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PPAR
Les PPAR α et γ
et le métabolisme des lipides et du glucose
A.C. Thomas*, J.C. Fruchart*, B. Staels*
points FORTS
s Les PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) sont des
récepteurs nucléaires qui agissent sur la transcription de gènes cibles :
– ils induisent la transcription de certains gènes en agissant comme des
facteurs de transcription ;
– ils répriment la transcription d’autres gènes indépendamment de leur
fixation à l’ADN via des interactions protéines-protéines.
s Les différents isotypes des PPAR – α, γ et δ/β – ont une distribution
tissulaire et des ligands spécifiques, ce qui leur confère des rôles
différents dans l’organisme.
s Les PPAR sont impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires.
En particulier, ils jouent un rôle clé dans le métabolisme lipidique et
glucidique ainsi que dans la réponse inflammatoire.
s De nombreuses molécules pharmacologiques sont des ligands des
PPAR :
– les fibrates sont des ligands de PPARα. Ils sont utilisés comme hypolipémiants ;
– les glitazones sont des ligands de PPARγ. Ils sont utilisés comme
antidiabétiques.
D
epuis leur découverte, en 1990
chez les rongeurs, comme
facteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, les
PPAR ont fait l’objet de nombreuses
recherches. L’intérêt de ces molécules est lié à la découverte du rôle
de PPARγ dans la différenciation
adipocytaire et de PPARα dans le
métabolisme des triglycérides (TG),
ainsi qu’au fait que ces isotypes de
PPAR sont respectivement les cibles
des thiazolidinediones (TZD), des
antidiabétiques, des fibrates, des
hypolipémiants. La mise à jour de
l’implication de la famille de protéines PPAR dans les métabolismes
glucidique et lipidique a conduit à
un grand effort de recherche sur ces
récepteurs nucléaires. Récemment,
le rôle des PPAR dans le processus
* UR 545 INSERM, département d’athérosclérose,
Institut Pasteur de Lille.
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inflammatoire et leur utilité potentielle pour traiter des maladies chroniques inflammatoires comme l’athérosclérose ont été mis en évidence.
Les PPAR sont aussi impliqués dans
d’autres fonctions cellulaires, comme
le développement embryonnaire ou
la différenciation cellulaire ; nous
n’en parlerons pas ici.
Les récepteurs nucléaires
PPAR
La famille des PPAR comprend
trois isotypes : PPARα, PPARδ/β et
PPARγ (1). Ces trois isotypes sont
codés par des gènes différents mais
présentent un haut degré d’homologie. Les PPAR appartiennent à la
superfamille des récepteurs nucléaires
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de classe 2, c’est-à-dire qu’ils forment un hétérodimère avec RXR
(9-cis retinoic acid receptor). Comme
tous les récepteurs nucléaires, les
PPAR sont constitués de plusieurs
domaines fonctionnels qui interagissent plus ou moins entre eux. Les
régions de fixation à l’ADN et au
ligand sont relativement bien conservées ; les autres domaines sont moins
bien conservés et leur rôle moins
bien compris.
La plupart des fonctions physiologiques des PPAR sont expliquées
par leur activité comme facteurs de
transcription modulant l’expression
de gènes cibles. L’activation par
un ligand de l’hétérodimère PPARRXR fixé sur un domaine PPRE
(peroxisome proliferator response
element) situé en amont de la région
codante d’un gène cible active sa
transcription (transactivation). Les
PPAR activés exercent également,
sur certains gènes, une activité de
répression de la transcription (transrépression) (2) par des interactions
protéines-protéines indépendamment
de leur fixation à l’ADN. Les PPAR
interféreraient avec des voies de
signalisation cellulaire, plus précisément avec les protéines NF-κB
(nuclear factor κB), STAT (signal
transducer and activator of transcription), AP1 (activator protein 1),
CEBP (CAAT box/enhancer binding
protein) (2), Smad3, etc. En outre, en
plus de l’interaction avec le ligand,
l’activité des PPAR est aussi contrôlée
par leur phosphorylation par les MAP
kinases, par exemple.
Les trois isotypes des PPAR se distinguent, d’une part, par leur distribution tissulaire et, d’autre part, par
la nature de leurs ligands. Ces deux
éléments semblent déterminants pour
la spécificité de la réponse. PPARα est
principalement exprimé dans le foie,
le cœur, le rein, le muscle squelettique
et, dans une moindre mesure, le petit
intestin, le thymus et les testicules,
tissus qui ont en commun une β-oxydation des acides gras (AG) très
active. PPARγ a, quant à lui, une
expression plus restreinte : il est surtout exprimé dans le tissu adipeux.
On le trouve cependant dans d’autres
tissus comme le côlon, les pneumocytes et la rétine. PPARδ/β a une
expression ubiquitaire. En outre,
tous les PPAR sont exprimés dans
les cellules de la paroi vasculaire et,
en particulier, dans les cellules endothéliales, les cellules musculaires
lisses et les macrophages. En ce qui
concerne les ligands, de manière générale, les PPAR sont activés par les
acides gras à longue chaîne (AGLC),
et plus particulièrement les AG polyinsaturés, avec une affinité de l’ordre
micromolaire. Bien que les concentrations plasmatiques des AG totaux
soient de cet ordre, il n’est pas certain
que les concentrations intracellulaires d’AG libres soient suffisantes
pour activer le récepteur. Un certain
nombre de métabolites des AG et, en
particulier, les eicosanoïdes (leucotriènes, acides hydroxyeicosanoïquesHETE-), sont aussi des agonistes des
PPAR. La question de l’existence de
ligands naturels de haute affinité
pour les PPAR reste ouverte. Par
ailleurs, plusieurs molécules d’intérêt pharmacologique utilisées dans
le traitement de désordres métaboliques ont été identifiées comme
ligands des PPAR. Les fibrates, des
hypolipémiants, sont des ligands de
PPARα ; ils comprennent le clofibrate, premier fibrate utilisé cliniquement, ainsi que les fibrates de
seconde génération comme le bézafibrate, le ciprofibrate, l’étofibrate,
le fénofibrate, le gemfibrozil. De
nouveaux ligands à forte affinité sont
maintenant synthétisés, comme le
GW647, par exemple. Concernant
les ligands de PPARγ, ce sont principalement les TZD (pioglitazone,
troglitazone, rosiglitazone) utilisées
comme insulino-sensibilisateurs
dans le traitement du diabète et du
syndrome métabolique, mais aussi
d’autres molécules n’appartenant
pas à la famille des TZD. De plus,
les recherches actuelles se tournent
sur la synthèse d’agonistes mixtes,
activant à la fois PPARα et PPARγ,
comme les glitazars. Enfin, les ligands
synthétiques de PPARδ/β sont peu
connus : les analogues des prostaglandines (carbaprostacyclin) et le
GW515 sont des ligands synthétiques
de cet isotype de PPAR. L’ensemble
de ces agonistes est utilisé dans le
traitement des désordres métaboliques.
Les PPAR
dans le traitement
du diabète de type 2
Les TZD sont utilisées dans le traitement du diabète de type 2. Chez les
patients diabétiques de type 2, les
TZD entraînent une amélioration de
l’insulinosensibilité, une baisse des
concentrations de glucose et d’insuline plasmatiques ainsi que d’HbA1c
et une augmentation de la captation
de glucose par les tissus périphériques. Plusieurs études montrent
que les TZD induisent une redistribution des graisses du compartiment
viscéral vers le compartiment souscutané.
Cependant, le traitement par les TZD
entraîne parallèlement un gain de
poids. De manière moins bien comprise, l’administration des TZD est
associée à l’apparition d’œdèmes
chez 5 à 10 % des patients.
La découverte de PPARγ comme
cible des TZD in vitro a soulevé la
question suivante : comment un facteur exprimé principalement dans le
tissu adipeux peut-il réduire l’insulinorésistance et les concentrations
plasmatiques de glucose, sachant que
le principal lieu de métabolisation du
glucose est le muscle squelettique ?
Un certain nombre d’arguments suggèrent que l’effet antidiabétique des
TZD in vivo s’exerce bien via PPARγ.
D’une part, il y a une excellente corrélation entre les capacités de liaison
de PPARγ à un ligand in vitro et son
effet hypoglycémiant in vivo (3).
D’autre part, les patients hétérozygotes pour un allèle d’une forme
dominante négative de PPARγ souffrent d’une insulinorésistance sévère
et de diabète.
Étant donné la corrélation positive
entre adiposité et insulinorésistance,
il existe un paradoxe entre les effets
antidiabétiques observés chez les
patients et le rôle connu de PPARγ
dans la différenciation adipocytaire.
Il est établi que les TZD induisent
la différenciation adipocytaire via
PPARγ. Une explication résiderait
dans le remodelage du tissu adipeux
induit par les TZD : en effet, les adipocytes générés en réponse à la TZD
sont plus petits, et donc plus sensibles à l’action de l’insuline (4). De
plus, le traitement par TZD provoque
une augmentation du rapport tissu
adipeux sous-cutané/tissu adipeux
viscéral (5). Il est admis que le tissu
adipeux viscéral est associé aux perturbations métaboliques observées
chez les patients diabétiques de type 2.
Cette redistribution des graisses pourrait donc être associée à l’amélioration de l’insulinosensibilité.
D’autres explications ont été avancées.
Il est bien connu que le tissu adipeux est important dans le contrôle
de l’insulinorésistance. Il a été proposé que les TZD agissent sur l’adipocyte et modifient la sécrétion adipocytaire de certains facteurs qui
amélioreraient l’utilisation musculaire du glucose en réponse à l’insuline. Selon le modèle lipid stealing,
l’insulinorésistance est le résultat
d’une accumulation d’AG dans les
tissus périphériques, comme le foie et
le muscle. La différenciation adipocytaire induite par les TZD entraîne
une baisse de la quantité d’acides
gras circulants grâce à une augmentation de la captation des AG et de
leur stockage. En effet, l’activation de
PPARγ dans les adipocytes se traduit
par une augmentation de l’expression
des transporteurs FATP (fatty acid
transport protein) et CD36, respon-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 5, septembre/octobre 2003
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PPAR
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Tableau. Les agonistes des PPAR et leurs effets.
α (fibrates) Agonistes PPARγγ (glitazones)
Agonistes PPARα
Principales molécules
Indication
pharmaceutique
Activité
pharmacologique
Fénofibrate, bézafibrate,
ciprofibrate, gemfibrozil
Dyslipidémie
Rosiglitazone, pioglitazone
↓ Triglycérides
↓ LDL petites et denses
↑ HDL
↓ Glycémie
↓ HbA1c
↑ Sensibilité à l’insuline
sables de la captation des AG, ainsi
que de l’enzyme ACS (acyl-CoA
synthétase), ce qui favorise la rétention des AG dans l’adipocyte (5). De
plus, l’augmentation de l’expression
de la glycérol kinase (GyK) adipocytaire, induite par les TZD, stimule la
synthèse des triglycérides (6). Enfin,
l’insuline inhibe de manière plus
efficace la LHS (lipase hormonosensible) dans les petits adipocytes.
Tous ces effets vont dans le sens
d’une diminution de la libération
d’AG libres, ce qui entraîne une
moindre compétition entre le glucose et les AG pour la captation et
la métabolisation par le muscle.
Par ailleurs, un mécanisme faisant
intervenir des cytokines produites par
l’adipocyte a été avancé. Ce modèle
provient d’études mettant en évidence
l’effet de certaines cytokines dans le
développement de l’insulinorésistance. Par exemple, le rôle de TNFα
dans la sensibilité à l’insuline a été
clairement établi chez l’animal : des
études sur des souris déficientes pour
TNFα suggèrent que l’absence de
cette cytokine améliore la sensibilité
Remodelage du tissu adipeux :
diminution de la taille des adipocytes
Diabète de type 2
à l’insuline. De plus, une augmentation de la concentration de TNFα
circulante, chez l’homme, est associée à une insulinorésistance et à
des niveaux élevés de glucose et
d’insuline (5). Il semble que TNFα
inhibe la transduction du message
insulinique par un mécanisme diminuant l’autophosphorylation du
récepteur de l’insuline et la phosphorylation d’IRS (insulin receptor
substrate). Comme il a été montré
chez les rongeurs, l’amélioration de
l’insulinosensibilité par les TZD chez
l’homme pourrait donc s’expliquer
par une baisse de la production par
le tissu adipeux de TNFα ou d’autres
cytokines exerçant le même effet
sur la transduction du message insulinique.
D’autres protéines produites par les
adipocytes pourraient être les molécules relais entre l’action des TZD
dans le tissu adipeux et leurs effets
dans les tissus périphériques. Par
exemple, l’adiponectine est une
protéine fortement exprimée dans
le tissu adipeux et dont les niveaux
sériques sont diminués chez des
Production d’adipokines
Amélioration de la transduction du signal insulinique
Baisse des concentrations d’AG libres
Métabolisme des AG
Augmentation de la captation du glucose
Amélioration de la sensibilité à l’insuline
du foie et des tissus périphériques
Amélioration du fonctionnement des cellules β-pancréatiques
Figure 1. Mécanisme d’action des glitazones.
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patients obèses ou atteint de diabète
de type 2. L’adiponectine semble
augmenter l’insulinosensibilité en
améliorant le métabolisme du glucose
et de l’insuline. Dans des modèles
animaux, l’adiponectine augmente
l’oxydation des AG dans le muscle
squelettique et diminue la production
de glucose par le foie, ce qui entraîne
une diminution de la concentration
des AG libres circulantes, des triglycérides et du glucose. Selon une
étude récente (7), l’administration
de rosiglitazone aux patients atteints
de diabète de type 2 entraîne une
augmentation de la concentration
plasmatique d’adiponectine.
Par ailleurs, le traitement avec TZD
pourrait améliorer le fonctionnement des cellules β-pancréatiques.
Des études sur des modèles animaux de diabète de type 2 ont mis
en évidence une augmentation du
contenu lipidique des cellules βpancréatiques, ce qui peut entraîner
indirectement le déclenchement de
l’apoptose et, par conséquent, la
destruction des cellules β-pancréatiques. Le traitement avec TZD
diminue le contenu en triglycérides
des îlots de Langerhans et améliore
l’insulinosécrétion en réponse au
glucose.
En résumé, les TZD, agonistes de
PPARγ, permettent donc de traiter
le diabète de type 2 en améliorant
l’utilisation du glucose par les tissus
périphériques ainsi que le fonctionnement des cellules γ-pancréatiques
et en diminuant la production de
glucose par le foie (figure 1).
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 5, septembre/octobre 2003
Amélioration de l’homéostasie du glucose
PPARα dans le traitement
des dyslipémies
La dyslipémie diabétique se caractérise par des concentrations plasmatiques élevées de triglycérides et
de lipoprotéines riches en triglycérides, les VLDL (very low density
lipoprotein) et leurs remnants, et
par des concentrations diminuées de
lipoprotéines de haute densité, les
HDL (high density lipoprotein). De
plus, une redistribution des particules LDL est observée, avec la présence augmentée d’une fraction de
LDL petites et denses athérogènes.
De nombreuses études épidémiologiques ont montré que ce profil
lipidique représente un terrain favorable pour le développement de maladies cardiovasculaires (MCV). Comment peut-on agir sur la dyslipémie
via les PPAR et quels mécanismes
moléculaires sont-ils impliqués ?
Actuellement, les fibrates font partie
des traitements les plus courants
contre la dyslipémie. Les effets cliniques des fibrates sont connus
depuis longtemps ; cependant, leur
mécanisme d’action n’a été élucidé
qu’avec la découverte des PPAR. En
effet, chez l’homme, l’activation de
PPARα par les fibrates se traduit par
une diminution des concentrations
plasmatiques de triglycérides et de
lipoprotéines riches en triglycérides
et, en particulier, par une diminution
de la fraction des LDL athérogènes
petites et denses. Les agonistes de
PPARα entraînent aussi une augmentation de la concentration du
HDL-cholestérol, associée à l’augmentation des concentrations plasmatiques d’apoA-I et apoA-II, les
principales apolipoprotéines présentes dans les HDL (8).
La baisse des concentrations plasmatiques de VLDL se fait de deux
façons : d’une part, par une augmentation de leur catabolisme et, d’autre
part, par une baisse de leur synthèse,
en particulier dans le foie, lieu principal de la synthèse des VLDL. La
stimulation du catabolisme intravasculaire des VLDL par PPARα
est due à l’augmentation de la transcription de la LPL (lipoprotéine
lipase), l’enzyme responsable du
catabolisme des TG intravasculaires,
à une diminution de l’expression de
son inhibiteur, l’apolipoprotéine
C-III (apoC-III), et à une augmentation de l’expression de l’apoA-V. La
baisse de la synthèse des VLDL est,
quant à elle, due à une moindre disponibilité des triglycérides. En effet,
PPARα stimule les différentes étapes
du catabolisme oxydatif des AG. Tout
d’abord, l’activation de PPARα stimule la captation des AG par la cellule. En effet, l’activation de PPARα
entraîne une augmentation de l’expression de FATP1 (fatty acid transport protein 1) et de FAT/CD36 (fatty
acid translocase), deux transporteurs
importants pour la captation des AG
par la cellule. Parallèlement, l’activation de PPARα augmente l’expression de l’ACS (acyl-CoA synthétase)
dans le foie (9), ce qui permet la
rétention intracellulaire des AG par
leur conversion en esters d’acyl-CoA.
En augmentant l’expression de la
CPT-I (carnitine palmitoyl acyl transferase I) dans le muscle et dans le
foie, PPARα stimule la translocation des AG dans la mitochondrie,
une étape cruciale dans le métabolisme des AG. De plus, PPARα stimule l’expression des gènes de certaines enzymes impliquées dans la
β-oxydation. Il en résulte une moindre
disponibilité des AG pour la synthèse
des TG et, par conséquent, des lipoprotéines riches en triglycérides. La
baisse de la synthèse des VLDL, associée au catabolisme intravasculaire
accéléré des TG, entraîne bien une
baisse des concentrations plasmatiques des TG et une redistribution
des LDL vers des particules plus
grosses et moins denses, donc moins
athérogènes.
En outre, l’activation de PPARα
entraîne une augmentation de l’expression d’apoA-I et apoA-II, principales lipoprotéines des HDL. Elle
entraîne également une augmentation de l’expression d’ABCA-1
(ATP-binding cassette transporter
A-1), transporteur via lequel le cholestérol est exporté des cellules, telles
que les macrophages, ce qui permet
l’efflux des excès de cholestérol vers
les HDL. PPARα activé augmente
aussi l’expression de SR-BI/CLA-1
(scavenger receptor-BI), transporteur sélectif de la captation des esters
de cholestérol associés aux particules
HDL dans le foie et les tissus stéroïdogéniques. Autrement dit, l’activation de PPARα se traduit par une
augmentation du transport reverse
du cholestérol.
En résumé (figure 2), l’activation
de PPARα permet de traiter les
patients dyslipémiques en diminuant
les concentrations de TG et de LDL
petites et denses, et en augmentant
celles de HDL, ce qui réduit le risque
de maladies cardiovasculaires chez
ces patients (10).
Dossier
PPAR
Conclusion
Les rôles physiologiques des PPARα
et γ sont maintenant relativement
bien connus, en particulier leurs rôles
dans les métabolismes lipidique et
Foie PPARα
Oxydation des AG
Synthèse des VLDL
Lipolyse intravasculaire
des VLDL
Amélioration du
métabolisme des HDL
Triglycérides
HDL-C
Figure 2. Mécanisme d’action de PPARα sur le métabolisme des lipides.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VII), n° 5, septembre/octobre 2003
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glucidique. Les effets complémentaires des PPARα et γ ont incité les
chercheurs à synthétiser des agonistes
de PPARα et γ adaptés aux traitements des désordres métaboliques
associés au diabète de type 2 et au
syndrome métabolique (tableau).
Ainsi, après les agonistes α et γ de
première génération (fibrates et glitazones), qui activent de manière spécifique les PPARα et γ, les recherches
se portent, d’une part, sur les selective PPAR modulators (SPPARM)
et, d’autre part, sur les coagonistes
α/γ qui activent à la fois PPARα et
PPARγ. Les glitazars, une nouvelle
classe thérapeutique de coagonistes
α/γ, permettent d’espérer combiner
les effets bénéfiques liés à l’activation des PPARs α/γ et, éventuellement, de limiter les effets secondaires
liés à l’activation de PPARγ, comme
la prise de poids. Certaines de ces
molécules sont en développement
clinique de phase III et présentent
des perspectives thérapeutiques très
intéressantes.
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lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs HighDensity Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial
Study Group. N Engl J Med 1999 ; 341 : 410-8.
Auto-test
1. Les PPAR exercent une activité anti-inflammatoire en interférant négativement avec des voies de transcription
pro-inflammatoires par un mécanisme appelé transrépression.
2. Les activateurs du PPARγ stimulent la bêta-oxydation des AG.
3. Des métabolites de certains AG sont des ligands naturels des PPAR.
4. Des agonistes synthétiques du PPARδ sont actuellement utilisés en clinique pour le traitement du diabète et
de l’obésité.
5. La plupart des patients traités avec des TZD développent un œdème.
6. Le tissu adipeux est le site principal d’action des TZD.
7. L’action principale des fibrates passe par un abaissement des taux sanguins des AGL.
8. Les glitazars constituent une nouvelle classe de co-agonistes PPARα/γ.
1. Vrai. 2. Faux. 3. Vrai. 4. Faux. 5. Faux. 6. Vrai. 7. Faux. 8. Vrai.
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