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La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. VIII - n° 10 - décembre 2004 3
Actualités >
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44
neurosciences
Coordonné par S. Valerio et L. Calandreau
Prix Nobel 2004 4
I Une carte olfactive stéréotypée
dans le cortex des mammifères
I Une intégration du signal olfactif
très semblable chez la drosophile
P. Trifilieff
Notre cerveau détecte les intentions
des autres !
L. Calandreau
La stimulation cérébrale profonde
pour soigner dépression et TOC
S. Valerio
Un nouveau traitement
contre l’obésité ?
S. Valerio
Maladie de Huntington et agrégats
protéiques : toxiques ou protecteurs ?
P. Trifilieff
Récepteur nicotinique α4
et dépendance à la nicotine
P. Trifilieff
Parkinson et démences associées
aux corps de Lewy
8
L. Calandreau
Stress précoce et neurogenèse
chez l’adulte : nouvelles données
R. Jaffard
Région préfrontale, striatum ventral
et réévaluation des prédictions
9
L. Calandreau
Cortex cingulaire et évaluation
de récompense
E. Coutureau
Sommaire
Sommaire

4La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. VIII - n° 10 - décembre 2004
Coordonné par S. Valerio et L. Calandreau
LNC, CNRS UMR 5106, Talence
ACTUALITÉS
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of Learning and Memory
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neurosciences
C
ette année, les neurosciences sont
à l’honneur, puisque Richard Axel
et Linda Buck ont reçu, en octobre,
le prix Nobel 2004 de physiologie et
médecine pour leurs travaux sur l’olfac-
tion.
Leur découverte-clé, publiée en 1991
dans la revue Cell, fut la description
d’une famille de plus de 1 000 gènes
codant pour les récepteurs olfactifs des
neurones sensoriels de la cavité nasale
du rat. Ainsi, en révélant l’existence d’un
très grand nombre de récepteurs olfac-
tifs, ces travaux conduisent à penser que
la discrimination des différentes compo-
santes chimiques d’une odeur se produit
dès l’entrée du système olfactif. Cette
idée de discrimination précoce est par
ailleurs confortée par la convergence des
neurones olfactifs : R. Axel et L. Buck ont
observé que chaque neurone olfactif
n’exprime qu’un seul type de récepteur,
et que les cellules exprimant le même
récepteur projettent sur les mêmes
régions du bulbe olfactif.
Aujourd’hui, chacun des deux lauréats
tente avec son équipe d’explorer les
niveaux supérieurs d’intégration du
signal olfactif chez la souris et chez la
drosophile.
Une carte olfactive stéréotypée
dans le cortex des mammifères
Dans cette étude réalisée chez la souris,
Zou et al. tentent d’expliquer comment
l’information sensorielle olfactive passe du
Prix Nobel 2004
bulbe aux cortex olfactifs. Pour répondre
à cette question, les auteurs utilisent
l’outil génétique de façon très élégante,
en se fondant sur le fait que chaque neu-
rone olfactif n’exprime qu’un seul type
de récepteur. Ainsi, ils génèrent une sou-
ris knock-in exprimant un traceur trans-
neuronal (barley lectin) sous la dépen-
dance du promoteur d’un seul type de
récepteur olfactif. Ce traceur diffuse, via
les synapses, aux neurones de second
ordre (du bulbe), puis aux neurones du
troisième ordre (du cortex olfactif). Grâce
à cette approche, les auteurs peuvent
donc observer “une carte” des projections
d’un seul type de neurone olfactif
depuis l’épithélium olfactif jusqu’au
cortex. Leurs observations confirment
l’idée que les cellules olfactives qui
expriment le même récepteur projettent
bilatéralement dans un seul type de
glomérule du bulbe. Elles révèlent, par
ailleurs, que les neurones issus des glo-
mérules projettent sur un ensemble
limité (cluster) de neurones du cortex et
que ces clusters sont répartis dans dif-
férentes aires corticales : cortex piri-
forme, entorhinal, etc. Ces données
suggèrent donc que si, depuis les récep-
teurs jusqu’au bulbe olfactif, les diffé-
rentes composantes d’une odeur sont
traitées séparément, le chevauchement
des clusters corticaux pourrait permettre
une intégration, une “recomposition” du
signal olfactif. Par ailleurs, les auteurs
remarquent que la localisation des sites
corticaux recevant les projections des
neurones olfactifs qui expriment le même
récepteur est conservée d’un animal à
l’autre.

La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. VIII - n° 10 - décembre 2004 5
Une intégration du signal
olfactif très semblable
chez la drosophile
Cette étude, réalisée chez la drosophile,
est parue dans la revue Cell quelques
mois après celle de L. Buck. L’équipe de
R. Axel a également tenté de comprendre
comment s’effectue l’intégration du signal
transmis par les neurones sensoriels. Chez
la drosophile, comme chez la souris, les
neurones olfactifs, portés principalement
par les antennes, n’expriment qu’un seul
type de récepteur olfactif. Autre simili-
tude, chaque type de neurone ne projette
que sur un type de glomérule des lobes
antennaires ; on retrouverait donc ici le
premier niveau d’intégration du signal
olfactif (rôle joué par le bulbe olfactif
chez le mammifère). Les neurones de pro-
jection (NPs) connectent alors les lobes
antennaires aux centres supérieurs de
traitement de l’information, tels que le
protocerebrum et les corps pédonculés.
Grâce aux outils puissants de la “géné-
tique drosophilienne”, les auteurs colo-
rent spécifiquement un petit nombre de
NPs afin de visualiser précisément les
sites de projection de ces neurones.
Ainsi, les NPs présentent des arbori-
sations axonales diffuses, réparties sur
l’ensemble du protocerebrum, et les neu-
rones issus d’un même glomérule ont un
patron de projection – ou un “patron de
divergence” – très similaire au niveau
du protocerebrum.
Outre l’observation d’un continuum de
la perception olfactive des insectes jus-
qu’aux mammifères, l’ensemble de ces
études suggère que la “carte olfactive”
modulaire issue du premier niveau
d’intégration (bulbe olfactif/corps
antennaires) est redistribuée aux ni-
veaux supérieurs (aires corticales/proto-
cerebrum). Enfin, l’existence d’une “carte
stéréotypée” pour chaque espèce (au
niveau du cortex chez la souris et du
protocerebrum chez la mouche) pourrait
expliquer certaines réponses émotion-
nelles et physiologiques innées simi-
laires d’un individu à l’autre.
P. Trifilieff,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
> Buck L, Axel R. A novel multigene family may
encode odorant receptors: a molecular basis for
odor recognition. Cell 1991;65:175-87.
> Wong AM, Wang JW, Axel R. Spatial represen-
tation of the glomerular map in the Drosophila
protocerebrum. Cell 2002;109:229-41.
> Zou Z, Horowitz LF, Montmayeur JP, Snapper S,
Buck LB. Genetic tracing reveals a stereotyped
sensory map in the olfactory cortex. Nature 2001;
414:173-9.

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Coordonné par S. Valerio et L. Calandreau
> Behavioural Brain Research
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> Trends in Neuroscience
> Neurobiology of Learning
and Memory
> PNAS
L
a stimulation cérébrale profonde
(SCP) du noyau sous-thalamique est
actuellement utilisée avec succès pour
traiter certains patients parkinsoniens.
Récemment, plusieurs équipes ont tenté
d’appliquer la SCP à des patients souf-
frant de trouble obsessionnel compulsif
(TOC). Dans cette étude, Aouizerate et
al. proposent que la cible véritablement
efficace de la SCP est la région ventrale
du noyau caudé (noyau accumbens et
partie ventro-médiane de la tête du
noyau caudé). Les auteurs appliquent
cette technique chirurgicale à un patient
âgé de 56 ans, souffrant d’anxiété, de
dépression grave et de TOC (obsession
somatique et compulsion de vérifica-
tion) et résistant aux traitements médi-
camenteux et psychothérapiques. Après
6mois de stimulation, ils constatent
une amélioration considérable des symp-
tômes de dépression et d’anxiété. Après
12 mois de traitement, outre l’efficacité
du traitement sur la dépression, les
auteurs observent une très nette amé-
lioration des symptômes de TOC.
Commentaire
Parce qu’ils ne concernent qu’un seul
patient, les résultats de cette étude
devront être confirmés sur une popula-
tion plus large ; ils ouvrent toutefois la
voie à une alternative thérapeutique
aux nombreux patients souffrant de
dépression grave et de TOC résistant aux
démarches thérapeutiques usuelles.
S. Valerio
> Aouizerate B, Cuny E et al. Deep brain stimu-
lation of the ventral caudate nucleus in the
treatment of obsessive-compulsive disorder and
major depression. Case report. J Neurosurg 2004;
101(4):682-6.
O
n sait qu’observer une personne en
train d’effectuer un mouvement, ou
le réaliser soi-même, active les mêmes
régions motrices. Ce fonctionnement “en
miroir” du système moteur contribuerait
ainsi à notre compréhension des actions
d’autrui. Dans cette étude, Kilner et al.
montrent que l’activation de ce système
n’est pas seulement générée par l’obser-
vation du mouvement effectif de l’autre,
mais qu’elle peut aussi l’anticiper. Pour
cela, les auteurs enregistrent par électro-
encéphalographie une onde cérébrale
spécifique du cortex moteur, dite “poten-
tiel de préparation”, alors que les sujets
visionnent deux vidéos. Ces vidéos pré-
sentent une main immobile à proximité
d’un objet qui peut être soit rouge soit
vert. Si l’objet est vert, la main se déplace
et saisit l’objet 1,5 seconde après sa
présentation. Lorsque l’objet est rouge,
elle demeure immobile. Ainsi, la couleur
de l’objet prédit la réalisation ou non du
mouvement. Les auteurs constatent que
le “potentiel de préparation” est observé
avant même que la main ne se déplace
et seulement dans le cas où le stimulus
prédit l’exécution du mouvement.
Commentaire
Cette étude montre que notre système
moteur peut prédire une action réalisée
par une autre personne. Elle suggère
que ce mécanisme d’anticipation, rapide
et avantageux, peut intervenir dans
d’autres modalités sensorielles et contri-
buer plus généralement à notre compré-
hension des intentions d’autrui.
L. Calandreau
> Kilner JM, Vargas C, Duval S, Blakemore SJ,
Sirigu A. Motor activation prior to observation
of a predicted movement. Nat Neurosci 2004;
7:1299-301.
L’
obésité résulte d’un déséquilibre
entre l’apport calorique (prise de
nourriture) et les dépenses énergétiques
de l’organisme. Dans le système nerveux
central, l’hypothalamus joue un rôle
majeur dans la régulation de cette
balance énergétique. Par ailleurs, il a été
montré qu’au niveau périphérique, l’AMPK
(sérine/threonine-proteine-kinase) est
l’un des principaux régulateurs intracellu-
laires du métabolisme du glucose : son
activation signale un déficit énergétique
des cellules et facilite la captation du
glucose sanguin. Dans cette étude, Kim et
al. essaient de déterminer si au niveau de
l’hypothalamus, l’AMPK peut détecter un
déficit énergétique de l’organisme et de ce
fait participer à la régulation de la prise
de nourriture. Ils observent que l’admi-
nistration d’acide lipoïque alpha (-LA)
induit une réduction de la prise de nourri-
ture et une augmentation des dépenses
énergétiques chez des rats obèses. Ils
montrent ensuite que cet effet sur le
comportement alimentaire de l’-LA modi-
fie l’activité de l’AMPK hypothalamique.
Ainsi, l’administration (i.p. et i.c.v.) de
-LA réduit l’activité d’AMPK hypotha-
lamique, et l’administration (i.c.v.) d’un
activateur d’AMPK (AICAR) supprime
l’effet de l’-LA. Enfin, ils confirment que
l’activité AMPK hypothalamique est bien
corrélée à l’état énergétique de l’orga-
nisme. D’une part, l’injection de glucose
(i.c.v.) induit une réduction d’AMPK phos-
phorylée (AMPKp) et, d’autre part, l’admi-
nistration de 2-désoxyglucose (inhibi-
teur de l’utilisation du glucose par les
cellules) entraîne une augmentation
d’AMPKp et de la prise de nourriture.
Commentaire
Cette étude révèle une nouvelle théra-
peutique prometteuse contre l’obésité.
Notre cerveau détecte
les intentions des autres !
>
Un nouveau traitement
contre l’obésité ?
>
La stimulation cérébrale
profonde pour soigner
dépression et TOC
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and Memory
> PNAS
L
a formation d’agrégats protéiques
intracellulaires est associée à plu-
sieurs maladies neurodégénératives, dont
la maladie de Huntington. Toutefois, le
rôle de ces agrégats reste à préciser :
sont-ils la cause de la mort neuronale, ou
résultent-ils d’une réponse de défense
de la cellule à la présence de protéines
toxiques ? Dans un modèle in vitro de
dégénérescence des neurones striataux
(caractéristique de la maladie de Hun-
tington), Arrasate et al. ont évalué la
quantité de protéine (huntingtine mutée
[Httm]) agrégée et diffuse contenue dans
les cellules. Afin de déterminer la part
relative des formes agrégées ou diffuses
de la protéine Httm dans la mort des
cellules, les auteurs ont développé une
technique de vidéomicroscopie robo-
tisée permettant un suivi longitudinal et
individuel des neurones. Cette approche
novatrice leur permet d’observer que
certains neurones dégénèrent alors même
que la protéine Httm ne s’est pas agré-
gée et que la durée de vie des neurones
augmente avec le taux de Httm agrégé
présent dans la cellule. Ainsi, l’ensemble
de ces données suggère que la formation
d’agrégats ne serait pas directement
impliquée dans la mort des cellules, mais
constituerait plutôt une réaction protec-
trice contre la Httm.
Commentaire
Ces résultats donnent à penser que les
agrégats auraient un rôle protecteur et
constitueraient ainsi une adaptation de
la cellule à la présence de la Httm
toxique. Ils vont dans le sens des
observations de Kuemmerle et al. mon-
trant que, chez des patients qui souf-
fraient de la maladie de Huntington,
une proportion élevée de neurones stria-
taux présentant des agrégats a résisté
à la dégénérescence.
PT
> Arrasate M, Mitra S, Schweitzer ES, Segal MR,
Finkbeiner S. Inclusion body formation reduces
levels of mutant huntingtin and the risk of neu-
ronal death. Nature 2004;431:805-10.
L’usage de l’-LA est d’autant plus inté-
ressant que son mode d’action (inhibition
d’AMPK) est indépendant de la leptine.
On sait en effet que si le traitement à
la leptine (rétablissement du niveau de
leptine) fonctionne chez l’animal, il s’est
révélé inefficace chez l’homme.
SV
> Kim MS, Park JY et al. Anti-obesity effects
of alpha-lipoic acid mediated by suppression of
hypothalamic AMP-activated protein kinase.
Nat Med 2004;10(7):727-33.
I
l est couramment admis que les phé-
nomènes de dépendance sont liés à
l’activation des neurones dopaminer-
giques de l’aire tegmentale ventrale (VTA).
Dans le cas de la dépendance à la nico-
tine, l’activité dopaminergique de ces
neurones serait induite par la fixation
de nicotine sur des récepteurs choliner-
giques nicotiniques (nAChR). Par ailleurs,
il a été montré que chez des animaux
n’exprimant pas la sous-unité 4 des
nAChR, l’autoadministration de nicotine
dans la VTA n’induit plus l’augmentation
de la libération de dopamine. On peut
donc supposer que cette sous-unité
constitue un élément clé pour l’établis-
sement d’une dépendance à la nicotine.
Afin de vérifier cette hypothèse, Tapper
et al. ont obtenu, par “engineering géné-
D
es mutations du gène (triplication)
codant pour la protéine -synucléine
ont été impliquées dans des formes
familiales sévères (précoces et associées
tique”, des souris exprimant une forme
mutée de la sous-unité 4. Cette muta-
tion ponctuelle modifie le domaine consti-
tuant le pore du récepteur, le rendant
hypersensible à la nicotine (knock-in).
Ainsi, chez ces animaux mutants, une
injection de nicotine à faible dose suffit
pour activer spécifiquement les récep-
teurs 4. Dans un test de préférence de
place, les auteurs évaluent les effets de
cette mutation sur le comportement
de dépendance. Ils constatent que si
l’administration d’une dose de nicotine
de 10 g/kg induit un effet renforçant
chez les animaux mutants, elle est sans
effet chez les animaux sauvages. Ils
observent également que seuls les “ani-
maux 4” développent une tolérance à
l’administration chronique de nicotine
(évaluée par l’hypothermie).
Commentaire
Ces résultats suggèrent que la sous-
unité 4 des récepteurs nicotiniques
serait nécessaire à l’établissement de la
dépendance à la substance. Toutefois,
cette sous-unité ne semble pas suffi-
sante pour expliquer l’ensemble de ces
comportements. En effet, des résultats
antérieurs montrent que chez des souris
dépourvues de la sous-unité 2 du récep-
teur, la nicotine ne présente plus l’effet
renforçant classique.
PT
> Tapper AR, McKinney SL, Nashmi R et al.
Nicotine activation of alpha4* receptors: suffi-
cient for reward, tolerance, and sensitization.
Science 2004;306(5698):1029-32.
Récepteur nicotinique 4
et dépendance à la nicotine
>
Parkinson et démences
associées aux corps de Lewy
>
Maladie de Huntington
et agrégats protéiques :
toxiques ou protecteurs ?
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