É d i t o r i a l

Éditorial
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La Lettre du Neurologue
La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 1 - janvier 2007
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Quand le muscle monte à la tête
When muscle goes to the head
F. Rivier*
M
uscle et cerveau sont intimement liés tant sur le plan
anatomique que par leurs fonctions respectives. Au-delà
des diff érences évidentes qui les caractérisent, ils partagent
des molécules communes essentielles que les dystrophies musculaires
ont mises en lumière.
DYSTROPHINOPATHIES :
UNE ATTEINTE COGNITIVE SOUVENT MÉCONNUE,
MAL RECONNUE OU PASSÉE SOUS SILENCE
Les premières publications soulignant l’importance de l’atteinte cogni-
tive dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) datent de
plusieurs dizaines d’années. Un glissement de la courbe de Gauss des
QI a été rapporté dans cette population, avec un QI moyen qui se situe
à une déviation standard en dessous de celui de la population géné-
rale. L’atteinte cognitive est certainement constante chez les enfants
présentant une DMD, mais sa présentation varie. Elle va de la défi-
cience mentale non spécifique à des troubles particuliers, intéressant
notamment le langage, la mémoire de travail et les processus d’atten-
tion. Les problèmes de comportement ne sont pas rares, pouvant aller
jusqu’à des états psychotiques.
La dystrophine, protéine mutée dans la DMD, est exprimée au niveau du
cerveau, en particulier au niveau du cortex cérébral, de l’hippocampe
et du cervelet, structures impliquées dans de nombreux processus
cognitifs. Elle pourrait jouer un rôle dans l’agrégation ou la stabilisa-
tion des récepteurs GABAA postsynaptiques. Surtout, contrairement
au muscle squelettique, où le seul produit du gène DMD exprimé est
la dystrophine, ou Dp400, au moins trois transcrits de ce gène sont
exprimés dans le système nerveux central : la Dp400, la Dp140 et la
Dp71. Plusieurs études ont souligné la gravité des troubles cognitifs
chez des enfants pour lesquels la mutation du gène DMD implique non
seulement la Dp400, mais également la Dp140 et la Dp71.
* Service de neuropédiatrie, hôpital Gui-de-Chauliac, CHU de Montpellier.

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La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 1 - janvier 2007
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DYSTROPHIES MUSCULAIRES CONGÉNITALES DMC :
UN TABLEAU SOUVENT PARTAGÉ
ENTRE SIGNES MUSCULAIRES
ET ATTEINTE DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
Il est classique de différencier les dystrophies muscu-
laires congénitales dites “pures”, où l’atteinte muscu-
laire apparaît comme isolée, et les formes dites
“cérébrales”, où il existe une atteinte du système
nerveux central plus ou moins marquée.
La forme la plus fréquente en Europe, la DMC avec
déficit en mérosine (MDC1A) par mutation du gène
LAMA2, est classée dans les formes pures ; pourtant,
il existe dans tous les cas une leucopathie du système
nerveux à la fois central et périphérique. Les anoma-
lies de signal de la substance blanche sont évidentes
sur l’IRM cérébrale, mais en général ces patients n’ont
aucune manifestation clinique d’origine centrale.
Néanmoins, certains d’entre eux peuvent présenter
des troubles cognitifs et/ou une épilepsie. Des troubles
de la gyration et des malformations de la fosse posté-
rieure ont également été rapportés dans la DMC avec
déficit en mérosine.
La protéine mutée dans cette DMC correspond à la
chaîne 2 de la laminine qui compose la mérosine,
ou laminine-2. Cette protéine est présente dans la
membrane basale du muscle squelettique où elle
participe au pont moléculaire qui relie le cytosquelette
à la matrice extracellulaire via le complexe dystro-
phine-protéines associées. Au niveau du système
nerveux central, la laminine-2 pourrait intervenir
dans la migration neuronale et dans la formation de
la myéline par les oligodendrocytes.
Plusieurs entités composent les formes dites “cérébrales”
de DMC. Le syndrome de Walker-Warburg (WWS), la
DMC de Fukuyama (FCMD) et le muscle-eye-brain
disease (MEB) correspondent à trois syndromes voisins
décrits successivement il y a plusieurs dizaines d’années
et qui associent avec un degré de gravité variable des
malformations du système nerveux central (troubles
de la gyration, en particulier lissencéphalie de type II,
malformations de la fosse postérieure), des troubles du
développement de l’œil et une dystrophie musculaire
qui est au second plan.
Les bases moléculaires de ces trois syndromes ont pu
être récemment identifiées et correspondent dans tous
les cas à des mutations impliquant de façon certaine
ou très probable une glycosyltransférase : la fukutine
pour la FCMD, la POMGnT1 pour le MEB, ainsi que la
POMT1 et, tout récemment, la POMT2 pour le WWS.
Une caractéristique biologique constante dans ces trois
syndromes est le trouble de la glycosylation de l’alpha-
dystroglycane, responsable d’un déficit secondaire de
cette protéine au niveau de la membrane basale du
muscle squelettique. Récemment, des anomalies de
glycosylation de l’alpha-dystroglycane ont pu être
rattachées à deux autres gènes, FKRP (fukutin-related
protein) et LARGE, impliqués dans les DMC MDC1C et
MDC1D, respectivement. Actuellement, ces différentes
dystrophies musculaires sont regroupées sous le terme
de dystroglycanopathies, qui traduit le déficit en alpha-
dystroglycane secondaire au trouble de sa glycosylation
retrouvé à un degré variable dans chacune d’elles. La
gravité du phénotype semble corrélée à l’importance
de ce trouble de la glycosylation de l’alpha-dystrogly-
cane, avec un continuum clinique entre des DMC prati-
quement pures et les syndromes cérébro-musculaires
(FCMD, MEB, WWS). Les six gènes identifiés (fukutine,
POMGnT1, POMT1, POMT2, FKRP, LARGE) semblent
pouvoir être impliqués dans les différents tableaux
cliniques.
Il est étonnant de découvrir comment la myologie
moléculaire est liée à certains aspects de la biologie
du développement cérébral. L’alpha-dystroglycane
joue un rôle clé dans le pont moléculaire qui relie le
cytosquelette de la fibre musculaire (complexe dystro-
phine et protéines associées) et celui des cellules du
système nerveux central aux protéines de la matrice
extracellulaire. C’est une fonction essentielle, tant
pour l’intégrité du muscle squelettique que pour la
migration neuronale.
Les bases moléculaires des dystrophinopathies, des
mérosinopathies et des dystroglycanopathies appor-
tent un éclairage nouveau sur les fonctions des
protéines impliquées. Leur rôle mécanique, structurel,
est évident dans le muscle comme dans le système
nerveux central, avec également une action dans la
transduction de signaux via des partenaires molécu-
laires ; fonction de communication qui paraît mieux
convenir au système nerveux central mais qui, au
niveau cellulaire et moléculaire, est bien présente au
niveau musculaire.
D’un point de vue pratique, lorsque le muscle monte à
la tête, n’oublions pas qu’il existe un test simple et peu
coûteux pour s’orienter vers une dystrophie muscu-
laire : le dosage des créatines kinases, qui sont dans la
majorité des cas nettement élevées dans ces différentes
pathologies. 