La stimulation du noyau subthalamique dans la maladie

MISE AU POINT
La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. VII - octobre 2003
270
Pour éviter les déficits neuropsychologiques et comporte-
mentaux après la chirurgie et la stimulation du NST :
■Sélection rigoureuse des patients.
■Implantation précise des électrodes.
■Prise en charge pré- et postopératoire globale compétente.
POINTS
POINTS
L
a stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau sub-
thalamique (NST) est une technique chirurgicale dont
l’efficacité sur les symptômes moteurs de la maladie de
Parkinson (MP) est reconnue. Son efficacité sur le tremblement,
la rigidité et l’akinésie est équivalente à celle de la dopathérapie,
et les effets secondaires des traitements médicamenteux (fluc-
tuations motrices et dyskinésies) diminuent, car les médicaments
sont fortement réduits.
Qu’en est-il des symptômes non moteurs ?
L’organisation parallèle des circuits cortico-sous-corticaux (1)
(figure 1), la place du NST au sein de ces boucles (figure 2) et sa
structure fonctionnelle (2) (figure 3) peuvent suggérer une influence
de la stimulation du NST sur l’ensemble de ces circuits (figures 1-3).
La stimulation du noyau subthalamique dans la maladie
de Parkinson affecte-t-elle les fonctions cognitives
et le comportement ?
What is the influence of subthalamic nucleus stimulation in Parkinson’s disease
on cognitive functions and behaviour?
● A. Funkiewiez*, C. Ardouin*
Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus
(STN) has been shown to be efficient on motor symptoms of
Parkinson’s disease (PD). But what is the influence of STN
DBS on non-motor functions?
Elderly patients and patients who suffered from preoperative
cognitive deterioration are at higher risk for postsurgical
cognitive impairment. The cognitive impairment that is most
frequently described is a decrease in verbal fluency.
Some case reports have been published with behavioural
disorders following STN DBS, ranging from apathy or depres-
sion to hypomania or even mania. In consecutive series, major
behavioural complications of STN DBS, however, seem to be
relatively rare. The most frequent behavioural disturbance is
apathy, probably due to a marked reduction in dopaminergic
treatment. In addition to a possible direct influence of STN
DBS, we have to take into account indirect consequences of
surgery, interactions between dopaminergic treatments and
stimulation, and psycho-social factors.
Keywords. STN stimulation – Parkinson’s disease – Cogni-
tion – Behaviour.
SUMMARY
SUM-
Figure 1. Organisation anatomique des boucles parallèles cortico-striato-
pallido-thalamo-corticales associatives et limbiques (d’après Alexander
et al., 1986 [1]).
dl : dorsolatéral ; vm : ventromédian ; GPi : pallidum interne ; l-dm : latéral-
dorsomédian ; m-dm : médian-dorsomédian ; SNr : substance noire pars reticu-
lata ; r-l : rostro-latéral ; r-m : rostro-médian ; r-d : rostro-dorsal ; VA-pv : noyau
ventral antérieur pars parvocellulaire ; VA-mg : noyau ventral antérieur pars
magnocellulaire ; DM-pv : noyau dorsomédian pars parvocellulaire ; DM-mg :
noyau dorsomédian pars magnocellulaire.
CIRCUITS
CORTEX Préfrontal
dorsolatéral
Caudé dl Caudé vm Striatum ventral
(accumbens)
GPi l-dm
SNr r-l
GPi m-dm
SNr r-m
GPi r-I
Pallidum ventral
SNr r-d
VA-pv
DM-pv DM-pv
VA-mg
DM-mg
Préfrontal
orbitofrontal
Cortex cingulaire
antérieur
STRIATUM
GP/SNr
THALAMUS
ASSOCIATIFS LIMBIQUE
* Service de neurologie, CHU, Grenoble.

La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. VII - octobre 2003 271
LES FONCTIONS COGNITIVES
Saint-Cyr et al. ont publié une étude sur une série de 11 patients
chez qui les déficits cognitifs sont globaux après l’intervention
chirurgicale (3). Les patients les plus concernés sont les plus âgés
(plus de 69 ans au moment de l’intervention). Plus précisément,
après chirurgie, les patients montrent plus de difficultés dans des
tâches de tapping, de flexibilité mentale, de fluence verbale, de
mémoire verbale et non verbale et de mémoire de travail. Les
troubles comportementaux décrits, également plus fréquents chez
les patients les plus âgés et chez ceux ayant des antécédents psy-
chiatriques, sont des comportements de type frontal, avec persévé-
rations, impulsivité, labilité émotionnelle, désinhibition et apathie.
Ces données indiquent que les risques de déficits cognitifs ou de
troubles neuropsychiatriques sont plus importants chez les patients
âgés ayant des antécédents psychiatriques ou une détérioration
cognitive préexistante.
Ardouin et al. ont examiné 49 patients, avant stimulation du NST
et 3 à 6 mois après (4). Les modifications sont rares et concernent
une amélioration des parties A et B du Trail Making Test, une
détérioration de la fluence verbale, et également une légère amé-
lioration de l’humeur (évaluée par l’autoquestionnaire de Beck).
Aucune détérioration globale n’est notée, sauf pour un patient
ayant déjà, avant l’opération, un important syndrome dysexécutif.
Une autre méthode d’investigation, qui permet d’éviter de confondre
les effets spécifiques de la stimulation avec les éventuels effets
secondaires de la chirurgie ou avec des effets dus aux change-
ments de traitements médicamenteux, consiste à comparer les
performances des patients stimulateur en marche (on) et stimu-
lateur arrêté (off). Pillon et al. ont ainsi évalué 56 patients dans ces
deux conditions : il en ressort que l’on obtient, avec la stimula-
tion, une amélioration des performances de la mémoire de travail
et une plus grande rapidité psychomotrice (6). Ces résultats sont
similaires à ceux publiés par Jahanshahi et al. (7), qui montrent
également de plus grandes difficultés d’apprentissage conditionnel
associatif et une tendance à faire plus d’erreurs malgré de meilleures
performances dans une tâche d’inhibition d’interférence.
Dans une revue de la littérature très complète, Woods et al. (8)
ont recensé 16 études sur les conséquences neuropsychologiques
de la stimulation du NST, publiées entre 1998 et 2001. Les auteurs
concluent que les effets non moteurs sont très limités ; une amé-
lioration de la dépression et une diminution de la fluence verbale
sont les résultats les plus fréquents. Par ailleurs, les changements
au niveau des capacités cognitives globales, de la mémoire, de
l’attention et des fonctions exécutives sont rares et, la plupart
du temps, décrits comme étant des cas isolés et/ou transitoires.
Woods et al. émettent quelques critiques méthodologiques sur
toutes ces études, qui, selon eux, sont caractérisées par de petits
échantillons de patients et, pour la majeure partie d’entre elles,
sont dénuées de groupe contrôle (patients parkinsoniens non
opérés suivis pendant la même période, ce qui permet de comparer
l’évolution des patients). La diminution de la fluence est rapportée
dans 69 % des études ; elle ne semble pas être due à une réduc-
tion de la vitesse psychomotrice, celle-ci étant améliorée par la
stimulation (6, 7). Pillon a proposé l’hypothèse d’un déficit au
niveau de l’auto-activation, cette tâche étant moins “guidée par
l’extérieur” que les autres tests des fonctions exécutives (6).
Ces données montrent que les effets sur les fonctions cognitives
sont minimes : le seul élément retrouvé dans la plupart des études
est un déficit postopératoire de la fluence verbale, qui ne semble
pas dépendre de la stimulation elle-même (pas de différence entre
la stimulation on versus off), mais plutôt de la chirurgie (mêmes types
d’effets observés dans les pallidotomies et les thalamotomies).
Encadré 1. Critères de sélection des patients pour la SCP : l’examen
neuropsychologique (d’après Pillon [5]).
Figure 2. Organisation schématique des voies directe et indirecte des circuits
cortico-striato-thalamo-corticaux.
Figure 3. Représentation schématique de la localisation des territoires
associatif, limbique et sensori-moteur dans le noyau subthalamique du
primate (d’après Parent et Hazrati, 1995 [2]).
Légende :
Voie directe
Voie indirecte
Voie hyperdirecte
Territoire
sensori-moteur
Territoire
associatif
Territoire limbique
•Non déments : échelle cognitive globale de Mattis (Mattis Dementia Rating
Scale), score > 130/144 ; si détérioration très rapide sur la dernière année, contre-
indication, même si le score est > 130.
•Pas de syndrome dysexécutif sévère : batterie frontale (par exemple :
Wisconsin
Card Sorting Test
, fluence alphabétique et catégorielle, séquences graphiques et
gestuelles).
•Pas de troubles de mémoire sévères : test de mémoire verbale de Grober et
Buschke, score de rappel total > 40/48.
•Non dépressifs : échelle de Beck ou de Montgomery et Asberg (pas d’idées suici-
daires au moment de l’intervention).
•Pas d’antécédents psychiatriques graves : échelles ou entretiens psychiatriques.
THALAMUS
GPi/SNr
STRIATUM
SNc
NST
GPe
CORTEX

MISE AU POINT
La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. VII - octobre 2003
272
Les difficultés de réinsertion sociale
Des décompensations dépressives peuvent également apparaître
lors de difficultés de réinsertion. En effet, le patient souhaite
LE COMPORTEMENT
Les troubles psychiatriques après stimulation cérébrale profonde
décrits par Houeto et al. (9) sont caractérisés par des amplifications
ou décompensations de troubles préexistants, tels que des épisodes
dépressifs, de l’anxiété généralisée et des troubles comporte-
mentaux de type addictif. Sur la totalité des troubles psychia-
triques postchirurgicaux décrits (37), seuls 4 surviennent pour la
première fois après la chirurgie. Une hyperréactivité émotionnelle
légère à modérée est apparue chez 15 des 24 patients. De nombreux
cas isolés de troubles comportementaux ont été rapportés récem-
ment, oscillant entre des cas d’apathie/dépression et des cas
d’hyperactivité, d’hypomanie, de manie et d’agressivité. Il faut
rester vigilant vis-à-vis de ces cas isolés, mais ne pas généraliser, les
effets rapportés n’étant pas forcément dus à la stimulation du NST,
mais parfois à des structures environnantes ou aux interactions
entre la stimulation et les médicaments. Dans une étude menée
sur 98 patients, évalués avant et pendant la première année après
chirurgie, une très importante majorité d’entre eux (plus de 70 %)
ne montrent aucun trouble comportemental (10). Pendant la
période postopératoire, Funkiewiez et al. ont ainsi décrit trois cas
d’épisodes psychotiques (hallucinations dans deux cas, avec délire
nécessitant une hospitalisation transitoire dans un cas), trois hypo-
manies et une manie (transitoires), un épisode d’agressivité, deux
tentatives de suicide et un suicide. Le trouble comportemental
essentiel à noter est l’apathie (évaluée par l’UPDRS I), observée
chez 16 % des patients 3 mois après chirurgie, et chez 21 % à un an
(contre 8 % avant l’opération). Cette apathie, caractérisée par un
manque d’initiative, de motivation, d’auto-activation fait l’objet
d’une plainte fréquente, surtout de la part de l’entourage, pour qui
cela est difficilement compréhensible compte tenu de l’améliora-
tion motrice majeure. Dans notre expérience, la réintroduction d’un
traitement dopaminergique (en particulier par agonistes) a souvent
été bénéfique pour l’apathie ou la dépression, parfois de manière
plus significative que des antidépresseurs. Ces observations nous ont
conduits à évoquer la diminution massive et rapide des traite-
ments dopaminergiques comme étant à l’origine de cette apathie.
Ces données montrent principalement, durant la première année,
une amélioration de la dépression, et une augmentation de l’apathie,
réversible généralement grâce à la réintroduction d’agonistes
dopaminergiques.
Plusieurs études ont montré la possibilité d’une action de la stimu-
lation cérébrale profonde sur les fonctions psychiques. Funkiewiez
et al. ont utilisé un questionnaire pour évaluer les sensations pro-
voquées par la stimulation du NST, en comparaison de la L-dopa
(11). La stimulation entraîne en aigu une sensation de bien-être
semblable à celle provoquée par la prise d’amphétamines, une
augmentation de l’euphorie et de la motivation, et une diminution
des sensations de fatigue et de dysphorie. Ces effets sont simi-
laires à ceux de la L-dopa, mais d’une intensité significativement
moindre. De plus, les deux se combinent pour donner des effets
de plus grande amplitude.
Krack et al. (12) ont également décrit deux cas de fou rire avec
stimulation du NST, avec des paramètres de stimulation supé-
rieurs à ceux utilisés en chronique.
Ainsi, ces données semblent en faveur d’une action directe pos-
sible de la stimulation sur le comportement, essentiellement dans
le sens d’une augmentation du sentiment de bien-être.
DES FACTEURS MULTIPLES
Outre les effets directs éventuels de la stimulation du NST, il faut
bien considérer l’ensemble des facteurs pouvant intervenir sur la
cognition et le comportement, afin d’optimiser la prise en charge
du patient.
Les conséquences indirectes de la chirurgie
Un état confusionnel postopératoire immédiat est fréquent, mais
régresse en général spontanément en quelques jours. Cet état est
très probablement multifactoriel : geste chirurgical (plusieurs
électrodes traversant les deux hémisphères), sevrage complet de
tout traitement dopaminergique pendant l’opération, stress opé-
ratoire, etc.
Interaction entre les traitements dopaminergiques
et la stimulation
Il est connu que les traitements dopaminergiques peuvent avoir un
effet antidépresseur. Des cas d’addiction à ces traitements ont été
décrits, de même que des décompensations psychotiques (hallu-
cinations, délires…).
En postopératoire immédiat, l’effet de la stimulation du NST
s’ajoute aux effets des médicaments et peut conduire à des com-
portements euphoriques, hypomaniaques, voire maniaques. C’est
pourquoi il est recommandé de diminuer progressivement les
traitements médicamenteux avant la chirurgie, cela permettant
également de diminuer le risque de psychose périopératoire. En
phase postopératoire, en revanche, il est important de ne pas trop
baisser le traitement dopaminergique, afin de ne pas provoquer
une apathie, voire une dépression. L’équilibre entre la stimula-
tion du NST et les médicaments s’établit peu à peu et doit être
réajusté régulièrement pendant la première année postopératoire
(figure 4).
Figure 4. Représentation schématique des troubles affectifs et comporte-
mentaux sous SCP du NST.
apathie
dépression
euphorie
manie
•activité DA élevée
•haut voltage
•effet lésionnel
•activité DA faible
•bas voltage
DA : dopaminergique.

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Encadré 2. Prise en charge psychologique des patients stimulés.
•Entretiens psychologiques et/ou psychiatriques préopératoires : attentes du
patient par rapport à la chirurgie, informations sur le déroulement du protocole
opératoire.
•Entretiens pendant la période périopératoire immédiate, où peuvent apparaître
des comportements hypomaniaques, maniaques, hypersexuels, des états transitoires
de “stress postchirurgical”.
•Entretiens postopératoires immédiats et suivis : préparation et gestion de
“l’après-chirurgie”, entretiens avec le(la) conjoint(e), prévention des risques
d’apathie, de dépression, de surpoids.
reprendre sa position de parent ou d’époux(se), ce qui n’est pas
toujours facilement accepté par les proches, ou bien il se retrouve
confronté aux difficultés familiales et aux responsabilités qui lui
avaient été épargnées à cause de (ou grâce à) la maladie.
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Alexander GE, DeLong MR et al. Parallel organization of functionally
segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 1986 ;
9 : 357-81.
2. Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. II. The place
of subthalamic nucleus and external pallidum in basal ganglia circuitry. Brain Res
Rev 1995 ; 128-54.
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bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease. Brain
2000 ; 123 : 2091-108.
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Parkinson’s disease affects neither memory nor executive functions : a consecutive
series of 62 patients. Ann Neurol 1999 ; 46 : 217-23.
5. Pillon B. Neuropsychological assessment for management of patients with
deep brain stimulation. Mov Disord 2002 ; 17 (suppl. 3) : S116-S122.
6. Pillon B, Ardouin C et al. Neuropsychological changes between “off” and “on”
STN or GPi stimulation in Parkinson’s disease. Neurology 2000 ; 55 : 411-8.
7. Jahanshahi M, Ardouin C et al. The impact of deep brain stimulation on exe-
cutive function in Parkinson’s disease. Brain 2000 ; 123 : 1142-54.
8. Woods SP, Fields JA et al. Neuropsychological sequelae of subthalamic nucleus
deep brain stimulation in Parkinson’s disease : a critical review. Neuropsychol Rev
2002 ; 12 : 111-26.
9. Houeto JL, Mesnage V et al. Behavioural disorders, Parkinson’s disease and
subthalamic stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002 ; 72 : 701-7.
10. Funkiewiez A, Caputo E et al. Behavioral and mood changes associated with
bilateral stimulation of the subthalamic nucleus : a consecutive series of 98 par-
kinsonian patients. Neurology 2001 ; 56 (suppl. 2) : 49 [abstract].
11. Funkiewiez A, Ardouin C et al. Acute psychic effects of bilateral subthalamic
nucleus stimulation in Parkinson’s disease. Mov Disord 2003 ; 18 : S24-30.
12. Krack P, Kumar R et al. Mirthful laughter induced by subthalamic nucleus
stimulation. Mov Disord 2001 ; 16 : 867-75.
CONCLUSION
Il faut garder à l’esprit que la cognition n’est que faiblement
modifiée par la stimulation : seule la fluence verbale est aggravée
de manière constante au travers des études. Des changements
comportementaux peuvent survenir après l’implantation et sous
stimulation du NST ; ces changements sont, dans la grande majo-
rité des cas, transitoires et concernent surtout les patients les plus
âgés et présentant déjà des déficits préopératoires. Il ne faut pas
méconnaître ces possibles troubles de l’humeur et du compor-
tement, qui ne sont pas différents de ce qui est classiquement
décrits dans la MP ou dans les effets secondaires de la dopa-
thérapie, car des ajustements thérapeutiques permettent de les
améliorer. ■
La Lettre du Neurologue - n° 8 - vol. VII - octobre 2003 273