Thèse de Fabien Crauste

Résumé de la thèse de
Fabien CRAUSTE
intitulée
Etude mathématique d'équations aux dérivées partielles hyperboliques
modélisant les processus de régulation des cellules sanguines Applications aux maladies hématologiques cycliques
Directeur de thèse : M. Mostafa ADIMY, Maître de Conférences HDR
Laboratoire d'accueil : Laboratoire de Mathématiques Appliquées UMR 5142, Université
de Pau et des Pays de l'Adour
Discipline : Mathématiques Appliquées
Les travaux réalisés à travers cette thèse s'intéressent à la modélisation mathématique
des processus de production et de régulation des cellules sanguines, et s'attachent à
souligner l'importance des cellules souches sur le fonctionnement de ces processus ainsi
que dans l'apparition de certaines maladies du sang.
Le premier chapitre de la thèse est consacré à la présentation des phénomènes biologiques liés à la fabrication des cellules sanguines. Ceux-ci sont basés sur l'existence, dans
la m÷lle osseuse (le principal site de production des cellules du sang), de cellules souches
possédant des propriétés uniques de diérenciation (capacité à générer l'ensemble d'une
lignée cellulaire) et d'auto-renouvellement (capacité à produire des cellules identiques
à elles-même). Les événements survenant lors du cycle cellulaire, qui règle la vie d'une
cellule, sont expliqués et l'hypothèse d'un cycle cellulaire composé de deux phases principales, une phase de prolifération et une phase de repos, est retenue. Enn, diérentes
maladies aectant les cellules du sang, caractérisées par des oscillations signicatives au
cours du temps des cellules en circulation, sont présentées, dont la leucémie myéloïde
chronique.
La modélisation mathématique des phénomènes sus-cités repose sur des équations aux
dérivées partielles structurées en âge et maturité. Ces structurations tiennent compte,
respectivement, du temps passé par une cellule dans le cycle cellulaire et du niveau de
développement (de la cellule souche immature indiérenciée à la cellule sanguine mature
totalement diérenciée prête à entrer dans la circulation sanguine) de chaque cellule. En
supposant que la durée du cycle cellulaire n'est pas la même pour toutes les cellules, le
système étudié est
∂
∂
∂
n+
n+
[V (m)n] = − (δ + β) n,
∂t
∂a
∂m
∂
∂
∂
p+
p+
[V (m)p] = − (γ + D) p,
∂t
∂a
∂m
où n = n(t, m, a) et p = p(t, m, a), avec les conditions aux bords décrivant les ux
cellulaires entre les deux phases
Z
Z
0
n(t, m, 0) = 2G (m) D(G(m), a)p(t, G(m), a)da,
p(t, m, 0) = βnda.
La vitesse de maturation V (m) étant positive et nulle en m = 0, aucune condition n'est
nécessaire pour m = 0.
Dans une première partie, le modèle ci-dessus est étudié dans le cas où les coecients δ , β et γ ne dépendent pas de l'âge. Nous obtenons alors, par intégration et en
utilisant une méthode des caractéristiques, une
R équation aux dérivées partielles hyperbolique non-linéaire avec retard sur N (t, m) = n(t, m, a)da qui pilote le système en entier.
L'existence et l'unicité de solutions continues, ainsi que la positivité de telles solutions,
sont exposées. La stabilité (locale et globale) de l'état d'équilibre N = 0 est étudiée
et présentée en fonction des taux de mortalité et natalité, et l'inuence des cellules de
maturité m = 0 sur la population dans son ensemble est mise en évidence. Deux cas sont
considérés : celui où le taux de division D dépend de l'âge (modèle avec cycle cellulaire
distribué) et le cas particulier où l'âge de la division cellulaire dépend uniquement de la
maturité de la cellule (modèle avec cycle cellulaire dépendant de la maturité).
La deuxième partie de la thèse est dédiée à l'étude de la population de cellules immatures, celles qui possèdent une maturité m = 0. Le modèle étudié ne possède donc
plus de structuration en maturité. Il s'agit d'un modèle structuré en âge qui se réduit à
nouveau, par intégration et en utilisant une méthode des caractéristiques, à une équation
diérentielle non-linéaire avec un retard distribué. Les résultats obtenus concernent : 1)
L'existence de deux états d'équilibre, un état trivial correspondant à l'extinction de la
population et un état strictement positif ; 2) L'étude complète du comportement asymptotique de l'état d'équilibre trivial, à l'aide d'une fonction de Lyapunov ; 3) L'étude de
la stabilité asymptotique du deuxième état d'équilibre, positif, passant par la détermination de valeurs propres d'une équation caractéristique transcendante et l'existence d'une
bifurcation de Hopf locale. Ces derniers résultats, apportant l'existence de solutions périodiques, sont appliqués à l'étude mathématique de la leucémie myéloïde chronique.
Dans un cas particulier de division cellulaire, la stabilité des cycles limites est étudiée.
Dans une troisième et dernière partie, le rôle des facteurs de croissance est pris en
compte dans la modélisation de la production des cellules du sang. Les facteurs de croissance sont des glycoprotéines agissant à la manière des hormones en tant qu'activateurs
ou inhibiteurs de la régulation des cellules souches. Un modèle plus simple de production
du sang est alors considéré. L'évolution de la population de cellules souches est décrite
par une équation diérentielle non-linéaire avec un retard constant. Le rôle de la population de cellules en circulation est pris en compte, ainsi que celui d'une concentration
de facteurs de croissance. Cela aboutit à un système de trois équations diérentielles à
retard. L'analyse mathématique révèle l'existence de solutions périodiques pouvant être
comparées à celles observées lors de diverses pathologies aectant les cellules sanguines.
Les résultats obtenus représentent une contribution à l'étude mathématique des phénomènes biologiques conduisant à la fabrication et la régulation des cellules du sang, ainsi
qu'à l'étude de maladies du sang caractérisées par des oscillations au cours du temps,
notamment la leucémie myéloïde chronique. L'inuence des cellules souches immatures
(ou primitives) totalement indiérenciées sur la population totale de cellules est établie, à
travers des résultats d'unicité et de stabilité asymptotique globale en particulier. L'étude
de la population de cellules souches immatures permet la description, par un modèle mathématique, des oscillations observées durant certaines maladies touchant les cellules du
sang, dont la leucémie myéloïde chronique. Enn, l'ajout de facteurs de croissance dans
le modèle étudié permet, sur un modèle encore simple, d'obtenir des résultats intéressant
concernant la description d'une large variété de maladies du sang.