Huntington

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La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. IX - n° 10 - décembre 2005
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L
a maladie de Huntington (MH)
est une pathologie neurodégéné-
rative héréditaire caractérisée par
la survenue de mouvements anormaux
(chorées), de désordres psychiatriques
et de déficits cognitifs. Les symptômes
moteurs, “en miroir” de ceux observés
dans la maladie de Parkinson (akinésies),
ont tout d’abord conduit à envisager la
MH comme un dérèglement dopaminer-
gique. Le premier argument fut pré-
senté dans l’étude suivante, publiée en
1970 dans la revue Lancet (1).
Premières expériences sur la dopamine
Dans cet article, les auteurs rapportaient
que l’administration de L-dopa chez des
patients atteints de MH augmentait for-
tement les dyskinésies, et qu’un surdosage
chez des patients souffrant de la forme
akinéto-rigide de la MH induisait l’expres-
sion de chorées. Ils ont alors suggéré que
les dyskinésies étaient dues à une hyper-
stimulation des récepteurs dopaminer-
giques striataux. Ils montraient également
que l’administration de L-dopa chez des
sujets à risque induisait l’apparition de
chorées dans un tiers des cas. Pour les
auteurs, cela pouvait être un indicateur
d’un futur développement de la MH.
Cet axe de recherche a donné lieu à de
nombreux travaux. Toutefois, l’assimila-
tion de la MH à un dérèglement du sys-
tème dopaminergique reste controversée.
D’autre part, les bases neurologiques de
la maladie sont liées à une mort pro-
gressive des neurones situés dans les
ganglions de la base, et plus particuliè-
rement le caudé-putamen. Or la neuro-
toxicité de la dopamine seule n’a pas
été clairement démontrée in vivo.
Neurotoxicité de la dopamine dans
la maladie de Huntington
L’hypothèse du stress oxydatif
Au milieu des années 1980, l’hypothèse
d’un dysfonctionnement mitochondrial
striatal a été proposée pour expliquer
l’atteinte spécifique des neurones du
caudé-putamen, caractéristique de la
MH. En effet, l’ingestion chez l’homme
de composés bloquant la chaîne res-
piratoire mitochondriale – tels que le
3-NP, le cyanide ou le monoxyde de
carbone – induit des lésions spécifiques
de cette région cérébrale. Cette neuro-
dégénérescence résulte de la produc-
tion de radicaux libres (ROS) connus
pour altérer le fonctionnement ainsi
que la structure des neurones. Pourtant,
l’hypothèse d’un dysfonctionnement
mitochondrial seul ne permet pas
d’expliquer totalement la spécificité
de la neurodégénérescence striatale.
L’hippocampe, par exemple, riche en
enzymes mitochondriales, n’est atteint
que tardivement dans la MH.
Un gène pour la MH
En 1993, une nouvelle avancée se pro-
duit avec la caractérisation du gène
muté dans la MH et l’étude des effets
de cette mutation sur la mort cellulaire.
La mutation génétique à l’origine de la
maladie entraîne l’expression d’une pro-
téine rallongée instable (huntingtine
poly-Q [Httm]), dont la dégradation
conduit à la formation d’agrégats pro-
téiques intracellulaires. Même s’il existe
un consensus quant à la fragilisation
des neurones par l’expression de la
Httm, le lien causal entre ces agrégats
et l’apoptose neuronale est encore lar-
gement débattu à l’heure actuelle (voir
La Lettre du Neurologue – Suppl. Les
Coordonné par S. Valerio et L. Calandreau
LNC, CNRS UMR 5106, Talence

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Actualités au Vol.VIII, n°10, p. 8). D’autre
part, cette protéine est exprimée dans
l’ensemble du système nerveux central.
L’atteinte précoce et majoritaire du
caudé-putamen dans la MH est donc
nécessairement liée à d’autres facteurs
que la présence même de la Httm.
Ainsi, bien que plusieurs facteurs tels que
le stress oxydatif ou la présence de la
Httm permettent d’apporter des indices
quant aux causes de la neurodégéné-
rescence, aucun ne permet vraiment
d’expliquer la spécificité striatale.
Une propriété majeure du striatum est son
innervation massive par les projections
dopaminergiques issues de la substance
noire. Fait intéressant, dans la MH, la pro-
gression dorsoventrale de la neurodégé-
nérescence suit le gradient de concen-
tration de la dopamine striatale. Or, les
données accumulées depuis montrent
que la dopamine peut être neurotoxique
sur des neurones en souffrance, soit direc-
tement, soit via ses métabolites :
– la dopamine peut conduire à la for-
mation de ROS intracellulaires toxiques ;
– des niveaux élevés de dopamine peu-
vent participer à l’élévation du glutamate
extracellulaire excitotoxique ;
– la dopamine peut conduire à un dys-
fonctionnement mitochondrial.
L’équipe du Dr J. Caboche a récemment
publié dans la revue Proceedings of the
National Academy of Sciences une étude
qui réconcilie ces observations (2).
Action synergique de la dopamine et de
la huntingtine mutée sur la dégénérescence
des neurones striataux
Dans cette étude, les auteurs ont évalué
l’effet de l’application de dopamine sur
des cultures de neurones striataux sur-
exprimant la Httm, modèle in vitro large-
ment utilisé pour l’étude des mécanismes
cellulaires de la MH (voir La Lettre du
Neurologue – Suppl. Les Actualités au
Vol.VIII, n°10, p.8). Ils montrent que
l’application de dopamine à faible dose
induit – en synergie avec l’expression
de la Httm – l’activation de la voie pro-
apoptotique JNK/c-jun, et ce sous la
dépendance de la production de ROS.
De plus, la dopamine induit une aug-
mentation de l’agrégation de la Httm
spécifiquement liée à l’activation des
récepteurs D2 (pas les D1). Enfin, la mort
neuronale induite par la dopamine dans
les neurones qui surexpriment la Httm
est dépendante de la combinaison de
tous ces facteurs.
Ces données suggèrent donc que la dopa-
mine agit en synergie avec la Httm pour
induire la neurodégénérescence, et que
sa toxicité serait médiée par :
– la production de ROS, activant les voies
proapoptotiques ;
– la stimulation du récepteur dopami-
nergique D2.
Ces résultats permettraient notamment
d’expliquer pourquoi les premières aires
cérébrales (globus pallidus et substance
noire) et les populations cellulaires
(neurones de projection à enképhaline)
touchées dans la MH sont celles qui
expriment le plus de récepteurs D2.
Et chez l’homme ?
Cette dernière étude (3) a été réalisée
chez des patients précliniques atteints
de MH. Les données d’imagerie montrent
une diminution du métabolisme du glu-
cose dans le striatum, du volume de cette
structure et de l’accessibilité des récep-
teurs D2. Fait intéressant, les résultats
révèlent une très forte corrélation inverse
entre l’accessibilité des récepteurs D2
et le nombre de répétitions poly-Q (ou
l’âge). Selon les auteurs, la diminution
d’accessibilité des récepteurs D2 chez
les patients atteints de MH pourrait être
liée à une disparition très précoce d’une
population de neurones portant des
récepteurs D2.
Bien que les données de la littérature
soient quelque peu divergentes quant
à la nature du dysfonctionnement du

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métabolisme dopaminergique dans la
MH, il semble évident que la dopamine
joue un rôle dans l’expression et la pro-
gression de la maladie. Sa neurotoxicité
spécifique sur le striatum semble résul-
ter de la coïncidence entre une souf-
france cellulaire due à la Httm et la
présence d’une forte concentration de
dopamine au sein de cette structure. La
caractérisation des événements molé-
culaires qui sous-tendent l’effet pro-
apoptotique de la dopamine via le
récepteur D2 ou le stress oxydatif pour-
rait permettre d’envisager de nouveaux
traitements plus spécifiques, limitant
ainsi les effets indésirables occasionnés
par les traitements existants.
P. Trifilieff,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
Références bibliographiques
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Klawans HC, Paulson GW, Barbeau A. Pre-
dictive test for Huntington’s chorea. Lancet 1970;
2:1185-6.
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Charvin D, Vanhoutte P, Pages C et al. Unra-
veling a role for dopamine in Huntington’s
disease: the dual role of reactive oxygen species
and D2 receptor stimulation. Proc Natl Acad Sci
USA 2005;102:12218-23.
3.
Van Oostrom JC, Maguire RP, Verschuuren-
Bemelmans CC et al. Striatal dopamine D2 recep-
tors, metabolism, and volume in preclinical
Huntington’s disease. Neurology 2005;65:941-3.
Pour en savoir plus...
> Jakel RJ, Maragos WF. Neuronal cell death in
Huntington’s disease: a potential role for dopa-
mine. Trends Neurosci 2000;23:239-45.
> Feigin A, Zgaljardic D. Recent advances in
Huntington’s disease: implications for experi-
mental therapeutics. Curr Opin Neurol 2002;
15:483-9.

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selon lesquelles l’attention liée à l’acti-
vité du CPF opère avant tout en inhi-
bant le traitement des stimuli percep-
tifs non pertinents. Dans cette
expérience, les sujets devaient, selon la
cible pertinente, indiquer s’il s’agissait
d’un acteur ou d’un politicien. Il n’est
pas exclu qu’un niveau de contrôle
cognitif élevé puisse, parallèlement à
l’amplification de la représentation de
l’information perceptive cible, impliquer
une inhibition des représentations cor-
ticales de la réponse non pertinente.
R. Jaffard,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
> Egner T, Hirsch J. Cognitive control mecha-
nisms resolve conflict through cortical amplifi-
cation of task-relevant information. Nat Neu-
rosci 2005;12:1784-90.
L
es problèmes liés aux excès pondé-
raux et à l’obésité constituent à
l’heure actuelle un énorme enjeu de
santé publique. Si l’influence des fac-
teurs internes (par exemple, la régula-
tion de la balance énergétique) sur la
stimulation de la prise alimentaire est
de mieux en mieux comprise, celle des
facteurs externes demeure largement
inconnue. Dans cette étude, les auteurs
ont mis en œuvre une situation de
“potentialisation conditionnée de la
prise alimentaire” qui consiste à entraî-
ner des rats en privation alimentaire
dans une discrimination simple : un sti-
mulus (SC+) est suivi d’une récompense
alimentaire, alors qu’un autre stimulus
(SC-) n’est suivi d’aucune conséquence
particulière. De manière remarquable, la
présentation du SC+ stimule la prise ali-
C
hez les synesthètes, la stimulation
d’une modalité sensorielle déclenche
une perception dans une autre modalité
non stimulée. Le cas le plus fréquent est
celui où une forme, comme une lettre,
un chiffre ou un mot (vus ou entendus),
induit la perception d’une couleur. Des
F
ocaliser son attention sur une tâche
peut impliquer soit un accroisse-
ment du traitement des informations
pertinentes, soit la suppression du traite-
ment des informations non pertinentes,
soit les deux. L’hypothèse la plus répan-
due est cependant que le processus cri-
tique serait la suppression (inhibition)
pour laquelle des régions préfrontales
joueraient un rôle critique.
Dans leur expérience, Egner et Hirsch
manipulent le niveau d’adaptation à un
conflit durant une tâche de Stroop utili-
sant une succession d’essais où sont pré-
sentés des visages et des noms propres.
Dans cette tâche, le niveau de contrôle
cognitif pour un essai donné varie en
fonction de l’existence (ou non) d’un
conflit lors de l’essai précédent, et l’effi-
cacité de ce contrôle est évaluée par la
mesure d’un temps de réaction. En enre-
gistrant les réponses cérébrales en IRM
fonctionnelle, les auteurs montrent qu’un
mécanisme de contrôle cognitif top-down
sous-tendu par la région latérale du
cortex préfrontal (LCPF) droit amplifie
la représentation des informations (i.e.
visages) au niveau de l’aire fusiforme
du traitement des visages (AFV) lorsque
ces derniers constituent la cible perti-
nente. En revanche, aucune inhibition
de cette représentation n’est observée
lorsque la cible n’est plus un visage, mais
un nom propre écrit. Ce résultat est
renforcé par la mise en évidence d’une
corrélation entre les activités du LCPF
et de l’AFV, dont la valeur s’accroît avec
l’élévation (et l’efficacité) du contrôle
cognitif (sélection du visage).
Commentaire
Cette élégante étude représente un
challenge important pour les théories
mentaire alors même que les rats sont de
nouveau nourris à volonté ; ce stimulus
a donc acquis des propriétés “motiva-
tionnelles” susceptibles d’induire une
consommation supérieure à celle de
l’appétit. Les auteurs injectent un mar-
queur rétrograde dans l’hypothalamus
latéral et mesurent ensuite la colocali-
sation de ce marqueur avec les produits
des gènes précoces Arc1 et Homer 1a.
Ils constatent alors que la potentialisa-
tion de la prise alimentaire induit une
activation sélective des afférences de la
partie basolatérale de l’amygdale et de
la partie orbitale du cortex préfrontal
sur l’hypothalamus latéral.
Commentaire
Cette étude démontre de manière remar-
quable l’influence des processus de condi-
tionnement sur la prise alimentaire. En
mettant en œuvre une approche d’ana-
tomie fonctionnelle tout à fait originale,
ce travail pointe du doigt de manière
élégante la complexité des circuits neuro-
naux de la réponse de prise alimentaire.
E. Coutureau,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
> Petrovich GD, Holland PC, Gallagher M. Amyg-
dalar and prefrontal pathways to the lateral
hypothalamus are activated by a learned cue
that stimulates eating. J Neurosci 2005;25(36):
8295-302.
L’inhibition dans l’attention
associée au contrôle cognitif :
un mythe ?
>
Un modèle animal
de comportement alimentaire
inadapté ?
>
Synesthésie :
toujours fascinant mais
de plus en plus compliqué...
>

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unitaire. Il existerait en effet des diffé-
rences interindividuelles dans l’expé-
rience subjective produite et/ou dans
le stade de traitement de l’information
d’où émerge la perception synesthé-
sique. Ainsi, comme ce fut le cas pour
la mémoire, l’absence de cohérence
entre certains résultats obtenus chez
des synesthètes (concernant en parti-
culier hV4) pourrait n’être que la consé-
quence d’un polymorphisme (2).
RJ
1. Weiss PH, Zilles K, Fink GR. When visual
perception causes feeling: enhanced cross-modal
processing in grapheme-color synesthesia.
NeuroImage 2005;28:859-68.
2. Hubbard EM, Ramachandran VS. Neuro-
cognitive mechanisms in synesthesia. Neuron
2005;48:509-20.
L’
administration de corticoïdes,
visant à stimuler la maturation
fœtale, est fréquemment utilisée dans
les grossesses à risque. Classiquement,
la prescription de corticoïdes de syn-
thèse (dexaméthasone ou bétamétha-
sone) est souvent préférée à celle du
cortisol. Toutefois, de nombreuses études
révèlent que ces produits peuvent avoir
des conséquences délétères sur le fonc-
tionnement cérébral et induire des
désordres émotionnels. Au vu de ces
données, il convient donc de préciser
dans quelle mesure cette prescription
durant la grossesse peut induire des
effets comportementaux délétères chez
des individus nés de mères traitées.
Dans ce but, Oliveira et al. montrent que,
à l’âge adulte, des rats nés de mères
traitées à la corticostérone ou à la
dexaméthasone présentent des compor-
L
e syndrome de Down (DS), ou tri-
somie 21, forme de retard mental la
plus commune, est dû à la présence d’un
troisième chromosome 21 (ch21) fonc-
tionnel. Après plus d’une décennie
d’efforts pour modéliser ce syndrome, les
équipes d’E. Fischer et de V. Tybulewicz
ont réussi à créer un modèle rêvé pour
l’étude du DS : une souche de souris qui
porte trois copies des gènes du ch21.
Pour ce faire, les auteurs ont introduit une
copie du ch21 humain entier – issu de
fibroblastes – dans des cellules souches
embryonnaires ensuite implantées dans
des embryons précoces de souris. Cette
souche de souris présente un phéno-
type très proche du DS puisque les
auteurs ont pu mettre en évidence un
déficit mnésique (reconnaissance
études d’imagerie fonctionnelle ont
montré que la perception synesthésique
colorée était souvent, mais non systé-
matiquement, associée à une activation
de l’aire cérébrale visuelle sélective des
couleurs (hV4), qu’il s’agisse de la per-
ception auditive de mots ou de celle
visuelle de lettres. Dans ce dernier cas,
la proximité de l’aire qui traite de la
forme des lettres avec l’aire hV4 per-
mettait de supposer que l’activité neu-
ronale générée dans la première pou-
vait, chez les synesthètes, se propager
jusqu’à la seconde (i.e. hV4) du fait
d’un “excès” de connexions corticales
intermodulaires (hypothèse de l’activa-
tion croisée). L’expérience réalisée par
l’équipe de Weiss ne confirme pas ces
résultats (1). Elle a montré en revanche
que des sujets synesthètes (au nombre
de 9) présentaient une activation du
sillon intrapariétal, sélective de la
perception synesthésique de couleurs
déclenchée par la présentation visuelle
de lettres. Seule la perception physique
(directe) de couleurs s’accompagnait
chez ces sujets d’une activation de hV4.
Enfin, les résultats montrent qu’une
différence de couleur entre perception
synesthésique et physique était associée
à une activation du cortex préfrontal
dorsolatéral (CPFDL).
Commentaire
Selon les auteurs, les aires intraparié-
tales activées par la perception synes-
thésique de couleurs sont impliquées
dans l’établissement de liens entre forme
et couleur. À ce titre, elles pourraient
jouer un rôle dans ce type de synesthé-
sie et renforcer l’hypothèse des activa-
tions croisées. L’existence d’un effet de
“type Stroop” avec activation du CPFDL
souligne, en accord avec de nombreuses
données comportementales, la réalité
du conflit perceptif généré par la synes-
thésie. Mais il semble que ce phénomène
ne doive plus être considéré comme étant
tements plus anxieux. Par ailleurs, cette
étude révèle que les rats issus de mères
traitées à la dexaméthasone présentent
en outre des symptômes dépressifs.
Commentaire
Cette étude révèle l’existence d’effets
délétères des traitements aux corticoïdes
de synthèse durant la gestation. Elle
suggère que la prescription de cortisol
pourrait être préférée à celle de corti-
coïdes de synthèse. Il demeure néces-
saire de vérifier si ces données se
confirment chez l’homme.
L. Calandreau,
LNC, CNRS UMR 5106, Talence.
> Oliveira M, Bessa JM, Mesquita A et al.
Induction of hyperanxious state by antenatal
dexamethasone: a case for less detrimental
natural corticosteroids. Biol Psychiatry 2005;
Sept. (online).
Traitements périnataux
aux corticoïdes : effet
sur l’anxiété et la dépression
>
Une révolution
pour l’étude de la trisomie 21
>