Acétylcholine,

6La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. IX - n° 8 - octobre 2005
Coordonné par S. Valerio et L. Calandreau
LNC, CNRS UMR 5106, Talence
ACTUALITÉS
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neurosciences
> Behavioural Brain Research
> European Journal
of Neuroscience
> Nature
> NeuroImage
> Neuron
> Molecular psychiatry
>Science
> Trends in Neuroscience
> Neurobiology
of Learning and Memory
> PNAS
L
a consolidation mnésique est
définie comme la stabilisation
progressive d’un engramme à la
suite d’une acquisition. On distingue
une consolidation cellulaire rapide
(quelques heures) qui semble concerner
toutes les formes de mémoire, et une
consolidation systémique lente (mois,
années) normalement limitée à la
mémoire déclarative/relationnelle qui,
avec le temps, deviendrait indépen-
dante de l’hippocampe. Par ailleurs,
l’acétylcholine est souvent considérée
comme le neurotransmetteur de la
mémoire, notamment à cause de son
rôle putatif dans les troubles de la
mémoire liés au vieillissement normal
et pathologique (démence de type
Alzheimer). Il est par conséquent légi-
time de s’interroger sur l’implication de
l’acétylcholine cérébrale dans la conso-
lidation mnésique.
Dans leur expérience réalisée sur des
rats, Degroot et al. (1) montrent qu’un
accroissement de la libération d’acétyl-
choline hippocampique dans la période
qui suit l’acquisition d’informations est
associé à une amélioration de leur
conservation. L’épreuve utilisée est une
variante de l’épreuve de mémoire de
travail en labyrinthe radiaire à huit bras
imaginée par David Olton dans les
années 1970. Au cours de l’acquisition,
l’animal visite quatre des huit bras du
labyrinthe. Lors du test de rétention qui
a lieu quelques heures plus tard, il doit,
pour obtenir une récompense, choisir les
quatre autres bras non visités au cours
Acétylcholine, mémoire
et consolidation mnésique :
des relations très complexes
de l’acquisition. La même épreuve peut
ainsi être répétée sur le même animal en
modifiant à chaque fois l’information à
retenir (les bras visités lors de l’acqui-
sition). Immédiatement après l’acquisi-
tion et pendant une heure, les animaux
peuvent (ou non) explorer un “jouet”
non familier placé dans leur cage. Cette
exploration était associée à un accrois-
sement de la libération d’acétylcholine
hippocampique mesurée par micro-
dialyse, ainsi qu’à de meilleures perfor-
mances lors du test de rétention. Dans
une expérience précédente, utilisant un
protocole très similaire, Bunce et al.
(2) avaient montré que l’administration
intraseptale d’un agoniste cholinergique
(le carbachol) aussitôt après l’acquisi-
tion perturbait au contraire la rétention
mnésique.
Ces résultats ne sont pas nécessaire-
ment contradictoires dans la mesure où,
contrairement à ce qui était admis dans
les années 1990, les récepteurs musca-
riniques du septum médian non seule-
ment n’activent pas les neurones choli-
nergiques septo-hippocampiques mais
encore inhiberaient leur activité (3).
Malgré cela, ces données soulèvent
au moins deux problèmes. Tout d’abord,
si, en fonction de leur cible cérébrale
locale, les agents cholinergiques ont
des effets différents sur la mémoire, il
devient important de connaître la façon
dont les récepteurs cholinergiques
modulent l’activité des différents sous-
systèmes supportant les multiples
processus cognitifs impliqués dans le
> ACTUALITÉS
neurosciences
neurosciences

La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. IX - n° 8 - octobre 2005 7
fonctionnement mnésique. Un résultat
récent montre, par exemple, que l’admi-
nistration intraseptale d’un anticholi-
nestérasique, la tacrine – considérée
comme promnésiant – perturbe en fait
la mémoire de travail spatiale chez le
rat adulte (4). Par ailleurs, s’agissant
plus spécifiquement du rôle de l’acétyl-
choline dans le processus de consoli-
dation, des données récentes obtenues
chez l’homme (voir La Lettre du Neuro-
logue – Suppl. Les Actualités au Vol. VIII,
n° 3, p. 8) suggéraient fortement que la
consolidation de la mémoire déclarative
nécessite une diminution (et non une
augmentation) de l’activité cholinergique
de l’hippocampe pendant la phase de
sommeil lent qui suit l’encodage. Cette
baisse d’activité faciliterait le transfert
des informations de l’hippocampe vers
le néocortex [c’est-à-dire une consoli-
dation systémique] (5).
Si l’on ajoute à ces données le fait que,
dans la plupart des épreuves d’appren-
tissage et de mémoire qui dépendent de
l’hippocampe, la lésion sélective des
neurones cholinergiques septo-hippo-
campiques s’avère sans effet, on voit
que le rôle de ce neurotransmetteur
dans la fonction mnésique est loin
d’être compris (6).
R. Jaffard,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
1. Degroot A, Wolff MC, Nomikos GG. Acute
exposure to a novel object during consolidation
enhances cognition. Neuroreport 2005;16:63-7.
2. Bunce JG, Sabolek HR, Chrobak JJ. Intra-
septal infusion of the cholinergic agonist carbachol
impairs delayed-non-match-to-sample radial
arm maze performance in the rat. Hippocampus
2004;14:450-9.
3. Wu M, Shanabrough M, Leranth C et al. Choli-
nergic excitation of septo-hippocampal GABA but
not cholinergic neurons: implications for learning
and memory. J Neurosci 2000;20:3900-8.
4. Sabolek HR, Bunce JG, Chroback JJ. Intra-
septal tacrine-induced disruptions of spatial
memory performance. Behav Brain Res 2005;
158:1-7.
5. Gais S, Born J. Low acetylcholine during slow-
wave sleep is critical for declarative memory
consolidation. PNAS 2004;7:2140-4.
6. Parent MB, Baxter MG. Septohippocampal
acetylcholine: involved in but not necessary for
learning and memory? Learn Mem 2004;11:9-20.
…/…

La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. IX - n° 8 - octobre 2005 9
P
lusieurs études épidémiologiques
montrent que l’activité physique
ou intellectuelle module les risques de
déclin cognitif. Plus spécifiquement,
le manque d’éducation serait un facteur
de risque dans la maladie d’Alzheimer.
Chez le rongeur, plusieurs données mon-
trent que l’exposition à un environne-
ment enrichi augmente les performances
mnésiques des animaux. Dans cette
étude, Jankowsky et al. utilisent, comme
modèles de la maladie d’Alzheimer, deux
lignées de femelles transgéniques pour
le peptide Abeta exprimant de forts
déficits mnésiques. Les auteurs mon-
trent que l’élevage dans un environne-
ment enrichi (interactions sociales,
exercice physique) restaure les perfor-
mances des animaux dans un test de
labyrinthe aquatique. De façon surpre-
nante, les auteurs observent une aug-
mentation de la quantité d’Abeta chez
ces mêmes animaux, ce qui vient corro-
borer des études réalisées in vitro mon-
trant que l’activité neuronale augmente
la production d’Abeta.
Commentaire
Ces résultats s’opposent à ceux d’une
étude précédente (Lazarov et al., 2005,
voir La Lettre du Neurologue – Suppl.
Les Actualités au Vol. IX, n° 3, p. 13)
qui montrait que l’exercice physique
périodique induisait une diminution
de la quantité d’Abeta. Même si ces
données restent à concilier, ces deux
équipes sont les premières à montrer
expérimentalement que les facteurs
environnementaux modulent la forma-
tion des plaques d’Abeta.
P. Trifilieff,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
tion), l’hypothèse des “états attracteurs”
défendue ici constitue une perspective
passionnante pour la compréhension de
la manière dont une assemblée neuro-
nale peut coder pour de nouvelles expé-
riences en relation à des expériences
passées.
S. Valerio,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
> Wills TJ, Lever C, Cacucci F et al. Attractor
dynamics in the hippocampal representation of
the local environment. Science 2005;308:873-6.
Environnement enrichi
et maladie d’Alzheimer (suite)
>
Absence de réorganisation
neuronale dans l’aire visuelle V1
>
> Jankowsky JL, Melnikova T, Fadale DJ et al.
Environmental enrichment mitigates cognitive
deficits in a mouse model of Alzheimer’s
disease. J Neurosci 2005;25:5217-24.
P
lusieurs études électrophysiologiques
montrent que dans un environne-
ment connu, les cellules de lieu présen-
tent un “champ de réponse” préférentiel,
correspondant à une certaine position
de l’animal dans cet espace, et que ce
champ de réponse se modifie si l’animal
est placé dans un nouvel environne-
ment. Dans cet article, les auteurs étu-
dient ce phénomène, appelé remapping,
en enregistrant les cellules du champ
CA1 de l’hippocampe. Wills et al. sou-
mettent d’abord les animaux à des envi-
ronnements de forme ronde et carrée,
puis à des environnements de forme
intermédiaire (par exemple, hexagonale,
octogonale) afin d’étudier la dynamique
du phénomène de remapping. Ils
constatent alors que la modification
progressive de l’environnement ne pro-
duit que deux configurations neuro-
nales : une configuration “rond”
(proche de celle préalablement obser-
vée dans l’environnement rond) ou une
configuration “carré”, selon la proxi-
mité de forme du nouvel environne-
ment. Les cellules enregistrées présen-
tent donc un “comportement global et
coordonné” à deux modalités (rond ou
carré) : deux configurations du réseau
qui seraient des états “attracteurs”,
états auxquels le réseau serait comparé
à chaque nouvelle expérience.
Commentaire
En plus de pouvoir rendre compte de
certaines “compétences” de l’hippocampe
(pattern séparation et pattern complé-
P
lusieurs aspects de l’organisation
corticale semblent rester plastiques
chez l’adulte, permettant ainsi aux cartes
sensorimotrices d’être continuellement
modifiées par l’expérience. Cette pro-
priété dynamique des circuits corticaux
serait importante tant pour l’apprentis-
sage que pour permettre une réorgani-
sation après atteinte du système ner-
veux. Dans leurs travaux, Smirnakis et
al. ont étudié – par microélectrodes et
imagerie par résonance magnétique
fonctionnelle (IRMf) – la récupération
de la réponse neuronale dans l’aire
visuelle V1 chez le macaque, après
lésion binoculaire de la rétine. Contrai-
rement à des études antérieures, qui
montraient le retour d’une activité des
neurones corticaux après lésion, les
auteurs n’ont observé aucune récupéra-
tion et aucun changement de la topo-
graphie 7,5 mois après la lésion. Les
enregistrements en IRMf attestent que
le “trou” créé par la lésion rétinienne
est toujours présent, et, en parallèle,
les enregistrements électrophysiolo-
giques révèlent une faible activité des
neurones au sein de cette région. Ces
Des représentations
attractives dans l’hippocampe ?
>
…/…

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neurosciences
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10
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> Behavioural Brain Research
> European Journal
of Neuroscience
> Nature
> NeuroImage
> Neuron
> Molecular psychiatry
>Science
> Trends in Neuroscience
> Neurobiology of Learning
and Memory
> PNAS
brale consécutive au trauma. Plus
encore, ces effets protecteurs sont
associés à une récupération fonction-
nelle chez ces rats dont les perfor-
mances motrices et cognitives sont
alors comparables à celles des animaux
sains. Cette étude ouvre ainsi des pers-
pectives thérapeutiques concrètes en
plaçant les inhibiteurs du cycle cellu-
laire au cœur des traitements des trau-
matismes cérébraux.
Commentaire
Le flavopiridol s’était jusqu’à ce jour
révélé peu efficace, voire nocif, en tant
qu’agent anticancéreux potentiel. En
mettant en évidence ses effets neuro-
protecteurs associés à sa remarquable
efficacité sur le plan fonctionnel après
une administration aiguë, cette étude
suggère que le flavopiridol pourrait
constituer un agent thérapeutique effi-
cace à la suite d’un traumatisme céré-
bral.
A. Desmedt,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
> Di Giovanni S et al. Cell cycle inhibition pro-
vides neuroprotection and reduces glial prolife-
ration and scar formation after traumatic brain
injury. PNAS 2005;102:8333-8.
résultats fondés sur des approches tech-
niques multiples et précises indiquent
que l’aire somatosensorielle V1 a une
capacité de réorganisation limitée.
Commentaire
Pour des questions en partie techniques,
cette étude contraste avec plusieurs
résultats qui montraient une récupéra-
tion corticale après lésion périphérique.
Pourtant, il reste à déterminer quels
facteurs vont permettre ou non cette
récupération et dans quelle mesure cette
absence de récupération est limitée à
l’aire visuelle V1.
PT
> Smirnakis SM, Brewer AA, Schmid MC et al.
Lack of long-term cortical reorganization after
macaque retinal lesions. Nature 2005;435:300-7.
L
es traumatismes cérébraux sont à
l’origine d’une mort neuronale, d’une
gliose astrocytaire réactive et d’une
inflammation contribuant à une lésion
tissulaire secondaire sous-tendant des
perturbations motrices et cognitives.
Après avoir induit une commotion céré-
brale relativement sévère chez des rats,
Di Giovanni et al. observent une apop-
tose neuronale et une prolifération des
cellules gliales associées à un accrois-
sement de l’expression des gènes impli-
qués dans le cycle de division cellulaire.
De façon remarquable, l’injection intra-
cérébroventriculaire de flavopiridol –
un inhibiteur des enzymes du cycle
cellulaire – 30 minutes après le trauma
réduit significativement au sein du
cortex l’apoptose neuronale, l’activation
microgliale, la prolifération astrocytaire
ainsi que le volume de la lésion céré-
D
e nombreuses données expéri-
mentales, ainsi que l’efficacité de
certains traitements chez l’homme,
mettent en avant le rôle central de la
transmission sérotoninergique dans la
dépression. Notamment, les porteurs
d’un allèle court du promoteur pour le
transporteur de la sérotonine montrent
une augmentation de l’anxiété associée
à une hyperréactivité de l’amygdale, et
L’
abus de tabac constitue un énorme
enjeu de santé publique puisqu’il
pourrait causer la mort de plus de
100 millions de personnes au cours de
ce siècle. Dès lors, la compréhension
présentent un risque élevé de dépres-
sion. Dans cette étude, les auteurs ont
étudié, par imagerie, une large popula-
tion de sujets sains. Les données sug-
gèrent que les porteurs de l’allèle court
présentent une diminution du volume
de la substance grise dans les régions
cruciales pour le traitement des émo-
tions que sont l’amygdale et le cortex
cingulaire périgenual. Les auteurs mon-
trent par ailleurs que ces deux struc-
tures forment un circuit impliqué dans
l’extinction d’un affect négatif et que le
degré de couplage de ces structures
permet de prédire le degré d’anxiété
des sujets. Or, les données d’IRMf révè-
lent que les porteurs de l’allèle court
présentent un faible couplage de ces
deux structures.
Commentaire
Outre l’intérêt pour la compréhension
du phénotype des sujets porteurs de
l’allèle court (codant pour le transpor-
teur de la sérotonine), cette étude per-
met de faire le lien entre une mutation
génétique et le fonctionnement global
d’un réseau de structures qui sous-tend
l’expression de comportements émo-
tionnels.
PT
> Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM
et al. 5-HTTLPR polymorphism impacts human
cingulate-amygdala interactions: a genetic
susceptibility mechanism for depression. Nat
Neurosci 2005;8:828-34.
Transporteur
de la sérotonine et dépression
>
Traumatisme cérébral :
une approche pharmacologique
prometteuse
>
Rôle de la sous-unité 2
dans la dépendance à la nicotine
>

La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. IX - n° 8 - octobre 2005 11
U
tilisées chez le singe, puis chez les
rongeurs, les épreuves de recon-
naissance d’objets ont joué un rôle
majeur dans notre compréhension des
bases neuro-anatomiques de la mémoire.
Les approches lésionnelles montrent
que le cortex périrhinal (PRh) joue un
rôle crucial dans ces épreuves. Dans ce
travail réalisé chez le rat, Winters et
Bussey analysent le rôle des récepteurs
glutamatergiques (AMPAR et NMDAR)
du PRh lors des stades d’encodage
(exploration de l’objet cible), de conso-
lidation (immédiatement après l’enco-
dage) et de reconnaissance (choix entre
l’objet cible et un autre objet). En infu-
sant les antagonistes spécifiques de ces
récepteurs aux différents stades de
l’épreuve, les auteurs observent que le
blocage des AMPAR a un effet systé-
matiquement délétère alors que le blo-
cage des NMDAR n’a un effet délétère
que lors de l’encodage et de la consoli-
dation. En fait, l’efficacité du blocage
des NMDAR pendant l’encodage n’est
observée que si l’épreuve de reconnais-
sance est effectuée après un intervalle
de rétention de 3 heures et non de
5minutes. En d’autres termes, alors que
l’activité des AMPAR lors de l’encodage
serait nécessaire à la fois pour la
conservation à court et à long terme de
l’information, celle des NMDAR ne serait
nécessaire que pour leur conservation à
long terme.
Commentaire
Cette étude présente deux intérêts. Elle
montre, d’une part, que le cortex péri-
rhinal est le site de stockage des infor-
mations sous-tendant la reconnaissance
L
a littérature propose deux hypo-
thèses contraires concernant la
dynamique d’intervention du cortex
préfrontal (PFC) et du striatum au cours
d’un apprentissage sensorimoteur : la
première considère que le PFC inter-
vient initialement, alors que la situa-
tion est nouvelle, le striatum interve-
nant plus tardivement, au moment où
la connaissance est stable et devient
automatique. La seconde hypothèse
suggère, à l’inverse, que le striatum
aurait un rôle premier, comme détec-
teur “d’erreur de prédiction”, le PFC
n’intervenant qu’ensuite. Pasupathy et
al. se proposent de trancher le débat en
enregistrant les neurones de ces deux
structures au cours d’un apprentissage
sensorimoteur. Les auteurs constatent
que les neurones striataux, codant spé-
cifiquement pour la réponse, déchar-
gent lorsque le stimulus est présenté,
et ce dès le début de l’acquisition de
des mécanismes neurobiologiques et
psychologiques de la dépendance à la
nicotine constitue une étape indispen-
sable à l’élaboration de nouvelles théra-
pies. Dans cette étude, les auteurs ont
mis en évidence que la sous-unité 2
du récepteur nicotinique joue un rôle
déterminant dans les propriétés renfor-
çantes et cognitives de la nicotine.
Ainsi, des souris mutantes pour cette
sous-unité présentent un patron de
déficits tout à fait remarquable. En
effet, chez ces animaux, le fonctionne-
ment des neurones dopaminergiques
mésolimbiques – connus pour permettre
l’effet renforçant de la nicotine – est
fortement perturbé. Les auteurs obser-
vent une absence d’activité électrophy-
siologique basale de ces neurones, qui
s’accompagne d’un déficit d’autoadmi-
nistration de nicotine dans l’aire teg-
mentale ventrale. De manière tout à fait
remarquable, ces déficits peuvent être
supprimés par l’injection de vecteurs
viraux sophistiqués – restaurant l’expres-
sion de la sous-unité 2 – dans l’aire
tegmentale ventrale.
Commentaire
Cette étude, très élégante, contribue à
l’effort actuel d’élucidation des méca-
nismes neurobiologiques et cognitifs à
la base de l’abus tabagique. En utilisant
une approche pluridisciplinaire, cette
étude offre des perspectives thérapeu-
tiques prometteuses, puisque des mani-
pulations pharmacologiques ciblées sur
la sous-unité 2 du récepteur nicoti-
nique pourraient modifier de manière
efficace l’action de la nicotine.
E. Coutureau,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
> Maskos U, Molles BE, Pons S. Nicotine rein-
forcement and cognition restored by targeted
expression of nicotinic receptors. Nature 2005;
436:103-7.
d’objets, ce qui renforce l’hypothèse
(encore controversée) selon laquelle
cette aptitude n’implique pas l’hippo-
campe. D’autre part, elle renforce l’idée
générale selon laquelle les NMDAR joue-
raient, via leur fonction connue dans les
changements d’efficacité synaptique,
un rôle crucial dans l’élaboration des
traces mnésiques durables (mémoire à
long terme), dont l’expression ne dépen-
drait que de la transmission synaptique
rapide médiée par les AMPAR.
RJ
> Winters BD, Bussey TJ. Glutamate receptors
in perirhinal cortex mediate encoding, retrieval
and consolidation of object recognition memory.
J Neurosci 2005;25:4243-51.
Récepteurs
glutamatergiques du cortex
périrhinal et reconnaissance
d’objets
>
Cortex préfrontal
et striatum dans l’apprentissage
sensorimoteur
>