Nous faisons de vos spécialités Nous faisons de vos spécialités notre respécspéc not ialitéialité É ditorial Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson Rédacteur en chef : Pr P. Amarenco (Paris) Rédacteur en chef adjoint : Dr M. Sarazin (Paris) Secrétaire scientifique : A. Kemmel Comité de rédaction Dr J. d’Anglejan-Chatillon (Versailles) - Pr P. Azouvi (Garches) Dr A. Béhin (Paris) - Dr P. Bouche (Paris) Dr P. Derkinderen (Nantes) - Dr S. Dupont (Paris) Dr O. Heinzlef (Poissy) - Dr M. Kalamarides (Clichy) Pr P. Krack (Grenoble) - Dr F. Laigle-Donadey (Paris) Dr T. Maisonobe (Paris) - Pr J.M. Pinard (Garches) Dr P.F. Pradat (Paris) - Dr P.J. Touboul (Paris) Dr J.M. Visy (Reims) Conseil de rédaction Pr S. Bakchine (Reims) - Pr H. Chabriat (Paris) Pr J.Y. Delattre (Paris) - Pr B. Dubois (Paris) Pr C. Lubetzki (Paris) - Pr F. Parker (Le Kremlin-Bicêtre) Pr P. Pollak (Grenoble) - Pr J.P. Pruvo (Lille) Pr M.J. Vidailhet (Paris) Conseillers scientifiques Pr Y. Agid (Paris) - Pr J.C. Baron (Cambridge, UK) Pr M.G. Bousser (Paris) - Pr M. Chatel (Nice) Pr P. Chauvel (Marseille) - Pr M. Clanet (Toulouse) Dr P. Davous (Paris) - Pr C. Marescaux (Strasbourg) Pr F. Mauguière (Lyon) - Dr B. Montagne (Roubaix) Pr J.M. Orgogozo (Bordeaux) - Pr J. Perret (Grenoble) Pr G. Saïd (Le Kremlin-Bicêtre) - Pr E. Tournier-Lasserve (Paris) Comité de lecture Professeurs et docteurs : G. Amarenco - I. Arnulf A. Arzmanoglou - P. Bedoucha - S. Blond - A. Bonafé J. Boulliat - O. Bœspflug-Tanguy - S. Bracard - L. Brunereau J.B. Cesari - B. Chabrol - P. Chaine - J.M. Chamouard G. Chauplannaz - F. Chedru - P. Clavelou - C. Confavreux J.M. de Bray - T. de Broucker - F. Demenais - A. Destée A. Dusser - C. Duyckaerts - B. Eymard - B. Fontaine F. Forette - J.M. Gaio - P. Galetti - M. Gonce - P. Gorce F. Gray - N. Graziani - M. Gugenheim - D. Hannequin P. Hinault - O. Heinzlef - E. Hirsch - K. Hoang-Xuan J. Honnorat - P. Kahane - G. Leftheriotis - J. Le Guyader C. Lévy - D. Leys - H. Loiseau - G. Lot - D. Malapert M.H. Marion - P. Masnou - H. Massiou - J. Melki - A. Monjour T. Moulin - A. Moulonguet - P. Neuschwander - P. Niclot F. Pasquier - S. Peudenier - V. Plante-Bordeneuve - O. Rascol J. Reis - P. Rémy - G. Rodesch - D. Rodriguez - D. Rougemont E. Roullet - M. Sanson - J. Touchon - F. Turjman - L. Vallée M. Vérin - P. Vermersch - J.M. Verret - H. Vespignani F. Viallet - J. Vrigneaud - S. Zemrag Société éditrice : EDIMARK SAS Président-directeur général Claudie Damour-Terrasson Tél. : 01 46 67 62 00 – Fax : 01 46 67 63 10 Rédaction Directeur délégué de la rédaction Béatrice Hacquard-Siourd Secrétaire générale de la rédaction : Magali Pelleau Secrétaire de rédaction : Laurence Ménardais Rédactrices-réviseuses : Cécile Clerc, Sylvie Duverger, Muriel Lejeune, Catherine Mathis, Odile Prébin Infographie Premier rédacteur graphiste : Didier Arnoult Responsable technique : Virginie Malicot Rédactrices graphistes : Mathilde Aimée, Christine Brianchon, Cécile Chassériau, Catherine Rousset Dessinateurs d’exécution : Stéphanie Dairain, Antoine Palacio Commercial Directeur du développement commercial Sophia Huleux-Netchevitch Directeur des ventes : Chantal Géribi Directeur d’unité : Béatrice Tisserand Régie publicitaire et annonces professionnelles Vincent Le Divenach Tél. : 01 46 67 62 92 – Fax : 01 46 67 63 10 Abonnements : Lorraine Figuière (01 46 67 62 74) Éditorial La Lettre du Neurologue Quand le muscle monte à la tête When muscle goes to the head •• F. Rivier* M uscle et cerveau sont intimement liés tant sur le plan anatomique que par leurs fonctions respectives. Au-delà des différences évidentes qui les caractérisent, ils partagent des molécules communes essentielles que les dystrophies musculaires ont mises en lumière. dYsTRoPhInoPAThIes : une ATTeInTe CoGnITIVe souVenT MÉConnue, MAL ReConnue ou PAssÉe sous sILenCe Les premières publications soulignant l’importance de l’atteinte cognitive dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) datent de plusieurs dizaines d’années. Un glissement de la courbe de Gauss des QI a été rapporté dans cette population, avec un QI moyen qui se situe à une déviation standard en dessous de celui de la population générale. L’atteinte cognitive est certainement constante chez les enfants présentant une DMD, mais sa présentation varie. Elle va de la déficience mentale non spécifique à des troubles particuliers, intéressant notamment le langage, la mémoire de travail et les processus d’attention. Les problèmes de comportement ne sont pas rares, pouvant aller jusqu’à des états psychotiques. La dystrophine, protéine mutée dans la DMD, est exprimée au niveau du cerveau, en particulier au niveau du cortex cérébral, de l’hippocampe et du cervelet, structures impliquées dans de nombreux processus cognitifs. Elle pourrait jouer un rôle dans l’agrégation ou la stabilisation des récepteurs GABAA postsynaptiques. Surtout, contrairement au muscle squelettique, où le seul produit du gène DMD exprimé est la dystrophine, ou Dp400, au moins trois transcrits de ce gène sont exprimés dans le système nerveux central : la Dp400, la Dp140 et la Dp71. Plusieurs études ont souligné la gravité des troubles cognitifs chez des enfants pour lesquels la mutation du gène DMD implique non seulement la Dp400, mais également la Dp140 et la Dp71. 2, rue Sainte-Marie - 92418 Courbevoie Cedex Tél. : 01 46 67 62 00 – Fax : 01 46 67 63 10 E-mail : [email protected] Site Internet : http://www.edimark.fr * Service de neuropédiatrie, hôpital Gui-de-Chauliac, CHU de Montpellier. La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 1 - janvier 2007 3 Éditorial É ditorial dYsTRoPhIes MusCuLAIRes ConGÉnITALes (dMC) : un TABLeAu souVenT PARTAGÉ enTRe sIGnes MusCuLAIRes eT ATTeInTe du sYsTÈMe neRVeuX CenTRAL Il est classique de différencier les dystrophies musculaires congénitales dites “pures”, où l’atteinte musculaire apparaît comme isolée, et les formes dites “cérébrales”, où il existe une atteinte du système nerveux central plus ou moins marquée. La forme la plus fréquente en Europe, la DMC avec déficit en mérosine (MDC1A) par mutation du gène LAMA2, est classée dans les formes pures ; pourtant, il existe dans tous les cas une leucopathie du système nerveux à la fois central et périphérique. Les anomalies de signal de la substance blanche sont évidentes sur l’IRM cérébrale, mais en général ces patients n’ont aucune manifestation clinique d’origine centrale. Néanmoins, certains d’entre eux peuvent présenter des troubles cognitifs et/ou une épilepsie. Des troubles de la gyration et des malformations de la fosse postérieure ont également été rapportés dans la DMC avec déficit en mérosine. La protéine mutée dans cette DMC correspond à la chaîne 2 de la laminine qui compose la mérosine, ou laminine-2. Cette protéine est présente dans la membrane basale du muscle squelettique où elle participe au pont moléculaire qui relie le cytosquelette à la matrice extracellulaire via le complexe dystrophine-protéines associées. Au niveau du système nerveux central, la laminine-2 pourrait intervenir dans la migration neuronale et dans la formation de la myéline par les oligodendrocytes. Plusieurs entités composent les formes dites “cérébrales” de DMC. Le syndrome de Walker-Warburg (WWS), la DMC de Fukuyama (FCMD) et le muscle-eye-brain disease (MEB) correspondent à trois syndromes voisins décrits successivement il y a plusieurs dizaines d’années et qui associent avec un degré de gravité variable des malformations du système nerveux central (troubles de la gyration, en particulier lissencéphalie de type II, malformations de la fosse postérieure), des troubles du développement de l’œil et une dystrophie musculaire qui est au second plan. Les bases moléculaires de ces trois syndromes ont pu être récemment identifiées et correspondent dans tous les cas à des mutations impliquant de façon certaine ou très probable une glycosyltransférase : la fukutine pour la FCMD, la POMGnT1 pour le MEB, ainsi que la 4 POMT1 et, tout récemment, la POMT2 pour le WWS. Une caractéristique biologique constante dans ces trois syndromes est le trouble de la glycosylation de l’alphadystroglycane, responsable d’un déficit secondaire de cette protéine au niveau de la membrane basale du muscle squelettique. Récemment, des anomalies de glycosylation de l’alpha-dystroglycane ont pu être rattachées à deux autres gènes, FKRP (fukutin-related protein) et LARGE, impliqués dans les DMC MDC1C et MDC1D, respectivement. Actuellement, ces différentes dystrophies musculaires sont regroupées sous le terme de dystroglycanopathies, qui traduit le déficit en alphadystroglycane secondaire au trouble de sa glycosylation retrouvé à un degré variable dans chacune d’elles. La gravité du phénotype semble corrélée à l’importance de ce trouble de la glycosylation de l’alpha-dystroglycane, avec un continuum clinique entre des DMC pratiquement pures et les syndromes cérébro-musculaires (FCMD, MEB, WWS). Les six gènes identifiés (fukutine, POMGnT1, POMT1, POMT2, FKRP, LARGE) semblent pouvoir être impliqués dans les différents tableaux cliniques. Il est étonnant de découvrir comment la myologie moléculaire est liée à certains aspects de la biologie du développement cérébral. L’alpha-dystroglycane joue un rôle clé dans le pont moléculaire qui relie le cytosquelette de la fibre musculaire (complexe dystrophine et protéines associées) et celui des cellules du système nerveux central aux protéines de la matrice extracellulaire. C’est une fonction essentielle, tant pour l’intégrité du muscle squelettique que pour la migration neuronale. Les bases moléculaires des dystrophinopathies, des mérosinopathies et des dystroglycanopathies apportent un éclairage nouveau sur les fonctions des protéines impliquées. Leur rôle mécanique, structurel, est évident dans le muscle comme dans le système nerveux central, avec également une action dans la transduction de signaux via des partenaires moléculaires ; fonction de communication qui paraît mieux convenir au système nerveux central mais qui, au niveau cellulaire et moléculaire, est bien présente au niveau musculaire. D’un point de vue pratique, lorsque le muscle monte à la tête, n’oublions pas qu’il existe un test simple et peu coûteux pour s’orienter vers une dystrophie musculaire : le dosage des créatines kinases, qui sont dans la majorité des cas nettement élevées dans ces différentes pathologies. ◾ La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 1 - janvier 2007