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Pathologie vasculaire cérébrale et cancers
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D. Hervé, A. Ameri*
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■ Au cours des pathologies cancéreuses, la survenue d’accidents vasculaires cérébraux symptomatiques représente
la deuxième cause de lésion du système nerveux central
(après les métastases) et est estimée à 7 %. Les accidents
hémorragiques symptomatiques sont plus fréquents (55 %)
que les accidents ischémiques (45 %) (1).
■ La présentation clinique est variable mais revêt le plus
souvent celle d’une encéphalopathie diffuse, fluctuante et
émaillée de crises comitiales. Le terrain sur lequel surviennent ces atteintes vasculaires est généralement altéré, en
particulier au cours des leucémies.
■ Ces accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont en rapport avec l’évolution de la néoplasie (troubles de la coagulation, métastases cérébrales, complications infectieuses) et
son traitement (radiothérapie, chimiothérapie). L’orientation
diagnostique dépend en outre du type anatomopathologique de la tumeur et de son degré d’extension.
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3
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Il existe au cours de l’évolution naturelle des cancers un état
chronique d’activation de la coagulation. Le plus souvent
(2/3 des cas), cette activité se fait à bas bruit et se traduit par des
anomalies isolées des tests de la coagulation (élévation des plaquettes, du fibrinogène, des facteurs de la coagulation ; présence de produits de dégradation de la fibrine) (2). Cependant, des
accidents ischémiques cérébraux peuvent survenir au cours de
coagulation intravasculaire disséminée ou d’endocardite thrombotique non bactérienne (schémas 1 et 2).
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ETNB
TVC
CIVD
embolie tumorale
embolie sept.
divers
athérosclérose
AVC ischémique (45 %)
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ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX
DE TYPE ISCHÉMIQUE
Accidents ischémiques cérébraux et coagulopathie
7
6
41
7
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coagulopathie
HIT
HTA
HSD
hémorragie méningée
AVC hémorragique (55 %)
* Service de neurologie. centre hospitalier de Meaux.
La Lettre du Neurologue - n° 1 - vol. IV - février 2000
Schéma 1. Mécanismes des accidents vasculaires cérébraux symptomatiques retrouvés à l’autopsie de patients cancéreux (d’après Graus et
coll., 1985 [1]).
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AVC ischémique
AVC hémorragique
ETNB
AVC isch. autres
athérosclérose
HIT
CIVD
AVC hémorr. autres
2a : Carcinome
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5
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3
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72
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A : AVC ischémique
B : AVC hémorragique
CIVD
leucostase
embolie sept.
HSD
AVC isch. autres
hémorragie méningée
coagulopathie
2b : Leucémie*
Schéma 2. Mécanismes des accidents vasculaires cérébraux en fonction de la nature du cancer (d’après Graus et coll., 1985 [1]).
* patients symptomatiques
ETNB : endocardite non bactérienne ; CIVD : coagulation intravasculaire disséminée ; TVC : thrombose veineuse cérébrale ; HIT : hématome intratumoral ; HSD : hématome sous-dural.
• Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
Définition : La coagulation intravasculaire disséminée correspond à la formation, dans le lit vasculaire, de multiples microthrombi. Elle résulte de l’activation des séquences de coagulation et d’agrégation plaquettaire.
Diagnostic : Les accidents ischémiques cérébraux sont le fait de
CIVD chroniques (3). Les symptômes témoignant de l’occlusion des vaisseaux cérébraux sont ceux d’une encéphalopathie
diffuse d’évolution parfois fluctuante. Des signes neurologiques
focaux peuvent s’y associer.
10
Le diagnostic d’accident ischémique par CIVD reste difficile,
car :
– l’imagerie est peu contributive, du fait du caractère très distal
des microthrombi ;
– les perturbations des tests hématologiques ne sont pas
constantes au cours des CIVD chroniques. Il faut cependant
rechercher une consommation des facteurs de coagulation (parfois compensée grâce aux capacités de synthèse de l’organisme), une thrombopénie (absente dans 2/3 des cas [3]), la présence de d-dimères et l'existence de complexes solubles.
La Lettre du Neurologue - n° 1 - vol. IV - février 2000
Ce diagnostic doit être évoqué de principe au cours d’une hémopathie maligne (après avoir éliminé un trouble métabolique) en
cas d’encéphalopathie diffuse avec scanner cérébral sans grande anomalie (schéma 3). Plus rarement, les cancers du sein, du
système digestif ou de l’ovaire sont en cause.
Le traitement de la CIVD reste décevant. L’héparinothérapie à
dose iso- ou hypocoagulante ne prévient pas efficacement la
récidive clinique. Le seul traitement efficace est celui de la
tumeur, lorsque celle-ci n’est pas trop évoluée. Le pronostic
reste médiocre, avec une survie moyenne de quelques semaines.
• Endocardites thrombotiques non bactériennes (ETNB)
L’endocardite thrombotique non bactérienne (ETNB) est la première cause d’infarctus cérébral au cours d’un cancer
(schéma 1).
Définition : Elle se caractérise par le développement de végétations fibrino-plaquettaires stériles sur les valves cardiaques. Les
infarctus cérébraux seraient liés à la migration embolique de
fragments de ces végétations. Elle est très souvent associée à
une coagulopathie de consommation.
Diagnostic : La symptomatologie correspond en général à la
survenue brutale de signes neurologiques focaux. L’apparition
ou l’aggravation d’un souffle cardiaque est rare. Des manifestations thrombotiques, veineuses ou artérielles systémiques
(embolie pulmonaire, infarctus myocardique, rénal, splénique,
hépatique) sont possibles.
Classification AVC
(clinique-imagerie)
Le bilan biologique peut révéler des anomalies en faveur
d’une CIVD associée. L’échographie cardiaque par voie transthoracique est souvent peu contributive, car elle visualise mal
les végétations inférieures à 3 mm (75 % des ETNB). L’échographie cardiaque par voie trans-œsophagienne permet une
meilleure détection des végétations. Celles-ci n’entraînent pas
de destruction valvulaire et sont le plus souvent retrouvées sur
une seule valve cardiaque, en général mitrale ou aortique (4).
TDM et IRM cérébrales révèlent en général des infarctus de
grande taille, souvent multiples, dans plusieurs territoires artériels. L’angiographie cérébrale est certainement l’examen le
plus performant montrant des occlusions artérielles multiples,
prédominant au niveau des branches des artères cérébrales
moyennes (5).
La néoplasie primitive est dans 75 % des cas une tumeur solide.
Le plus souvent, il s’agit d’un adénocarcinome pulmonaire ou
digestif. Le caractère muco-sécrétant de l’adénocarcinome
serait un facteur prédisposant. C’est le premier diagnostic à évoquer devant la survenue brutale de signes neurologiques focaux
au cours de l’évolution d’une tumeur solide maligne, si le scanner cérébral est en faveur de lésions ischémiques (schémas 2a
et 3).
Le traitement comprend une anticoagulation efficace pour diminuer le risque de récidives thromboemboliques, ainsi que celui
de la tumeur, lorsqu’il est envisageable. Le pronostic est péjoratif dans la majorité des cas, et la durée moyenne de survie est de
quelques semaines.
Classification
tumeur
Diagnostic(s) à évoquer
en priorité
tumeur solide
ETNB (surtout si symptomatologie) neurologique focale
leucémie
CIVD (surtout si encéphalopathie)
embolie septique
tumeur solide
métastase
coagulopathie
leucémie
coagulopathie
leucémie
CIVD/leucostase
tumeur solide
hématome intratumoral
leucémie
coagulopathie/thrombopénie
tumeur solide
métastase
Infarctus cérébral
Thrombose veineuse
cérébrale
HIC
Hémorragie
cérébrale
HSD
Schéma 3. Orientation diagnostique devant un AVC au cours d’un cancer.
HIC : hémorragie intracérébrale ; HSD : hématome sous-dural ; ETNB : endocardite thrombotique non bactérienne ; CIVD : coagulation intravasculaire disséminée.
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Les infarctus septiques
Syndromes myélo-prolifératifs
Les infarctus septiques sont le plus souvent d’origine fungique
et compliquent l’évolution des néoplasies à un stade avancé. Il
s’agit d’une cause fréquente d’infarctus cérébral (schéma 1),
surtout en cas d’hémopathies malignes, plus fréquemment en
cause que les carcinomes (schéma 2). L’agent infectieux le plus
souvent retrouvé est l’aspergillose, mais il peut s’agir aussi de
candidose ou de mucormycose. Le développement de l’infection est favorisé par l’immunodépression secondaire à la tumeur
elle-même ou au traitement (chimiothérapie, radiothérapie,…).
Le scanner cérébral révèle des infarctus multiples et souvent
hémorragiques. Le traitement antifongique doit être instauré en
urgence, mais cette complication garde un mauvais pronostic.
Les infarctus septiques liés à une endocardite infectieuse ou à
une méningite sont beaucoup plus rares.
Les polyglobulies vraies (maladie de Vaquez) peuvent, dans de
rares cas, se compliquer d’accidents ischémiques transitoires ou
constitués en raison de l’hyperviscosité et de la thrombopathie
qu’ils entraînent. Un traitement d’attaque par saignée, relayé par
un agent cytoréducteur (hydroxyurée ou pipobroman), est le
plus souvent nécessaire. Un traitement préventif par antiagrégant plaquettaire reste discuté. Les thrombocytémies essentielles peuvent elles aussi être responsables d’accidents ischémiques, le plus souvent transitoires. Le mécanisme en cause
serait surtout lié aux troubles de l’agrégation plaquettaire.
Athérosclérose
L’athérosclérose n’est pas la première cause d’infarctus cérébral
au cours des cancers, à la différence de l’infarctus cérébral du
tout venant (1). L’athérosclérose postradique en représente un
aspect particulier et sera décrit avec les complications iatrogènes(voir ci-après).
Les thromboses veineuses cérébrales
Il s’agit d’un diagnostic peu fréquent (schéma 1), le plus souvent en rapport avec la présence de métastases (compression ou
infiltration maligne des parois veineuses) ou à l’existence d’une
coagulopathie secondaire au cancer ou à la chimiothérapie
(L-Asparaginase). Elles ne présentent aucune spécificité par
rapport aux autres cas de thrombophlébite non néoplasique.
L’IRM cérébrale est actuellement l’examen de première intention pour le diagnostic de thrombose veineuse, d’infarctus et
éventuellement de métastases. Une anticoagulation par héparine
est indiquée, mais le traitement de ces thrombophlébites est
d’abord celui de la tumeur.
Embolie tumorale
L’embolie tumorale est une cause rare d’infarctus cérébral
(schéma 1). Le plus souvent, l’embole initial passe inaperçu, et
les signes neurologiques sont liés au développement secondaire
de la métastase. Plus rarement cet embole entraîne l’occlusion
d’un gros vaisseau et se complique d’un accident ischémique
cérébral. L’évolution peut se faire en trois temps : accident
ischémique régressif, période de latence, puis déficit progressif
dans le même territoire. En cas d’embolies multiples dans des
vaisseaux de petit calibre, la répétition de ces micro-infarctus
peut se révéler par un tableau d’encéphalopathie diffuse d’apparition progressive. Les cancers primitifs, à l’origine de ces
embolies, sont broncho-pulmonaires (en particulier au cours de
pneumonectomie, qui favorise le largage de cellules tumorales
dans la circulation) (6) ou cardiaques (en particulier les
myxomes).
12
Vascularite cérébrale
Il peut s’agir d’infarctus cérébraux en rapport avec une vascularite granulomateuse survenant après un zona ophtalmique, favorisée par l’immunodépression qui accompagne certains cancers
et en particulier les lymphomes. Parfois, il s’agit d’une vascularite plus diffuse d’origine paranéoplasique, se manifestant par
une encéphalopathie (7).
Lymphome angiotrope
Il s’agit d’une affection peu fréquente. Ce lymphome à grandes
cellules, endovasculaire, a un tropisme particulier pour le système nerveux et la peau et est responsable de micro-infarctus par
embolies lymphomateuses. Le tableau clinique est celui d’une
encéphalopathie diffuse associée à une altération de l’état général, à une fièvre et à un syndrome inflammatoire biologique. La
corticothérapie améliore, au moins transitoirement, les patients.
ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX
DE TYPE HÉMORRAGIQUE
Les hématomes intraparenchymateux
• Les hématomes intra-tumoraux (HIT)
C’est le premier diagnostic à évoquer devant la survenue d’une
hémorragie intracérébrale au cours de l’évolution d’une tumeur
solide (schémas 2a et 3).
La symptomatologie aiguë est souvent surajoutée à l’évolution
progressive de la métastase.
Le scanner ou l’IRM cérébral montre un ou plusieurs hématomes dont la présentation diffère de celle rencontrée en cas
d’hématome lié à l’HTA :
– topographie différente ne se limitant pas aux territoires profonds des artères perforantes ;
– œdème péri-lésionnel précoce ;
– rehaussement après injection de produit de contraste dans les
régions adjacentes à l’hématome.
En cas de doute chez un patient dont le cancer était inconnu jusqu’alors, une biopsie cérébrale peut être envisagée.
La tumeur primitive est en général un mélanome, une tumeur à
cellules germinales (en particulier choriocarcinome) ou un cancer broncho-pulmonaire. Les tumeurs primitives du système
La Lettre du Neurologue - n° 1 - vol. IV - février 2000
nerveux central sont, elles aussi, à l’origine d’hémorragies intracérébrales, qui sont révélatrices de la néoplasie dans 2 à 4 % des
cas.
Le traitement comprend le plus souvent une radiothérapie et, dans
de rares cas, une évacuation neurochirurgicale de l’hématome.
• Les hémorragies secondaires aux troubles de la coagulation
Les hémorragies intracérébrales secondaires à une coagulopathie sont particulièrement fréquentes au cours des leucémies
(schéma 2b).
Les leucémies aiguës promyélocytaires (LAM 3) se compliquent précocement d’une CIVD aiguë et sévère. Cette coagulopathie de consommation brutale provoque une thrombopénie
ainsi que des déficits en facteurs coagulants et s’accompagne
d’une fibrinolyse réactionnelle. Le mécanisme serait lié à l’activité procoagulante et fibrinolytique des promyélocytes. La
symptomatologie est le plus souvent hémorragique. En cas de
localisation cérébrale, le scanner révèle un ou plusieurs hématomes ayant des localisations variables. L'utilisation de l’acide
tout-trans-rétinoïque permet, en association avec une chimiothérapie, la régression rapide de la coagulopathie. Il s’agit d’un
agent différenciant les cellules leucémiques promyélocytaires
et diminuant l'expression de leur activité procoagulante (8).
Des cas de thrombose au cours de ce traitement ont été signalés, nécessitant pour certains l'association à un traitement anticoagulant.
Les autres leucémies peuvent se compliquer d’hémorragies
cérébrales, mais les troubles de la coagulation sont souvent multifactoriels : CIVD aiguë au cours de chimiothérapie ou d’infection, défaillance hépatique, thrombopénie par envahissement
de la moelle, chimiothérapie ou radiothérapie.
Les tumeurs solides et les lymphomes : Les troubles de la coagulation qu’ils provoquent se compliquent rarement d’hémorragies cérébrales (en dehors du cancer de la prostate). Il peut
s’agir d’une CIVD chronique qui s’accompagne plus souvent de
lésions ischémiques.
• La leucostase
La leucostase (GB : 70 000 à 700 000/mm3), contemporaine de certaines leucémies aiguës myéloïdes hyperleucocytaires (en particulier les LAM 4 et 5), représente un risque hémorragique majeur.
L’hypoxie, l’hyperviscosité et l’infiltration cellulaire pariétale
qu’elle entraîne expliqueraient les ruptures vasculaires. L’imagerie
révèle des hématomes en général multiples et confinés à la substance blanche. Le traitement, principalement préventif, associe
radiothérapie, chimiothérapie et éventuellement leucophérèse.
• Les anévrismes oncotiques
L’infiltration d’un vaisseau par des cellules néoplasiques peut
aboutir à la dilatation de sa paroi endommagée et à la formation
d’un anévrisme néoplasique. Sa rupture entraîne alors une
hémorragie intracérébrale et/ou méningée. L’artériographie peut
parfois révéler l’anévrisme au niveau des branches distales des
La Lettre du Neurologue - n° 1 - vol. IV - février 2000
artères cérébrales. Le traitement est celui de la tumeur primitive
(en général un myxome cardiaque, un choriocarcinome ou un
cancer des poumons), associée éventuellement à une radiothérapie cérébrale.
• L’hypertension artérielle
L’HTA, première cause d’hémorragie intracérébrale dans la
population générale, n’est pas au premier plan au cours des cancers (schéma 1).
Les hématomes sous-duraux (HSD)
Les HSD au cours des cancers sont moins fréquents que les
hémorragies intraparenchymateuses (schéma 1). Les causes
classiques d’hématomes sous-duraux (en particulier chutes et
traitement anticoagulant) sont retrouvées au cours des cancers.
Cependant, deux étiologies spécifiques doivent être recherchées (9) :
– HSD lié à la présence de métastases durales (rupture d’un
hématome intramétastatique ou d’un vaisseau dure-mérien
comprimé et dilaté) : L’imagerie cérébrale révèle l’HSD et
parfois la métastase durale par une lésion des méninges prenant le contraste. En cas d’évacuation chirurgicale de l’hématome, une biopsie dure-mérienne est indispensable. Un traitement complémentaire par radiothérapie ou chimiothérapie doit
être discuté ;
– HSD lié à l’existence de troubles de la coagulation : CIVD,
envahissement médullaire ou aplasie postchimiothérapie augmentent le risque de survenue d’un HSD.
Les hémorragies méningées
Leur fréquence est moindre que celle des hématomes intraparenchymateux et des HSD (schéma 1). En dehors des causes
classiques, il peut s’agir de la rupture d’un anévrisme oncotique,
d’une méningite carcinomateuse diffuse ou d’une hémorragie
secondaire à un trouble de la coagulation (en particulier une
thrombopénie sévère). Le pronostic est le plus souvent très
médiocre.
ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX
D’ORIGINE IATROGÈNE
AVC induit par les chimiothérapies
Avant d’impliquer une chimiothérapie dans la survenue d’un
AVC, il faut d’abord éliminer une complication liée à l’aplasie
qu’elle peut entraîner (infection, hémorragie, …).
Cependant, l’utilisation de L-asparaginase (en particulier au
cours des leucémies) se complique parfois de thrombose veineuse cérébrale par déficit en facteurs anticoagulants et en facteurs fibrinolytiques. Plus rarement, la mitomycine surtout mais
aussi la bléomycine et le cysplatine ont été rendus responsables
d’une microangiopathie thrombotique proche du syndrome
hémolytique et urémique se compliquant parfois d’hémorragie
cérébrale.
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Artérites postradiques
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Schéma 4. Mécanismes physio-pathologiques des AVC au cours des cancers.
La radiothérapie accélère le développement de lésions athéromateuses en regard de la zone d’irradiation et peut être à l’origine de
sténose ou d’occlusion des artères
carotides. Le délai de survenue des
symptômes est variable, mais le
plus souvent de plusieurs années.
La symptomatologie est identique à
celle des accidents ischémiques
d’origine athéromateuse classique.
Le traitement ne présente pas de
particularités, mais les gestes de
chirurgie vasculaire sont techniquement plus difficiles que chez les
patients non irradiés (10).
Accidents vasculaires cérébraux
Liés aux troubles de la coagulation
CIVD
infarctus thombotique
thrombophlébite cérébrale
hémorragie intra-crânienne
ETNB
Directement liés à la tumeur
embolie tumorale
thrombophlébite cérébrale
hémorragie intra-tumorale
rupture d’un anévrisme néoplasique
leucostases
hématomes sous-duraux
Liés au traitement
artérites post-radiques
L-asparaginase : thrombophlébite,
infarctus ou hémorragie
CONCLUSION
Tumeurs associées
lymphome, leucémie, cancer du sein
leucémie, cancer du sein, lymphome
leucémies (LAM 3)
cancer pulmonaire, tube digestif
(adénocarcinome muco-sécrétant)
cancer pulmonaire, myxome cardiaque
lymphome, neuroblastome, cancer pulmonaire
mélanome, choriocarcinome, cancer pulmonaire
choriocarcinome, cancer pulmonaire, myxome cardiaque
leucémies aiguës
cancer estomac, prostate, leucémies aiguës
cancer région cervicale, lymphomes
leucémies
La reconnaissance des accidents
vasculaires cérébraux au cours d’un
cancer peut être délicate en raison
Liés au complications infectieuses
de leur présentation clinique souvent
embolie septique
leucémies
atypique. Cependant leur prise en
charge est primordiale, car un traitement spécifique peut diminuer le
coagulation intravasculaire disséminée chronique d’origine cancéreuse. Rev
risque de récidive, améliorer la qualité de vie des patients et
Neuro 1988 ; 144 , 2 : 120-4.
l’efficacité du traitement antinéoplasique.
4. Le Ber I., Auzou P., Derumeaux G. et coll. Accident vasculaire cérébral compliquant une endocardite thrombotique non bactérienne. Intérêt de l’échographie
L’orientation diagnostique (schéma 3) dépend surtout du caraccardiaque trans-œsophagienne. La presse médicale 1997 ; 26 , 16 : 756-8.
tère ischémique ou hémorragique de l’accident, du type histolo5. Rogers L.R., Cho E.S., Kempin S., Posner J.B. Cerebral infarction from nongique de la tumeur et de la présentation clinique (encéphalopabacterial thrombotic endocarditis. The American Journal of Medicine 1987 ; 83 :
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■
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La Lettre du Neurologue - n° 1 - vol. IV - février 2000