fibrates de
seconde génération comme le béza-
fibrate, le ciprofibrate, l’étofibrate,
le fénofibrate, le gemfibrozil. De
nouveaux ligands à forte affinité sont
maintenant synthétisés, comme le
GW647, par exemple. Concernant
les ligands de PPARγ, ce sont prin-
cipalement les TZD (pioglitazone,
troglitazone, rosiglitazone) utilisées
comme insulino-sensibilisateurs
dans le traitement du diabète et du
syndrome métabolique, mais aussi
d’autres molécules n’appartenant
pas à la famille des TZD. De plus,
les recherches actuelles se tournent
sur la synthèse d’agonistes mixtes,
activant à la fois PPARαet PPARγ,
comme les glitazars. Enfin, les ligands
synthétiques de PPARδ/βsont peu
connus : les analogues des prosta-
glandines (carbaprostacyclin) et le
GW515 sont des ligands synthétiques
de cet isotype de PPAR. L’ensemble
de ces agonistes est utilisé dans le
traitement des désordres métabo-
liques.
Les PPAR
dans le traitement
du diabète de type 2
Les TZD sont utilisées dans le trai-
tement du diabète de type 2. Chez les
patients diabétiques de type 2, les
TZD entraînent une amélioration de
l’insulinosensibilité, une baisse des
concentrations de glucose et d’insu-
line plasmatiques ainsi que d’HbA1c
et une augmentation de la captation
de glucose par les tissus périphé-
riques. Plusieurs études montrent
que les TZD induisent une redistri-
bution des graisses du compartiment
viscéral vers le compartiment sous-
cutané.
Cependant, le traitement par les TZD
entraîne parallèlement un gain de
poids. De manière moins bien com-
prise, l’administration des TZD est
associée à l’apparition d’œdèmes
chez 5 à 10 % des patients.
La découverte de PPARγcomme
cible des TZD in vitro a soulevé la
question suivante : comment un fac-
teur exprimé principalement dans le
tissu adipeux peut-il réduire l’insu-
linorésistance et les concentrations
plasmatiques de glucose, sachant que
le principal lieu de métabolisation du
glucose est le muscle squelettique ?
Un certain nombre d’arguments sug-
gèrent que l’effet antidiabétique des
TZD in vivo s’exerce bien via PPARγ.
D’une part, il y a une excellente cor-
rélation entre les capacités de liaison
de PPARγà un ligand in vitro et son
effet hypoglycémiant in vivo (3).
D’autre part, les patients hétéro-
zygotes pour un allèle d’une forme
dominante négative de PPARγsouf-
frent d’une insulinorésistance sévère
et de diabète.
Étant donné la corrélation positive
entre adiposité et insulinorésistance,
il existe un paradoxe entre les effets
antidiabétiques observés chez les
patients et le rôle connu de PPARγ
dans la différenciation adipocytaire.
Il est établi que les TZD induisent
la différenciation adipocytaire via
PPARγ. Une explication résiderait
dans le remodelage du tissu adipeux
induit par les TZD : en effet, les adi-
pocytes générés en réponse à la TZD
sont plus petits, et donc plus sen-
sibles à l’action de l’insuline (4). De
plus, le traitement par TZD provoque
une augmentation du rapport tissu
adipeux sous-cutané/tissu adipeux
viscéral (5). Il est admis que le tissu
adipeux viscéral est associé aux per-
turbations métaboliques observées
chez les patients diabétiques de type 2.
Cette redistribution des graisses pour-
rait donc être associée à l’améliora-
tion de l’insulinosensibilité.
D’autres explications ont été avancées.
Il est bien connu que le tissu adi-
peux est important dans le contrôle
de l’insulinorésistance. Il a été pro-
posé que les TZD agissent sur l’adi-
pocyte et modifient la sécrétion adi-
pocytaire de certains facteurs qui
amélioreraient l’utilisation muscu-
laire du glucose en réponse à l’insu-
line. Selon le modèle lipid stealing,
l’insulinorésistance est le résultat
d’une accumulation d’AG dans les
tissus périphériques, comme le foie et
le muscle. La différenciation adipo-
cytaire induite par les TZD entraîne
une baisse de la quantité d’acides
gras circulants grâce à une augmen-
tation de la captation des AG et de
leur stockage. En effet, l’activation de
PPARγdans les adipocytes se traduit
par une augmentation de l’expression
des transporteurs FATP (fatty acid
transport protein) et CD36, respon-

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sables de la captation des AG, ainsi
que de l’enzyme ACS (acyl-CoA
synthétase), ce qui favorise la réten-
tion des AG dans l’adipocyte (5). De
plus, l’augmentation de l’expression
de la glycérol kinase (GyK) adipocy-
taire, induite par les TZD, stimule la
synthèse des triglycérides (6). Enfin,
l’insuline inhibe de manière plus
efficace la LHS (lipase hormono-
sensible) dans les petits adipocytes.
Tous ces effets vont dans le sens
d’une diminution de la libération
d’AG libres, ce qui entraîne une
moindre compétition entre le glu-
cose et les AG pour la captation et
la métabolisation par le muscle.
Par ailleurs, un mécanisme faisant
intervenir des cytokines produites par
l’adipocyte a été avancé. Ce modèle
provient d’études mettant en évidence
l’effet de certaines cytokines dans le
développement de l’insulinorésis-
tance. Par exemple, le rôle de TNFα
dans la sensibilité à l’insuline a été
clairement établi chez l’animal : des
études sur des souris déficientes pour
TNFαsuggèrent que l’absence de
cette cytokine améliore la sensibilité
à l’insuline. De plus, une augmenta-
tion de la concentration de TNFα
circulante, chez l’homme, est asso-
ciée à une insulinorésistance et à
des niveaux élevés de glucose et
d’insuline (5). Il semble que TNFα
inhibe la transduction du message
insulinique par un mécanisme dimi-
nuant l’autophosphorylation du
récepteur de l’insuline et la phos-
phorylation d’IRS (insulin receptor
substrate). Comme il a été montré
chez les rongeurs, l’amélioration de
l’insulinosensibilité par les TZD chez
l’homme pourrait donc s’expliquer
par une baisse de la production par
le tissu adipeux de TNFαou d’autres
cytokines exerçant le même effet
sur la transduction du message insu-
linique.
D’autres protéines produites par les
adipocytes pourraient être les molé-
cules relais entre l’action des TZD
dans le tissu adipeux et leurs effets
dans les tissus périphériques. Par
exemple, l’adiponectine est une
protéine fortement exprimée dans
le tissu adipeux et dont les niveaux
sériques sont diminués chez des
patients obèses ou atteint de diabète
de type 2. L’adiponectine semble
augmenter l’insulinosensibilité en
améliorant le métabolisme du glucose
et de l’insuline. Dans des modèles
animaux, l’adiponectine augmente
l’oxydation des AG dans le muscle
squelettique et diminue la production
de glucose par le foie, ce qui entraîne
une diminution de la concentration
des AG libres circulantes, des tri-
glycérides et du glucose. Selon une
étude récente (7), l’administration
de rosiglitazone aux patients atteints
de diabète de type 2 entraîne une
augmentation de la concentration
plasmatique d’adiponectine.
Par ailleurs, le traitement avec TZD
pourrait améliorer le fonctionne-
ment des cellules β-pancréatiques.
Des études sur des modèles ani-
maux de diabète de type 2 ont mis
en évidence une augmentation du
contenu lipidique des cellules β-
pancréatiques, ce qui peut entraîner
indirectement le déclenchement de
l’apoptose et, par conséquent, la
destruction des cellules β-pancréa-
tiques. Le traitement avec TZD
diminue le contenu en triglycérides
des îlots de Langerhans et améliore
l’insulinosécrétion en réponse au
glucose.
En résumé, les TZD, agonistes de
PPARγ, permettent donc de traiter
le diabète de type 2 en améliorant
l’utilisation du glucose par les tissus
périphériques ainsi que le fonction-
nement des cellules γ-pancréatiques
et en diminuant la production de
glucose par le foie (figure 1).
Agonistes PPARαα(fibrates) Agonistes PPARγγ(glitazones)
Principales molécules Fénofibrate, bézafibrate, Rosiglitazone, pioglitazone
ciprofibrate, gemfibrozil
Indication Dyslipidémie Diabète de type 2
pharmaceutique
Activité ↓Triglycérides ↓Glycémie
pharmacologique ↓LDL petites et denses ↓HbA1c
↑HDL ↑Sensibilité à l’insuline
Tableau. Les agonistes des PPAR et leurs effets.
Figure 1. Mécanisme d’action des glitazones.
Amélioration du fonctionnement des cellules β-pancréatiques Amélioration de l’homéostasie du glucose
Amélioration de la transduction du signal insulinique Augmentation de la captation du glucose
Baisse des concentrations d’AG libres Amélioration de la sensibilité à l’insuline
du foie et des tissus périphériques
Remodelage du tissu adipeux :
diminution de la taille des adipocytes Production d’adipokines Métabolisme des AG

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PPAR
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PPARαdans le traitement
des dyslipémies
La dyslipémie diabétique se carac-
térise par des concentrations plas-
matiques élevées de triglycérides et
de lipoprotéines riches en triglycé-
rides, les VLDL (very low density
lipoprotein) et leurs remnants, et
par des concentrations diminuées de
lipoprotéines de haute densité, les
HDL (high density lipoprotein). De
plus, une redistribution des parti-
cules LDL est observée, avec la pré-
sence augmentée d’une fraction de
LDL petites et denses athérogènes.
De nombreuses études épidémio-
logiques ont montré que ce profil
lipidique représente un terrain favo-
rable pour le développement de mala-
dies cardiovasculaires (MCV). Com-
ment peut-on agir sur la dyslipémie
via les PPAR et quels mécanismes
moléculaires sont-ils impliqués ?
Actuellement, les fibrates font partie
des traitements les plus courants
contre la dyslipémie. Les effets cli-
niques des fibrates sont connus
depuis longtemps ; cependant, leur
mécanisme d’action n’a été élucidé
qu’avec la découverte des PPAR. En
effet, chez l’homme, l’activation de
PPARαpar les fibrates se traduit par
une diminution des concentrations
plasmatiques de triglycérides et de
lipoprotéines riches en triglycérides
et, en particulier, par une diminution
de la fraction des LDL athérogènes
petites et denses. Les agonistes de
PPARαentraînent aussi une aug-
mentation de la concentration du
HDL-cholestérol, associée à l’aug-
mentation des concentrations plas-
matiques d’apoA-I et apoA-II, les
principales apolipoprotéines pré-
sentes dans les HDL (8).
La baisse des concentrations plas-
matiques de VLDL se fait de deux
façons : d’une part, par une augmen-
tation de leur catabolisme et, d’autre
part, par une baisse de leur synthèse,
en particulier dans le foie, lieu prin-
cipal de la synthèse des VLDL. La
stimulation du catabolisme intra-
vasculaire des VLDL par PPARα
est due à l’augmentation de la trans-
cription de la LPL (lipoprotéine
lipase), l’enzyme responsable du
catabolisme des TG intravasculaires,
à une diminution de l’expression de
son inhibiteur, l’apolipoprotéine
C-III (apoC-III), et à une augmenta-
tion de l’expression de l’apoA-V. La
baisse de la synthèse des VLDL est,
quant à elle, due à une moindre dis-
ponibilité des triglycérides. En effet,
PPARαstimule les différentes étapes
du catabolisme oxydatif des AG. Tout
d’abord, l’activation de PPARαsti-
mule la captation des AG par la cel-
lule. En effet, l’activation de PPARα
entraîne une augmentation de l’ex-
pression de FATP1 (fatty acid trans-
port protein 1) et de FAT/CD36 (fatty
acid translocase), deux transporteurs
importants pour la captation des AG
par la cellule. Parallèlement, l’activa-
tion de PPARαaugmente l’expres-
sion de l’ACS (acyl-CoA synthétase)
dans le foie (9), ce qui permet la
rétention intracellulaire des AG par
leur conversion en esters d’acyl-CoA.
En augmentant l’expression de la
CPT-I (carnitine palmitoyl acyl trans-
ferase I) dans le muscle et dans le
foie, PPARαstimule la transloca-
tion des AG dans la mitochondrie,
une étape cruciale dans le métabo-
lisme des AG. De plus, PPARαsti-
mule l’expression des gènes de cer-
taines enzymes impliquées dans la
β-oxydation. Il en résulte une moindre
disponibilité des AG pour la synthèse
des TG et, par conséquent, des lipo-
protéines riches en triglycérides. La
baisse de la synthèse des VLDL, asso-
ciée au catabolisme intravasculaire
accéléré des TG, entraîne bien une
baisse des concentrations plasma-
tiques des TG et une redistribution
des LDL vers des particules plus
grosses et moins denses, donc moins
athérogènes.
En outre, l’activation de PPARα
entraîne une augmentation de l’ex-
pression d’apoA-I et apoA-II, prin-
cipales lipoprotéines des HDL. Elle
entraîne également une augmen-
tation de l’expression d’ABCA-1
(ATP-binding cassette transporter
A-1), transporteur via lequel le cho-
lestérol est exporté des cellules, telles
que les macrophages, ce qui permet
l’efflux des excès de cholestérol vers
les HDL. PPARαactivé augmente
aussi l’expression de SR-BI/CLA-1
(scavenger receptor-BI), transpor-
teur sélectif de la captation des esters
de cholestérol associés aux particules
HDL dans le foie et les tissus stéroï-
dogéniques. Autrement dit, l’activa-
tion de PPARαse traduit par une
augmentation du transport reverse
du cholestérol.
En résumé (figure 2), l’activation
de PPARαpermet de traiter les
patients dyslipémiques en diminuant
les concentrations de TG et de LDL
petites et denses, et en augmentant
celles de HDL, ce qui réduit le risque
de maladies cardiovasculaires chez
ces patients (10).
Conclusion
Les rôles physiologiques des PPARα
et γsont maintenant relativement
bien connus, en particulier leurs rôles
dans les métabolismes lipidique et
Figure 2. Mécanisme d’action de PPAR
αα
sur le métabolisme des lipides.
Foie PPARα
Oxydation des AG
Synthèse des VLDL
Triglycérides
HDL-C
Lipolyse intravasculaire
des VLDL
Amélioration du
métabolisme des HDL

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Dossier
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glucidique. Les effets complémen-
taires des PPARαet γont incité les
chercheurs à synthétiser des agonistes
de PPARαet γadaptés aux traite-
ments des désordres métaboliques
associés au diabète de type 2 et au
syndrome métabolique (tableau).
Ainsi, après les agonistes αet γde
première génération (fibrates et gli-
tazones), qui activent de manière spé-
cifique les PPARαet γ, les recherches
se portent, d’une part, sur les selec-
tive PPAR modulators (SPPARM)
et, d’autre part, sur les coagonistes
α/γqui activent à la fois PPARαet
PPARγ. Les glitazars, une nouvelle
classe thérapeutique de coagonistes
α/γ, permettent d’espérer combiner
les effets bénéfiques liés à l’activa-
tion des PPARs α/γet, éventuelle-
ment, de limiter les effets secondaires
liés à l’activation de PPARγ, comme
la prise de poids. Certaines de ces
molécules sont en développement
clinique de phase III et présentent
des perspectives thérapeutiques très
intéressantes.
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pro-inflammatoires par un mécanisme appelé transrépression.
2. Les activateurs du PPARγstimulent la bêta-oxydation des AG.
3. Des métabolites de certains AG sont des ligands naturels des PPAR.
4. Des agonistes synthétiques du PPARδsont actuellement utilisés en clinique pour le traitement du diabète et
de l’obésité.
5. La plupart des patients traités avec des TZD développent un œdème.
6. Le tissu adipeux est le site principal d’action des TZD.
7. L’action principale des fibrates passe par un abaissement des taux sanguins des AGL.
8. Les glitazars constituent une nouvelle classe de co-agonistes PPARα/γ.
1. Vrai. 2. Faux. 3. Vrai. 4. Faux. 5. Faux. 6. Vrai. 7. Faux. 8. Vrai.
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